Ішемічна хвороба серця і синдром обструктивного апное сну

Продовження. Початок у № 6 (79), 2021 р. 

Стаття у форматі PDF

СОАС і ПКВ

На сьогодні до кінця не встановлено, чи має СОАС шкідливий вплив на перебіг ІХС у хворих, яким проведене ПКВ. Хоча численні дослід­жен­ня показали потужний зв’язок між СОАС і СС-подіями у загальній популяції, дані у пацієнтів, що перенесли ПКВ, обмежені [63]. Було висунуте припущення, що спричинені СОАС запалення (високий рівень С-реактивного білка як біомаркер запалення та предиктор СС-подій пов’язаний із гіршою реакцією на антитромбоцитарну терапію, яка може вплинути на подальші наслідки) й активація симпатичної системи, що здатна призводити до активації та агрегації тромбоцитів, можуть бути факторами тромбозу стента [38]. 

Згідно з наявними даними, серед 105 пацієнтів із гострим ІМ з елевацією сегмента ST після ПКВ, які завершили дослід­жен­ня, 42% мали тяжкий СОАС та 58% – ​нетяжкий СОАС (ІАГ <30 епізодів за 1 год). Частота серйозних несприятливих СС-подій була значно вищою в осіб із СОАС після 18-місячного спостереження (15,9 vs 3,3%; скорегований ВР 5,36; 95% ДІ 1,01‑28,53; p=0,049) [57].

Подібні результати були отримані в дослід­жен­ні D. Yumino et al. [121]. З-поміж пацієнтів із ГКС, яким провели ПКВ, СОАС було виявлено у 57%. Слід зауважити, що жодних відмінностей у вихідних демографічних показниках між хворими з/без СОАС не відзначалося, за винятком значно вищих рівнів високочутливого С-реактивного білка (0,59±0,75 vs 0,29+/0,20 мг/дл; p=0,019) в осіб із СОАС. Після середнього періоду спостереження, що становив 227 днів, частота серйозних несприятливих серцевих подій (серцевої смерті, повторного ІМ та реваскуляризації судин-мішеней) була значно вищою у пацієнтів із СОАС (23,5 vs 5,3%; p=0,022).

Багатофакторний аналіз показав, що СОАС був незалежним предиктором серйозних несприятливих серцевих подій (ВР 11,61; 95% ДІ 2,17‑62,24; p=0,004). Повторна коронарографія через шість місяців дозволила встановити, що частота бінарного рестенозу була значною вищою в осіб із СОАС, ніж без нього (36,5 vs 15,4%, р=0,026). На основі отриманих результатів автори дійшли висновку, що СОАС – ​незалежний предиктор клінічних та ангіографічних результатів після ПКВ у хворих на ГКС. ­Необхідно зазначити, що у цьому дослід­жен­ні використовували мета­леві стенти [121].

У випробуванні типу «випадок/контроль» встановлено, що СОАС є незалежним ФР розвитку раннього тромбозу стента (ВШ 4,17; 95% ДІ 1,60‑10,84; р=0,003). Після корегування за іншими ФР ВШ раннього тромбозу стента при СОАС залишалося значним і становило 17,00 (95% ДІ 2,33‑124,19; р=0,005) [61]. За попередніми результатами дослід­жен­ня the Sleep and Stent Study, поширеність СОАС було відзначено у 48,3% хворих (ІАГ ≥15 епізодів за 1 год). Окрім того, більшій кількості хворих на СОАС проводили багатосудинне ПКВ порівняно з такими без СОАС (19,0 vs 11,6%; р<0,004) [63].

