Можливі шляхи ефективної енергетичної підтримки міокарда

Ішемічна хвороба серця (ІХС) є провідною причиною інвалідизації та смертності від серцево‑судинних захворювань (ССЗ). У розвинених країнах Європи на 1 млн населення припадає 30-40 тис. хворих, які страждають на ІХС [1]. До того ж немає пояснень для показників смертності українських чоловіків і жінок, які в 14 і 23 рази більше, ніж у Франції [2]. Крім базисної терапії пацієнтів з ІХС, потенційним напрямом лікування є застосування підходів, які здатні покращити енергозабезпечення кардіоміоцитів, мікроциркуляцію та функцію ендотелію судин [3].

ІХС: «мотор» без палива

Серце – це орган, який працює протягом усього нашого життя та потребує для своєї роботи адекватного енергетичного забезпечення. У випадку ІХС розвивається ішемія міокарда, яка призводить до зміни метаболізму кардіоміоцитів, виснаження запасів АТФ та порушення регіонарної скоротливості. Для глибшого розуміння цих процесів варто детальніше зупинитися на особливостях енергетичного забезпечення міокарда.

Як відомо, основним джерелом енергії для кардіоміоцитів є β-окислення жирних кислот [29]. У нормі близько 50-70% енергетичних потреб міокарда забезпечує β-окислення жирних кислот [19], іще 30-40% – окислення глюкози й лактату [30]. Під час окислення жирних кислот виробляється більше енергії, ніж у разі окислення глюкози. Зокрема, внаслідок окислення однієї молекули жирної кислоти утворюється 105 молекул АТФ, що потребує 46 атомів кисню. Для окислення однієї молекули глюкози потрібно 12 атомів кисню, внаслідок цього синтезується 31 молекула АТФ [31]. Отже, β-окислення жирних кислот має меншу «механічну ефективність», аніж окислення глюкози, з погляду потреби в кисні.

При ІХС знижується перфузія тканин, через що зменшується доставлення кисню. З метою компенсації міокард переключається з аеробного на анаеробний шлях отримання енергії та з β-окислення жирних кислот на гліколіз. Останній забезпечує утворення більшої кількості молекул АТФ (на 11-13%) у перерахунку на одиницю кисню, котра затрачена на синтез молекули АТФ [32].

З таких умов доцільним є призначення лікарських засобів, здатних покращити енергозабезпечення міокарда, а також сприяти зменшенню токсичної дії високих рівнів вільних жирних кислот. У клінічній практиці із цією метою широко застосовують препарати мельдонію та левокарнітину, які хоча і є антагоністами, але здатні бодай частково впоратися із зазначеними завданнями. Розглянемо детальніше механізм дії та доказову базу ефективності цих засобів.

Мельдоній у лікуванні ІХС

Мельдоній – це протиішемічний препарат [4], розроблений Латвійським інститутом органічного синтезу в 1970-х роках як засіб, що стимулює ріст тварин [5]. Механізм дії мельдонію полягає в інгібуванні ферменту γ-бутиробетаїнгідроксилази [6]. Унаслідок цього гальмується синтез левокарнітину й реалізуються такі ефекти препарату [7]:

•  переключення клітинного метаболізму з β-окислення жирних кислот, яке потребує великої кіль­кості кисню, на гліколіз, який має більшу ефективність щодо синтезу аденозинтрифосфату (АТФ);
•  протекція мітохондрій проти перевантаження вільними жирними кислотами завдяки зниженню кількості довголанцюгових ацилкарнітинів, активації мітохондріальних вільних жирних кислот, а також перенаправленню метаболізму жирних кислот із мітохондрій до пероксисом.

Мельдоній було схвалено для клінічного застосування в пацієнтів зі стабільною стенокардією в Латвії, Литві, Україні, Грузії та Росії. У клінічних дослідженнях, у яких вивчали вплив мельдонію на ішемію міокарда, було показано, що він покращує систолічну функцію лівого та правого шлуночків, пригнічує гіпертрофію й дилатацію міокарда, знижує тиск у легеневій артерії, посилює периферичний кровообіг через зниження периферичного артеріального опору, покращує толерантність до стресу (час фізичного навантаження) та в підсумку поліпшує якість життя пацієнтів [8-16]. Хоча в деяких клінічних випробуваннях (переважно російськомовних) повідомляли про позитивний ефект у пацієнтів із ССЗ, рівень доказів терапевтичної ефективності мельдонію при цих захворюваннях є помірним. До того ж у країнах, де мельдоній дозволено використовувати в клінічній практиці, його рекомендовано також як імуномодулятор та імуно­ад’ювант (наприклад, при астмі) [4]. Проте ­нечисленні клінічні ­випробування проводилися понад 20 років тому, а більшість публікацій недоступні англійською мовою. Підсумовуючи всі клінічні випробування мельдонію, можна дійти висновку, що переконливих доказів його використання як ліків першої лінії немає [7].

