Настанови щодо лікування негативних симптомів при шизофренії

Негативна симптоматика шизофренії лишається серйозною терапевтичною проблемою, що має вплив на вибір лікування. За отриманими даними аналізу ефективності як фармакологічних, так і нефармакологічних втручань фахівці Європейської психіатричної асоціації (EPA) розробили настанови з лікування недиференційованих негативних симптомів (як первинних, так і вторинних). До вашої уваги представлено огляд цих рекомендацій, які були опубліковані у березні 2021 р. у виданні European Psychiatry, де зроблено акцент зокрема на перевагах антипсихотичних препаратів другого покоління і на можливості переведення пацієнтів, які отримували антипсихотики першого покоління.

Негативні симптоми, зокрема втрата мотивації та обмеження вираження емоцій, є основними ознаками шизофренії (Jackson, 1931; Bleuler, 1950). Як правило, вони асоціюються з низьким показником ремісії, зниженим функціонуванням у житті та погіршенням якості життя, зумовлюють значний тягар для пацієнтів, їхніх родичів і систем охорони здоров’я. Ключовою мішенню у пошуку нових засобів терапії є негативні симптоми. Вплив на них у пацієнтів із шизофренією часто лишається незадоволеною потребою, а прогрес у розвитку інноваційних методів лікування – ​повільним (Schooler et al., 2015; Dollfus and Lyne, 2017; Galderisi et al., 2018). Здебільшого у дослідженнях негативні симптоми не диференціюють на первинні й вторинні. Робоча група Європейської психіатричної асоціації (EPA) розробила настанови з лікування на підставі доказових даних ефективності кожного втручання щодо загальних негативних симптомів, без їх диференціації. Конкретні рекомендації розглянуто лише за наявності даних про лікування певних форм негативних симптомів. У разі потреби зазначено необхідність проведення подальших досліджень, розглянуто потенційні ризики, пов’язані з різними втручаннями.

Методологія створення рекомендацій

Систематичний пошук літератури

Пошук публікацій до 9 грудня 2019 року (без обмежень щодо дати початку) проводили в електронних базах даних Medline (PubMed), Scopus та PsycINFO. Науковці проаналізували результати метааналізів, рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), оглядів; когортних, відкритих, описових досліджень, а також експертні висновки з лікування негативних симптомів у пацієнтів із шизофренією. Представлені рекомендації ґрунтуються на даних нещодавніх високоякісних метааналізів, доступних для кожного методу лікування. Остаточний набір досліджень експерти оцінювали за рівнем отриманих доказів (табл. 1), а розроблені настанови класифікували згідно з рівнем доказовості даних включених досліджень (табл. 2).

Лікування вторинних негативних симптомів

Загальні принципи

Лікування у конкретних клінічних ситуаціях пацієнтів із негативними симптомами, які згодом ідентифікували як вторинні, не оцінювали у клінічних дослідженнях. Тож лікування депресії, позитивних симптомів і побічних ефектів має відповідати загаль­ним принципам їх терапії.

Оскільки вторинні негативні симптоми є поширеною клініч­ною проблемою, пріоритетним має стати проведення подальших досліджень.

Рекомендація 1

У пацієнтів із негативними симптомами слід лікувати прояви депресії, позитивних симптомів та побічних ефектів. Таке втручання має відповідати наявним рекомендаціям, оскільки бракує доказових даних щодо конкретного підходу в осіб із негативними симптомами (клас доказовості B) (Kirschner et al., 2017).

Негативні симптоми, вторинні щодо депресії

Клінічних досліджень, які б цілеспрямовано вивчали лікування негативних симптомів, вторинних щодо депресії, наразі бракує. Тому рекомендації екстраполювали з даних щодо лікування депресії у пацієнтів із шизофренією. Зокрема, є припущення, що деякі антипсихотики – ​кветіапін, амісульприд, арипіпразол, клозапін та оланзапін – ​чинять порівняно сприятливий вплив на симптоми депресії у пацієнтів із шизофренією (Leucht, Corves et al., 2009; Leucht, Komossa et al., 2009). Так, за даними двох метааналізів, доповнення терапії антидепресантами може бути дієвим, особливо для пацієнтів із клінічно значущими симптомами депресії (Helfer et al., 2016; Gregory et al., 2017). Крім того, за даними систематичного огляду, когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) також може бути ефективною для лікування коморбідної депресії у пацієнтів із шизофренією (Opoka and Lincoln, 2017).