У проспективному когортному дослід­жен­ні Y. Zeng et al. при середньому спостереженні хворих після ГКС протягом одного року показано, що серйозні несприятливі цереброваскулярні та СС-події (МАССЕ), як-то СС-смерть, ІМ, інсульт, реваскуляризація або госпіталізація із приводу нестабільної стенокардії чи СН, були значно частішими в осіб із СОАС (ІАГ ≥15 епізодів за 1 год) (ВР 1,68; 95% ДІ 1,04‑2,72; р=0,034), ніж без нього (ІАГ <15 епізодів за 1 год). Неповна реваскуляризація корелювала із вищим ризиком розвитку МАССЕ у групі без СОАС (ВР 3,34; 95% ДІ:1,0‑11,12; р=0,05). Пацієнти із СОАС та неповною реваскуляризацією мали у 5,1 раза більшу ймовірність МАССЕ порівняно з такими без СОАС та із повною реваскуляризацією (р=0,007). В осіб із СОАС і повною реваскуляризацією було зафіксовано подібний 1-річний ризик МАССЕ, як у групі без СОАС (ВР 1,10; 95% ДІ 0,515‑2,349; р=0,806). Таким чином, пацієнти із ГКС, СОАС і неповною реваскуляризацією мали високий ризик розвитку МАССЕ. На відміну від цього, прогноз у хворих на ГКС та СОАС, але із повною реваскуляризацією кращий і подібний до такого у па­цієнтів без СОАС [123].

За даними випробування, що включало 1311 пацієнтів з ІХС (із них 70% з ГКС) після ПКВ, СОАС (ІАГ ≥15 епізодів за 1 год) діагностували у 45,3% випадків. Хворі на СОАС мали в 1,5 раза вищий ризик ­виникнення СС-подій при медіані спостереження 1,9 року [59]. Ці  результати підтверджують дані аналізу п’ятьох досліджень, за якими СОАС (ІАГ ≥15 епізодів за 1 год) в осіб, які перенесли ПКВ, підвищує ВР СС-подій (1,59; 95% ДІ 1,22‑2,06) [125].

Згідно з результатами мультицентрового дослід­жен­ня Sleep and Stent Study встановлено, що МАССЕ (СС-смертність, нефатальний ІМ, нефатальний інсульт та непланова реваскуляризація) частіше розвивалися у пацієнтів із СОАС, ніж без нього (3-річна оцінка, 18,9 vs 14%; p=0,001). За допомогою мультиваріантного регресійного аналізу Кокса виявлено, що СОАС є незалежним предиктором МАССЕ у хворих на СОАС після ПКВ зі скорегованим ВР 1,57 (95% ДІ 1,10‑2,24) та СС-смерті – ​2,11 (95% ДІ 0,91‑4,91) [59]. За даними L.P. Zhao et al., у пацієнтів після нетермінового АКШ СОАС був незалежно пов’язаний із майже у п’ять разів більшою імовірністю непланових повторних госпіталізацій через СС-події при 6-місячному спостереженні [124].

Як засвідчили H. Glantz et al., у 63,7% хворих на ІХС, яким було проведено реваскуляризацію, спостерігався СОАС (ІАГ ≥15 епізодів за 1 год). Пацієнти із СОАС мали більшу поширеність ожиріння, АГ, ЦД та ФП, тоді як поточне куріння було частішим у групі без СОАС. Вік, чоловіча стать, ІМТ та денна сонливість згідно з оцінкою за шкалою сонливості Епворта (ESS), але не супутні захворювання, були незалежними предикто­рами СОАС [31].

Відповідно до результатів проспективного когортного дослід­жен­ня, серед 529 хворих на ГКС, яким виконали коронарну ангіографію / ПКВ та полісомнографію із подальшим спостереженням протягом 32 місяців, 70,5% мали СОАС помірного та тяжкого ступеня (ІАГ >15 епізодів за 1 год), а 29,5% складали контрольну групу (ІАГ ≤15 епізодів за 1 год). При порівнянні з контрольною групою у пацієнтів із помірним або тяжким СОАС відзначено:

• більшу поширеність АГ;
• вищий ІМТ;
• бали за шкалою SYNTAX та ESS;
• довшу тривалість госпіталізації.

При середній тривалості спостереження 30 місяців було встановлено, що помірний або тяжкий СОАС корелював із тяжкістю захворювання та асоціювався з гіршим довгостроковим прогнозом в осіб із ГКС; частота основних несприятливих СС-подій була вищою у пацієнтів із помірним або тяжким СОАС, ніж у контрольній групі (8,6 vs 3,2%, р=0,028)). Після корегування базових факторів за допомогою регресійної моделі Кокса виявлено, що помірний та тяжкий СОАС був незалежним ФР довгострокових основних несприятливих СС-подій (ВР 1,618; 95% ДІ 1,069‑3,869; р=0,047). Тож результати цього дослід­жен­ня демонструють, що рання діагностика та лікування СОАС можуть покращити довгострокові результати у пацієнтів із ГКС [44].