У січні 2016 року мельдоній було визначено як допінг і заборонено до застосування в спорті Всесвітнім анти­допінговим агентством (WADA). Немає жодного надійного дослідження, в якому вивчали б ефективність мельдонію щодо ефективності виконання фізичних вправ як у здорових добровольців, так і в тренованих атлетів [7]. На порталі ClinicalTrial.gov зареєстровано лише одне завершене дослідження мельдонію (про гострому ішемічному інсульті, Китай), але його результати досі не опубліковані (Identifier: NCT01831011).

Левокарнітин як компонент терапії ІХС

Карнітин (β-гідрокси-γ-триметиламонію бутират) є гідро­фільним четвертинним аміном, який відіграє важливу роль в енергетичному обміні. Основною функцією карнітину є перенесення довголанцюгових жирних кислот до мітохондрій для подальшого β-окислення [17]. Карнітин переважно потрапляє в організм з їжею (близько 75%) [18, 19], а також синтезується в організмі з незамінних амінокислот лізину й метіоніну [20]. Тільки ­лівообертальний ­ізомер карнітину є біологічно активним [21]. Карнітин має велике значення в енергетичному балансі клітинних мембран і енергетичному метаболізмі тканин, які отримують більшу частину енергії від окислення жирних кислот, як-от серцевий і скелетні м’язи [22, 23]. Хоча головна роль карнітину – це транспорт жирних кислот до мітохондрій [24, 25], він також посилює метаболізм вуглеводів [26] завдяки посиленню окислення пірувату в циклі Кребса [27]. Із віком рівень карнітину знижується [28].

У міокарді основним джерелом енергії є β-окислення жирних кислот [29]. У нормі близько 50-70% енергетичних потреб міокарда забезпечує β-окислення жирних кислот [19], іще 30-40% – окислення глюкози й лактату [30]. Під час окислення жирних кислот виробляється більше енергії, ніж у разі окислення глюкози. Зокрема, внаслідок окислення однієї молекули жирної кислоти утворюється 105 молекул АТФ, що потребує 46 атомів кисню. Для окислення однієї молекули глюкози потрібно 12 атомів кисню, внаслідок цього синтезується 31 молекула АТФ [31]. Отже, β-окислення жирних кислот має меншу «механічну ефективність», аніж окислення глюкози, з погляду потреби в кисню.

При ІХС і серцевій недостатності (СН) знижується перфузія тканин, через що зменшується доставлення кисню. З метою компенсації міокард переключається з аеробного на ана­еробний шлях отримання енергії та з β-окислення жирних кислот на гліколіз. Останній забезпечує утворення більшої кількості молекул АТФ (на 11-13%) у пере­рахунку на одиницю кисню, що затрачена на синтез молекули АТФ [32].

Левокарнітин продемонстрував позитивні ефекти при ССЗ, зокрема при ІХС, хронічній СН і захворюваннях периферичних судин [24, 33, 34]. За ішемії левокарнітин зменшує ушкодження міокарда переважно завдяки покращенню метаболізму вуглеводнів і зменшенню токсичної дії високих рівнів вільних жирних кислот [33]. Xue та співавт. припускають, що сприятливий вплив левокарнітину при ССЗ пов’язаний із відновленням нормального окисного метаболізму й енергетичних резервів міокарда [35, 36].

Згідно з теорією енергетичного голодування (одна з тео­рій розвитку СН), недостатній синтез АТФ лежить в основі порушення скоротливої функції міо­карда, що виникає при СН [37]. Тому логічним є припущення, що левокарнітин покращує енергетичний метаболізм у кардіо­міоцитах, а отже, може далі сприяти поліпшенню механічної ефективності та клінічних симптомів і функції серця. До того ж кардіопротекторний ефект левокарнітину реалізується також через інші механізми. До них можна віднести вплив на оксидативний стрес, оксид азоту, артеріальну гіпертензію, серцеве запалення й фіб­роз, а також покращення функції судинного ендотелію [38].