Рекомендація 2a
Для пацієнтів із негативними симптомами та супутньою депресією необхідно розглянути можливість переходу на антипсихотик з антидепресивними властивостями (клас доказовості B) (Leucht, Corves et al., 2009; Leucht, Komossa et al., 2009).

Рекомендація 2b
У пацієнтів із негативними симптомами та супутньою ­депресією слід розглянути можливість додаткового лікування антидепресантами (клас доказовості B) (Helfer et al., 201; Gregory et al., 2017; Galling et al., 2018).

Рекомендація 2c
Якщо пробне лікування додатковим антидепресантом не сприяє зменшенню проявів у пацієнта негативних симптомів та/або депресії, терапію антидепресантом слід припинити для уникнення поліфармації (клас доказовості B) (Gregory et al., 2017).

Рекомендація 2d
Для пацієнтів із негативними симптомами і супутньою ­депресією слід розглянути застосування КПТ (клас доказовості B) (Wykes et al., 2008; Opoka and Lincoln, 2017).

Негативні симптоми, вторинні щодо позитивних

Наразі даних досліджень із лікування негативних симптомів, вторинних до позитивних, бракує. Є свідчення про зменшення проявів цих симптомів у дослідженнях ефективності застосування антипсихотиків для пацієнтів із гострим психотичним епізодом (Leucht et al., 2017). Призначення клозапіну лишається головною рекомендацією для стійких до лікування позитивних симптомів. Також немає клінічних досліджень застосування КПТ, де б розглядали зменшення негативних симптомів, які вважають вторинними щодо позитивних симптомів. Зокрема, продемонстровано зменшення ознак негативних симптомів при КПТ, спрямованої на позитивні симптоми (Wykes et al., 2008; Jauhar et al., 2014).

Рекомендація 3a
У пацієнтів із негативними симптомами, які вважають вторинними щодо позитивних симптомів, лікування антипсихотиками можливо оптимізувати, дотримуючись наявних рекомендацій щодо діапазону доз і заміни ліків (клас доказовості C) (Leucht et al., 2017).

Рекомендація 3b
У пацієнтів із негативними симптомами, які вважають вторинними щодо стійких до лікування позитивних симптомів, слід розглянути можливість застосування клозапіну (клас доказовості B).

Рекомендація 3c
У пацієнтів із негативними симптомами, які вважають вторинними до позитивних симптомів, можливо розглянути КПТ (клас доказовості C) (Wykes et al., 2008; Jauhar et al., 2014).

Негативні симптоми, вторинні щодо побічних ефектів

Нині даних клінічних досліджень, які б стосувалися лікування негативних симптомів, вторинних до побічних ефектів препаратів, бракує. Як відомо, вторинні негативні симптоми можуть бути зумовлені: екстрапірамідними явищами, седацією та спричиненим антипсихотиками браком мотивації (дані щодо останньої суперечливі). Доказова база для лікування цих побічних ефектів дуже обмежена, тож рекомендація ґрунтується на консенсусі експертів.

Рекомендація 4

Якщо у пацієнтів із негативними симптомами є побічні реакції у вигляді екстрапірамідних симптомів та/або седації, можна розглянути можливість зменшення дози антипсихотиків або переходу на антипсихотичну терапію з меншим ризиком розвитку екстрапірамідних та/або седативних побічних ефектів (клас доказовості C) (Young et al., 2015; Stroup and Gray, 2018).