Є дані, що терапія CPAP [38]:

• знижує рівень С-реактивного білка;
• зменшує активність симпатичної нервової системи;
• зменшує активацію та агрегацію тромбоцитів;
• знижує ризик нічних ішемічних подій і смертність після ПКВ.

Згідно з результатами випробування A. Cassar et al., хворі на СОАС після перенесеного ПКВ, які отримували лікування CPAP, мали статистично значуще зменшення серцевої смерті під час спостереження порівняно з тими, хто не отримував лікування: 3% (95% ДІ 0‑6%) та 10% (95% ДІ 5‑14%) відповідно через п’ять років (p=0,027). Також було виявлено тенденцію до зниження рівня смертності від усіх причин (p=0,058). Відмінностей щодо серйозних несприятливих серцевих подій (як-от ­тяжка стенокардія, ІМ, ПКВ, АКШ або смерть) та МАССЕ між двома групами не зареєстровано (p=0,91 і p=0,96 відповідно). Таким чином, скринінг та лікування СОАС у пацієнтів з ІХС, які є кандидатами для ПКВ, може привести до зменшення смертності внаслідок ССЗ [16].

Таким чином, на сьогодні доступні попередні докази того, що СОАС може спричинити несприятливі СС-­наслідки після ПКВ. Однак наявні дані були отримані у невеликих одноцентрових дослід­жен­нях [63].

Діагностика

Діагностика СОАС базується на ретельному збиранні анамнезу та даних фізикального огляду для виявлення ознак і симптомів цього захворювання [80]. З метою скринінгу СОАС застосовують низку опитувальників, як-то шкала ESS, берлінська анкета (зокрема модифікована), STOP, STOP-BANG, OSA50, клінічна оцінка сну (SACS), контрольний чек-лист Американського товариства анестезіологів (ASA) тощо [88]. Золотим стандартом діагностики СОАС є нічна полісомнографія [47].

Критерії пацієнтів із високим ризиком розвитку СОАС, які потребують обстеження на наявність СОАС

• Ожиріння (ІМТ >35 кг/м²)
• Застійна СН
• ФП
• Лікування рефрактерної гіпертензії
• ЦД 2-го типу
• Аритмії вночі
• Інсульт
• Легенева гіпертензія
• Водії високого ризику
• Передопераційна підготовка до баріатричної хірургії

Примітка: Адаптовано за L.J. Epstein et al., 2009.

Згідно з Міжнародною класифікацією розладів сну ((ICSD‑3), за даними полісомнографії діагноз СОАС ­повинен відповідати таким критеріям [96]:

1. ≥5 переважно обструктивних респіраторних подій за годину сну і принаймні одне з наступного:

• денна сонливість, неякісний сон, втома або без­соння;
• пацієнт прокидається із відчуттям затримки дихання, дефіциту повітря або задишки;
• спостерігається гучне хропіння / переривчасте дихання уві сні, чи обидва або
• асоційовані медичні чи психіатричні розлади (наприклад, АГ, інсульт, когнітивні порушення, зміни настрою, ІХС, застійна СН, ФП або ЦД 2-го типу).

2. ≥ 15 переважно обструктивних респіраторних подій за годину сну відповідають критеріям СОАС, навіть за відсутності супутніх симптомів або розладів.

Лікування СОАС

При СОАС застосовують такі методи лікування [33]:
1. Неінвазивна вентиляція із позитивним тиском: CPAP, APAP (автотитруючий постійний позитивний тиск у дихальних шляхах), BiPAP (дворівневий позитивний тиск у дихальних шляхах).
2. Вправи для ротоглотки.
3. Апарати для просування нижньої щелепи.
4. Хірургія:

• хірургія носа – ​для покращення ефективності CPAP;
• малоінвазивна: радіочастотна хірургія (м’яке піднебіння, основа язика), імпланти м’якого піднебіння;
• інвазивна: увулопалатофарингопластика, фіксація кореня язика та зниження його висоти, позиціонування нижньої щелепи;
• трахеостомія.

5. Зменшення маси тіла:

• модифікація способу життя;
• баріатрична хірургія.

6. Відмова від седативних препаратів.