На відміну від мельдонію, левокарнітин має значну доказову базу, яка підкріплюється численними англомовними публікаціями, в тому числі декількома метааналізами. Наприклад, DiNicolantonio та співавт. (2013) виконали мета­аналіз, у якому було продемонстровано, що порівняно з плацебо застосування левокарнітину при гострому інфаркті міокарда асоціювалося зі зниженням смертності від усіх причин на 27%, зменшенням кількості шлуночкових аритмій на 65%, а кількості ангінозних нападів – на 40% [39].

У дослідженні 2016 року W. Wu продемонстрував, що застосування левокарнітину може значно ­поліпшити ­рівні загального холестерину (ХС), глюкози крові, ­функції серця, а також клінічні симптоми у хворих на СН із супутнім цукровим діабетом [40].

У метааналізі 2017 року автори дійшли висновку, що застосування левокарнітину при хронічній СН здатне покращити клінічні симптоми й функцію серця. Також було відзначено зниження рівнів мозкового натрійуретичного пептиду (на 124,60 пг/мл) і N-кінцевого мозкового натрійуретичного пропептиду (на 510,36 пг/мл). Зазначено, що лікування левокарнітином є безпечним та ефективним у пацієнтів із хронічною СН [38].

Метааналіз 55 рандомізованих контрольованих досліджень (Askarpour M. et al., 2019) включив 3058 учасників. Було зроблено висновок про позитивний вплив левокарнітину на показники ліпідного профілю. Застосування левокарнітину достовірно (p<0,001) сприяло зниженню рівнів загального ХС на 8,53 мг/дл, ХС ліпопротеїнів низької щільності – на 5,48 мг/дл і тригліцеридів – на 9,44 мг/дл. Також було відзначено достовірне підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності на 1,64 мг/дл [41].

Два метааналізи (1161 і 1025 учасників) продемонстрували позитивний вплив левокарнітину на функцію печінки. Було відзначено достовірне зниження рівнів аланінаміно­трансферази, аспартатамінотрансферази, γ-глутамілтранс­ферази. Цей ефект більшою мірою був виражений під час застосування левокарнітину в дозі 2000 мг на добу та більше. Можливими механізмами реалізації гепатопротекторного ефекту левокарнітину автори називають зниження накопичення ліпотоксичних метаболітів вільних жирних кислот (які можуть спричинити мітохондріальну дисфункцію й інсулінорезистентність), а також проти­запальні ефекти левокарнітину [42, 43].

Замість висновків

ІХС була визначена як «мотор без палива» [44]. L. H. Opie зауважив: «Серце – це більше, ніж насос. Це також орган, який потребує енергії від метаболізму. Метаболічне захворювання, ішемію в ідеалі слід лікувати метаболічною терапією» [45]. Можливий компонент такої терапії ІХС – це левокарнітин, який здатний покращити енергозабезпечення міокарда. Крім цього, левокарнітин, імовірно, чинить низку додаткових позитивних ефектів, як-от здатність гальмувати прогресування атеросклерозу (через поліпшення показників ліпідного профілю та пригнічення системного запалення), гепатопротекторний ефект. Варто зазначити, що одночасне призначення препаратів левокарнітину й мельдонію недоцільне з огляду на те, що вони мають прямо протилежні механізми дії.

Ще одна проблема, яка існує при ІХС, – це порушення вироблення або активності оксиду азоту, що призводить до ендотеліальної дисфункції; про це свідчить порушення ендотелійзалежної вазодилатації [46]. Встановлено, що ендотеліальна дисфункція є відповіддю на серцево-­судинні чинники ризику й передує розвитку атеросклерозу [47]. Відомо, що інша амінокислота, L-аргінін (незамінний донатор оксиду азоту), здатна покращувати функцію ендотелію шляхом нормалізації синтезу оксиду азоту. Отже, при хронічній ІХС доцільним є використання інфузійної форми фіксованої комбінації левокарнітину та L-аргініну.

Список літератури знаходиться в редакції.