Фармакотерапія

Антипсихотичні засоби

Лікування антипсихотиками зазвичай сприяє зменшенню ознак негативних симптомів, які є вторинними до позитивних за гострих фаз шизофренії. Проте первинні (стійкі негативні) симптоми, як-от дефіцитарний синдром, не реагують на більшість наявних антипсихотиків, або така відповідь є клінічно незначущою. За шизофренії порівняння ефективності різних методів лікування негативних симптомів – ​складний процес через значну неоднорідність досліджень, у яких здебільшого не виокремлювали первинні й вторинні негативні симптоми, а також використовували для оцінювання різні шкали.

Антипсихотики проти плацебо

У більшості досліджень, де порівнювали антипсихотичні засоби та плацебо, оцінювали негативні симптоми загалом, не зазначаючи первинних, стійких або тих, що переважають. Дані метааналізу досліджень із контрольованим плацебо (у 10 приймали антипсихо­тики першого покоління, у 38 – ​другого) свідчать про невелике поліпшення при використанні препаратів другого, але не першого покоління (Fusar-Poli et al., 2015). За результатами ще одного мета­аналізу даних досліджень із контрольованим плацебо, виявлено невеликий вплив антипсихотиків порівняно з плацебо на негативні симптоми за короткотривалого лікування (Leucht et al., 2017). Дані метааналізів свідчать про значущість відбору та визначення негативних симптомів у майбутніх дослідженнях. За рекомендаціями Європейськеого агентства з лікарських засобів (EMA), важливо виключати з них пацієнтів із вторинними негативними ­симптомами (EMA, 2012). У разі їх включення слід забезпечувати контроль вторин­них негативних симптомів через визначення їх джерел (як-от депресія або екстрапірамідні симптоми), як рекомендує Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США (FDA) (Laughren and Levin, 2011). Метааналіз M. Krause et al. (2018) стосувався досліджень результатів пацієнтів із переважними або виразними негативними симптомами. Зокрема, амісульприд (у низьких дозах) – ​єдиний доступний на ринку антипсихотик, для якого наявні докази значущо вищої, ніж для плацебо, ефективності при лікуванні негативних симптомів (стандартизована різниця середніх 0,47; довірчий інтервал [ДІ] 0,23‑0,71).

Порівняння антипсихотиків

Проведено декілька (переважно невеликих) прямих порівняльних досліджень ефективності антипсихотичних засобів щодо негативних симптомів. Як відомо, антипсихотики другого покоління амісульприд, клозапін, оланзапін та рисперидон були дієвішими за антипсихотичні препарати першого покоління (Leucht et al., 2009). За даними мережевого метааналізу порівняння ефективності застосування антипсихотиків для короткотривалого лікування, в дослідженнях за участю пацієнтів із ­позитивними симптомами неможливо з’ясувати, чи пов’язані відмінності в негативних симптомах із первинними або вторинними негатив­ними симптомами (Huhn et al., 2019). Антипсихотики часто зменшували ознаки депресії, ускладнюючи диференціацію ефектів щодо негативних симптомів. У прямому порівняльному дослідженні із застосуванням критеріїв, рекомендованих EMA, за участю паці­єнтів із переважанням тривалих негативних симптомів і контролем за джерелами вторинних негативних симптомів (позитивні симптоми, депресія, екстрапірамідні симптоми) встановлено, що карипразин (частковий агоніст рецепторів дофаміну D3 і D2 із переважним зв’язуванням із рецепторами D3) був значно ефективніший, ніж рисперидон, у лікуванні негативних симптомів (EMA, 2012; Nemeth et al., 2017; Krause et al., 2018).

Комбінації антипсихотиків

На підставі даних ефективності поліфармації в лікуванні шизо­френії експерти переглянули жорсткі рекомендації щодо монотерапії (Tiihonen et al., 2019). Багато пацієнтів із негативними симптомами погано реагували або не відповідали на монотерапію антипсихотиками і отримували різні їх комбінації. За даними метааналізу, поєднання антагоніста D2 із частковим агоністом D2 може мати сприятливий вплив для лікування негативних симптомів, але деякі обмеження виключають ­формулювання рекомендації (Galling et al., 2017). Масштабне дослідження з вивчення ефективності щодо загальних симптомів не ­підтвердило зменшення ознак негативних симптомів при застосуванні арипіпразолу додатково до рисперидону або кветіапіну (Kane et al., 2009). Тож робоча група не рекомендує будь-яку комбінацію антипсихотичних засобів для лікування негативних симптомів.