СРАР-терапія

Найефективнішим методом лікування СОАС є не­інвазивна допоміжна вентиляція легень під позитивним тиском за допомогою апаратів для проведення СРАР-­терапії [20]. Пацієнтам із синдромом перехресту рекомендовано BiPAP-терапію, доставку вищого IPAP (позитивного тиску в дихальних шляхах протягом вдиху) та нижчого EPAP (позитивного тиску в дихальних шляхах протягом видиху) в дихальні шляхи пацієнта [79].

За даними досліджень, СРАР-терапія знижує ІАГ, денну сонливість, покращує якість життя хворих, когнітивні функції, знижує ризик інсульту та АГ [73, 92, 114]. Також доступні докази, що лікування CPAP поліпшує сурогатні СС-кінцеві точки, такі як АТ й інсулінорезистентність [39, 71].

Вплив CPAP-терапії на серцево-судинні події та ІХС

CPAP рекомендований для пацієнтів із ­симптомами СОАС. Проте в обсерваційних і рандомізованих контрольованих дослід­жен­нях (РКД) було отримано неоднозначні та суперечливі результати CPAP-терапії щодо зменшення СС-подій в осіб зі встановленою ІХС [16, 29, 39, 77, 84, 116]. У деяких роботах продемонстровано позитивний ефект лікування СОАС на СС-події [16, 23, 36, 69, 70, 77], в інших – ​відсутність сприятливого впливу [8, 73, 74, 76, 119]. 

Метааналіз 10 РКД, проведений J. Yu et al., не ­показав зв’язку між терапією PAP та серйозними СС-подіями (ВР 0,77; 95% ДІ 0,53‑1,13; р=0,19) [119]. R. Mehra et al. встановили, що, незважаючи на високу поширеність розладів дихання під час сну в осіб із ГКС, їх наявність не впливала на повторну госпіталізацію через шість ­місяців. Факторами, що були причинами повторної госпі­талізації через один місяць, були вік та ЦД [76].

У деяких дослід­жен­нях, в яких оцінювали несприятливі СС-події, не спостерігалося значної користі CPAP у пацієнтів із СОАС [8, 73, 84]. Крім того, декілька метааналізів рандомізованих випробувань також не виявили впливу CPAP-терапії на основні цереброваскулярні та СС-події (як-то СС-смерть або від усіх причин, ІМ, інсульт, повторна реваскуляризація чи госпіталізація із приводу СН) у хворих на СОАС із/без ССЗ [2, 119]. Проте у дослід­жен­ня були включені різні когорти пацієнтів: від загальної популяції до осіб із тяжкою ІХС (наприклад, ІМ), що робить неможливим дійти остаточних висновків [112].

За даними метааналізу 4 РКД (n=3780), ­застосування CPAP не корелювало зі зниженням ризику серйозних СС-подій (ВР 0,94; 95% ДІ 0,78‑1,15; p=0,93, I²=0%) порівняно із лише медикаментозним лікуванням, за винятком підгрупи хворих, які отримували CPAP-терапію >4 год (ВР 0,70; 95% ДІ 0,52‑0,94; p=0,02, I²=0%). Крім того, не було зафіксоване зниження ризику серцевої смерті, ІМ, стенокардії, інсульту, транзиторної ішемічної атаки (ТІА). Аналіз підгрупи хворих із дотриманням CPAP показав, що застосування даної терапії не пов’язане зі зменшенням імовірності СН (ВР 0,91; 95% ДІ 0,50‑1,66; p<0,55, I²=0%) [2].

Інший метааналіз 10 РКД показав, що результати використання CPAP не відрізнялися від таких при стандарт­ному лікуванні або фіктивному позитивному тиску в дихальних шляхах щодо впливу на СС-події чи смертність [83].

Результати РКД Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints (SAVE) за участю 2717 осіб зі встановленими ІХС або цереброваскулярними захворюваннями та помірним/тяжким СОАС (медіана спостереження – ​3,7 року) продемонстрували, що CPAP-терапія не приводить до значного зниження первинної кінцевої точки, як-то СС-смерть, ІМ, інсульт, госпіталізація із приводу нестабільної стенокардії, СН або ТІА (ВР 1,10; 95% ДІ 0,91‑1,32; р=0,34). Серед вторинних кінцевих точок лікування CPAP асоціювалося зі значним зменшенням хропіння та денної сонливості, покращенням якості життя, настрою і меншою кількістю вихідних днів через поганий стан здоров’я. Необхідно зазначити, що середній ІАГ зменшився із 29 подій на 1 год на початковому рівні до 3,7 [73]. Однак середня тривалість застосування CPAP становила лише 3,3 год на ніч, яка може бути недос­татньою для попереджання розвитку СС-подій.

