Т-клітинні лімфоми шкіри: особливості патоморфологічної діагностики, лікування основних клінічних форм і вибір тактики ведення пацієнтів

Стаття у форматі PDF

22-23 квітня відбулась онлайн-конференція «Київські дерматологічні дні», яка роками об’єднує лікарів дерматоонкологічного, алергологічного та суміжних профілів і дає змогу отримати найактуальнішу науково-медичну інформацію, обмінятись інноваційними ідеями і досвідом. У рамках заходу, зокрема, було висвітлено сучасні можливості діагностики Т-клітинних лімфом шкіри (ТКЛШ) та ведення пацієнтів із ними.

Лікар-дерматопатолог Медичної лабораторії CSD (м. Київ) Антоніна В’ячеславівна Калмикова звернула увагу слухачів на особливості патоморфологічної діагностики лімфом шкіри та представила клінічні випадки з власної практики. 

– Периферичні Т-клітинні лімфоми (ТКЛ) – це гетерогенна група злоякісних пухлин, які становлять близько 10% випадків усіх неходжкінських лімфом. За класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (2016) розрізняють 29 варіантів периферичних ТКЛ, які мають різні молекулярні та генетичні особливості (K. Saleh et al., 2021). Варто зауважити, що незалежно від локалізації майже всі периферичні ТКЛ можуть уражати шкіру. При цьому найпоширенішими їх формами є грибоподібний мікоз (ГМ), синдром Сезарі  (СС) і CD30+ лімфопроліферативні захворювання. За клінічним перебігом ТКЛ умовно поділяють на індолентні (ГМ і анапластична великоклітинна лімфома) й агресивні (СС). Особливістю агресивних форм лімфом є частий розвиток рефрактерності до хіміотерапії першої лінії та рецидивів після хорошої початкової відповіді на лікування. Враховуючи постійний розвиток молекулярної та імуногістохімічної діагностики, часто доводиться рекласифікувати лімфоми, зокрема ті, які раніше належали до групи периферичних ТКЛ, неспецифіковані іншим типом. Так, сьогодні виділяють окремий спектр ТКЛ із клітин фолікулярних хелперів, перебіг яких може трансформуватися з індолентного в агресивний, а клітини можуть імітувати В-клітинні неоплазії.

Доповідачка наголосила на важливості вибору правильного місця взяття матеріалу для дослідження та клініко-патоморфологічної кореляції у встановленні діагнозу.

Клінічний випадок 1

Пацієнт, 1966 р.н. Звернувся у клініку зі скаргами на одне новоутворення на стегні. 

Було встановлено клінічний діагноз рак шкіри правого стегна. З анамнезу відомо, що при першій біопсії взяття матеріалу здійснювали із поверхневих ділянок пухлини, а результати гістологічного дослідження були інтерпретовані як плоскоклітинна карцинома. Згодом захворювання прогресувало з утворенням множинних вузлів по всій поверхні шкіри. Було запідозрено панікулітоподібний процес і проведено повторну біопсію. Згідно з отриманим висновком повторного патоморфологічного дослідження, морфологічна картина й імунофенотип клітин пухлини найбільш відповідали Т-гамма-дельтаклітинній лімфомі шкіри. Через швидке прогресування та рефрактерність до лікування прогноз при цьому типі пухлин несприятливий. Тому вкрай необхідним є швидкий початок поліхіміотерапії.

Що стосується первинних шкірних CD30+ лімфопроліферативних захворювань, то до цієї групи належать первинна шкірна анапластична великоклітинна лімфома, лімфоматоїдний папульоз і пограничні стани. Диференційна діагностика CD30+ лімфопроліферативних захворювань передбачає виключення системних ТКЛ, доброякісних пухлин і непухлинної патології, які можуть експресувати CD30. Слід пам’ятати про можливість розвитку Т-клітинних псевдолімфом унаслідок прийому окремих лікарських засобів (амлодипін, карбамазепін, цефуроксим і валсартан). Важливим є виключення ГМ, оскільки первинна шкірна анапластична лімфома може бути морфологічно ідентичною великоклітинній трансформації ГМ. Прогноз при первинних шкірних CD30+ лімфопроліферативних захворюваннях загалом сприятливий, а 10-річна загальна виживаність становить 85%. Натомість виживаність пацієнтів із великоклітинною трансформацією ГМ є нижчою, а перебіг агресивнішим. 

Клінічний випадок 2

Пацієнт, 1961 р.н. Звернувся у клініку зі скаргами на виразку на руці.

Патоморфологічний висновок: морфологічна картина та імунофенотип клітин пухлини дозволяють віднести захворювання до групи CD30+ лімфопроліферативних і найбільш відповідають CD30+ великоклітинній анапластичній лімфомі (ALK-негативній). Після виключення вторинного ураження шкіри системною ALK-негативною CD30+ анапластичною великоклітинною лімфомою було встановлено діагноз CD30+ лімфопроліферативне захворювання; CD30+ великоклітинна анапластична лімфома шкіри, первинна, шкірна. 

Важливе значення у терапії прогресуючих CD30+ ТКЛШ має таргетна терапія, представником якої є брентуксимабу ведотин (Адцетрис^®). Брентуксимабу ведотин – кон’югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичний агент до CD30+ пухлинних клітин, що призводить до розриву мікротубулярної сітки всередині клітини, індукує зупинку клітинного циклу та спричинює апоптоз CD30+ пухлинних клітин.

Про персоналізоване ведення основних клінічних форм ТКЛШ розповів директор Клініки персоналізованої медицини EuroDerm (м. Київ), співзасновник Medical Knowledge Hub, лікар-дерматовенеролог, онкохірург Богдан Вікторович Литвиненко.

– ТКЛШ – це група рідкісних неходжкінських лімфом, які характеризуються початковою локалізацією злоякісних Т-лімфоцитів у шкірі. Однією із форм первинної епідермотропної ТКЛШ є ГМ, якому властива проліферація дрібних і середніх Т-лімфоцитів та який супроводжується поетапним розвитком клінічних проявів у вигляді плям, бляшок і  вузлів. 

ГМ становить 1% всіх неходжкінських лімфом, 50% всіх лімфом шкіри та 65% ТКЛШ. Захворюваність на ГМ у світі дорівнює 6-8 на 1 млн населення та регулярно зростає. 

Хоча причина патології до кінця не з’ясована, сучасні гіпотези свідчать на користь генетичних та епігенетичних розладів. Зокрема, аналіз секвенування цілого екзома на зразках із ГМ і СС показав, що порівняно з контролем найчастіше мутованими генами-супресорами пухлин є MLL3 та TP53. Окрім цього, часто виявляють точкові мутації та збільшення копії TNFRSF1B, що кодує рецептор фактора некрозу пухлини 2 (TNFR2), який експресується у зрілих Т-клітинах і регулює сигнальні шляхи, пов’язані з виживанням і проліферацією Т-клітин. 

Згідно із класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я та Європейської організації з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC, 2008), виділяють дві великі групи лімфом – Т- та В-клітинні лімфоми шкіри.

Що стосується клінічних проявів, то типовим для ГМ є прогресування висипу від плям до бляшок і пухлиноподібних утворень. Середній час від появи перших ознак захворювання до його діагностики становить 4-6 років, але може варіювати від декількох місяців до 50 років. При цьому до встановлення діагнозу пацієнти зазвичай мають в анамнезі неспецифічну екзему або псоріатиформний дерматит із неспецифічними гістологічними характеристиками. 