У РКД RICCADSA за участю осіб із СОАС, ІХС та проведеною реваскуляризацією істотної різниці між групами, що отримували та не отримували CPAP-терапію, у первинних кінцевих точках (повторна реваскуляризація, ІМ, інсульт або СС-смерть) не виявлено. Проте корегований аналіз під час лікування показав значне зниження СС-ризику серед тих, хто застосовував CPAP-терапію протягом ≥4 год порівняно із <4 год на ніч або не отримував лікування (ВР 0,29; 95% ДІ 0,10‑0,86; р=0,026) [84]. ­Однак через невелику кількість хворих (n=224), включених у дослід­жен­ня, ці результати слід інтерпретувати з обережністю. Крім того, залучені пацієнти мали різні профілі ризику, зокрема щодо проведення ПКВ чи АКШ.

Проте є дані, що лікування CPAP знижує ризик фатальних і нефатальних СС-подій [36, 69]. Пацієнти із нелікованим тяжким СОАС мали вищу частоту фатальних (1,06 на 100 людино-років) і нефатальних СС-подій (2,13 на 100 людино-років) порівняно з нелікованими хворими на легкий/помірний СОАС (0,55, p=0,02 і 0,89, p<0,0001), особами зі звичайним хропінням (0,34, p=0,0006 і 0,58, p<0,0001) та пацієнтами, які отримували лікування CPAP (0,35, p=0,0008 і 0,64, p<0,0001), і здоровими учасниками (0,3, p=0,0012 і 0,45, p<0,0001). Після корегування даних багатофакторний аналіз показав, що нелікований тяжкий СОАС значно збільшує імовірність фатальних (ВШ 2,87; 95% ДІ 1,17‑7,51) і нефатальних СС-подій (3,17; 95% ДІ 1,12‑7,51) порівняно зі здоровою популяцією. Фатальні події визначали як смерть від ІМ або інсульту, а нефатальні включали розвиток нефатального ІМ, інсульту та гострої коронарної недостатності, які потребували виконання АКШ або ПКВ [69].

Систематичний огляд та метааналіз 9 випробувань продемонстрував, що лікування CPAP було ­пов’язане зі значно нижчим ризиком основних несприятливих СС-подій в шістьох обсерваційних дослід­жен­нях (ВР 0,61; 95% ДІ 0,39‑0,94; р=0,02), але ці дані не були отримані у 2 РКД (ВР 0,57; 95% ДІ 0,32‑1,02; р=0,06). Аналогічно, CPAP-терапія значно зменшувала ймовірність смерті від усіх причин (4 обсерваційних дослід­жен­ня) та СС-смерті (3 обсерваційних дослід­жен­ня), але ці дані також не були підтверджені в РКД [112].

Сприятливий вплив CPAP-терапії на ІХС, ймовірно, пов’язаний із нівелюванням негативних вищеописаних патофізіологічних механізмів СОАС. Так, за даними досліджень було показано [36]:

• поліпшення ендотеліальної дисфункції;
• зменшення запалення;
• зменшення згортання крові;
• зниження дисфункції тромбоцитів і товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії.

При використанні гібридної позитронно-емісійної/магнітно-резонансної томографії (ПЕТ/МРТ) з 18F-FDG для оцінки запалення атеросклеротичних бляшок сонних артерій і аорти у пацієнтів із СОАС до та після лікування CPAP було виявлено, що ця терапія сприяла зменшенню запалення атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях і аорті, порівнянному із таким на тлі терапії статинами у хворих без СОАС [52].

У таблиці 4 наведено результати досліджень, у яких вив­чали вплив лікування CPAP на ССЗ, зокрема ІХС.

Застосування CPAP у пацієнтів з ІХС та СОАС може запобігти розвитку подальших СС-подій. 

Однак це було продемонстровано лише в обсерваційних дослід­жен­нях, але не в РКД [112]. 