У разі звернення пацієнта із підозрою на ТКЛШ насамперед необхідно провести повне медичне обстеження із визначенням типу ураження шкіри, пальпацією лімфатичних вузлів та ідентифікацією будь-якої органомегалії. Золотим стандартом діагностики ТКЛШ залишається біопсія шкіри із подальшим імунофенотипуванням. При цьому важливе значення має вибір місця взяття матеріалу. Так, за умови виконання лише однієї біопсії необхідно попередньо визначити найбільш уражену ділянку. Останнім часом набуває поширення метод оцінки клональності перебудови гена TCR, який, втім, залишається дорогим, що обмежує його застосування. Окрім цього, алгоритм діагностики ТКЛШ передбачає проведення клінічного та біохімічного дослідження крові, аналіз кількості аномальних лімфоцитів із визначенням абсолютної кількості клітин СС та/або проточної цитометрії, рентгенографічного дослідження органів грудної клітки, черевної порожнини та малого таза. Ексцизійна біопсія лімфатичних вузлів рекомендована пацієнтам із вузлом >1,5 см у діаметрі та/або у разі твердої, неоднорідної, кластерної чи фіксованої консистенції. 

На ранніх стадіях захворювання (IA-IIA) перша лінія лікування полягає у призначенні топічних кортикостероїдів, вузькоспектрової фототерапії ультрафіолетовими променями типу В, PUVA-терапії, топічного мехлоретаміну та локальної променевої терапії. В окремих випадках при мінімальній кількості елементів висипу, відсутності скарг та прогресування може розглядатись вичікувальна тактика. На другому етапі терапії рекомендовано застосовувати комбіноване лікування із включенням ретиноїдів, інтерферону-α та загальну променеву терапію електронним пучком. Перша лінія терапії при пізніх стадіях включає системні імуномодулятори й індуктори апоптозу, однокомпонентну хіміотерапію гемцитабіном, пегільованим доксорубіцином тощо, поліхіміо- та таргетну терапію, а за необхідності – трансплантацію кісткового мозку.

Брентуксимабу ведотин (Адцетрис^®) – кон’югат моноклонального антитіла проти CD30+ клітин та монометилу ауристатину Е (ММАЕ). Брентуксимабу ведотин доставляє потужний антитубулярний агент ММАЕ у CD30+ клітини через молекулу, прикріплену до моноклонального антитіла проти CD30+. Препарат вводять шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на 3 тижні. 

Ефективність і безпека препарату Адцетрис^® підтверджені у відкритому міжнародному рандомізованому клінічному дослідженні III фази ALCANZA, яке проводилося у 52 дослідницьких центрах 13 країн і включало 131 пацієнта з рецидивуючим або рефрактерним перебігом CD30+ ГМ та первинними CD30+ лімфомами шкіри. Пацієнти отримували брентуксимабу ведотин внутрішньовенно у дозі 1,8 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні (до 16 циклів) або препарат за вибором лікаря – метотрексат чи бексаротен перорально. Лікування тривало до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. При медіані спостереження 22,9 міс частота об’єктивної відповіді, що тривала принаймні 4 міс (ЧОВ4), значно відрізнялася на користь групи брентуксимабу ведотину порівняно з групою препарату за вибором лікаря (56,3 проти 12,5%), а середня тривалість лікування склала 12 циклів (приблизно 9 міс; H.M. Prince et al., 2017). Застосування Адцетрис^® сприяло збільшенню виживаності без прогресування на 13,2 міс. Так, медіана виживаності без прогресування склала 16,7 міс у групі брентуксимабу ведотину проти 3,5 міс у групі препарату за вибором лікаря. 

Б.В. Литвиненко поділився власним клінічним досвідом застосування препарату Адцетрис^®.

Клінічний випадок 3

Пацієнтка, 1985 р.н. 

Діагноз: Т-клітинна лімфома шкіри з великоклітинною трансформацією у CD30+ ТКЛ. Рефрактерний перебіг. 

В анамнезі – застосування множинних курсів PUVA, системних кортикостероїдів і цитостатиків. Після морфологічної верифікації та імуногістохімічного профілювання була обрана стратегія з використанням системної терапії препаратом Адцетрис^®. Після повного курсу лікування було отримано відносно швидкий і тривалий клінічний ефект і досягнуто повної ремісії. 

Підготувала Ольга Гуйванюк

C-APROM/UA/ADCE/0058

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (76) 2022 р.