Так, у рандомізованих випробуваннях не було показано явної переваги терапії позитивним тиском у верхніх дихальних шляхах (PAP) щодо тяжких СС-подій [107]. Хоча PAP-терапія є дієвою для зменшення симптомів СОАС, результати деяких рандомізованих досліджень не підтверджують її ефективності щодо зниження ризику несприятливих СС-подій у пацієнтів із СОАС.

Слід відзначити кілька потенційних обмежень щодо наявних доказів [7]. По-перше, була поширеною неоптимальна прихильність до лікування PAP із медіаною <4 год/ніч за даними 6 із 10 РКД, включених до мета­аналізу [119]. У SAVE, найбільшому із цих досліджень, ­середня тривалість CPAP-терапії становила 3,3 год на ніч, і менше половини хворих (42%) у групі CPAP досягли хорошого комплаєнсу (≥4 год використання CPAP на ніч) [73]. Метааналіз J. Yu et al. показав, що в 4 РКД, у яких було досягнуто прихильності до PAP-терапії в середньому >4 год/ніч, остання була пов’язана зі значно нижчим ризиком несприятливих СС-подій (ВР 0,58; 95% ДІ 0,34‑0,99) [119]. 
Однак значення цього висновку не встановлене, ­з огляду на відсутність подібної асоціації в аналізі підгруп пацієнтів усіх 10 РКД зі сприятливим дотриманням PAP-терапії з використанням метарегресійного аналізу, можливу плутанину через нерандомізовані відмінності між прихильними та неприхильними хворими, а також обмеження результатів після спеціального підгрупового аналізу.
По-друге, особи із тяжкими симптомами СОАС (за шкалою ESS >10 балів) були виключені з кількох рандомізованих випробувань. Деякі автори ­припустили, що переваги PAP-терапії щодо запобігання розвитку несприятливих СС-наслідків можуть бути обмежені цими хворими.

По-третє, в усіх пацієнтів, які взяли участь у досліджен­ні SAVE, був діагностований СОАС за допомогою домашнього тесту на апное сну (HSAT), незважаючи на рекомендації використовувати полісомнографію для осіб зі встановленими патологіями серця чи легень.

Хоча вищевказані обмеження можуть бути корисними темами для майбутніх досліджень, на даний час ­наявні докази не підтверджують використання PAP-терапії саме з метою зниження ризику подальших СС-подій [7]. Тому залишається невизначеним, чи CPAP-лікування СОАС покращує результати після гострого ІМ [54].

Значення CPAP-терапії як вторинної профілактики при ІХС потребує подальшого дослід­жен­ня. На думку X. Wang et al., у сучасну епоху із широким використанням ефективних засобів, що знижують рівень ліпідів і АТ, антитромбоцитарних препаратів та елютинг-стентів, лікування СОАС за допомогою CPAP-терапії може не мати додаткових значних переваг у пацієнтів з ІХС. Однак, враховуючи значну поширеність СОАС у хворих на ІХС і вплив на СС-ризик, необхідно звертати велику увагу на своєчасну діагностику цього синдрому. Збільшення прихильності до CPAP-терапії або нових методів лікування може привести до кращих СС-наслідків [112].

Висновки

Насамкінець доцільно зауважити, що вплив СОАС на ІХС, особливо ГКС, полягає в наступному [36]:

1. Час розвитку ішемії міокарда. Виникнення ішемії міо­карда частіше відзначалося вночі. Розвиток гострого ІМ та РСС корелює із часом піку епізодів апное/гіпопное та/або десатурації у пацієнтів із СОАС.
2. Смертність та рівень рестенозу. За даними досліджень, у яких спостерігали за хворими на ГКС після ПКВ, наявність СОАС була незалежним предиктором ­серйозних несприятливих серцевих подій, смертності та підвищення частоти рестенозу.
3. Мікро- та макросудинна перфузія. У пацієнтів із СОАС виявлено значне сповільнення відновлення ФВ ЛШ, ­порушення регіонарної скоротливості стінок ЛШ і перфузії міокарда.

Таким чином, у хворих на ІХС спостерігається ­висока поширеність СОАС, який чинить несприятливий вплив на перебіг та погіршує прогноз таких хворих. Тому ­рання діагностика СОАС є надзвичайно важливою для ­зниження тягаря CCЗ, зокрема ІХС.

Список літератури знаходиться в редакції

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1-2 (80-81) 2022 р.