Антипсихотики для лікування негативних симптомів

Найчастіша ситуація, із якою стикаються клініцисти, – ​у пацієнта, який отримує антипсихотичний препарат, продовжують проявлятися негативні симптоми. Для надання рекомендації за такого випадку недостатньо доказів. Проте члени групи EPA з розроблення настанов щодо негативних симптомів дійшли згоди, що для пацієнтів, які отримують антипсихотичні засоби першого покоління, слід розглянути можливість переведення на препарати другого покоління.

Рекомендація 5

Для пацієнтів із негативними симптомами, які отримують анти­психотичні засоби першого покоління, слід розглянути можли­вість переходу на антипсихотичні препарати другого покоління (клас доказовості B) (Leucht et al., 2009; Fusar-Poli et al., 2015).

Робоча група не надала рекомендацій щодо застосування антипсихотиків другого покоління. Попри те, що амісульприд і карипразин мають певний потенціал для лікування переважних і стійких негативних симптомів, необхідні подальші дослідження, перш ніж це можливо зробити.

Додаткова терапія

Антидепресанти

Додавання антидепресанту до антипсихотика вважають потенційно привабливою тактикою лікування негативних симптомів навіть за відсутності супутньої депресії. Результати двох високо­якісних метааналізів узагальнили дані, які лягли в основу цих рекомендацій (Helfer et al., 2016; Galling et al., 2018). Оригінальні дослідження не обмежувалися участю осіб із первинними негативними симптомами. B. Galling et al. (2018) встановили, що  селек­тивні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (ІЗЗСН) перевершують дію плацебо щодо зменшення ознак негативних симптомів, на відміну від антидепресантів інших класів. Зокрема, B. Helfer et al. (2016) виявили подібний ефект для СІЗЗС, ІЗЗСЗ, тетрациклічних антидепресантів (міртазапін і міансерин) та інгібіторів моноаміноксидази.

Рекомендація 6

Якщо негативні симптоми не зменшуються після оптимізації антипсихотичного лікування, слід застосувати додаткову пробну терапію антидепресантом після ретельного оцінювання ризиків і переваг. Це стосується осіб, у яких немає симптомів депресії. Проте рекомендацій щодо пацієнтів із первинними негативними симптомами надати неможливо. СІЗЗС є найвивченішими, але ці  дані не дають підстав для створення рекомендації щодо певного класу або окремих препаратів (клас доказовості B) (Helfer et al., 2016; Gregory et al., 2017; Galling et al., 2018).

Рекомендація 7

Якщо пробне лікування додатковим антидепресантом не сприяє зменшенню ознак негативних симптомів та/або депресії, його слід припинити, щоб уникнути поліфармації (клас доказовості B) (Helfer et al., 2016; Gregory et al., 2017; Galling et al., 2018).

Препарати для доповнення антипсихотичної терапії

Наявні певні результати потенційної користі для лікування негативних симптомів таких додаткових препаратів, як про-­дофамінергічні засоби (модафініл та армодафініл); антагоніст рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) мемантин; проти­запальні та нейропротекторні препарати; антибіотики; нейропептид окситоцин тощо. Висновки щодо їх користі є попередніми і потребують підтвердження.

Стимуляція мозку

Результати щодо користі транскраніальної магнітної стимуляції, транскраніальної стимуляції постійним струмом та інших підходів до стимуляції мозку для лікування негативних симптомів є наразі обмеженими, тому неможливо надати відповідну рекомендацію.

Психосоціальні методи лікування

Психотерапія

Когнітивно-поведінкова терапія

Дані ефективності КПТ при лікуванні психотичних симптомів у пацієнтів із шизофренією дають змогу припустити, що таке втручання може виявитися дієвим для терапії негативних симптомів. За результатами метааналізів даних РКД, у яких вивчали вплив КПТ на негативні симптоми, він є лише помірним. S. Jauhar et al. (2014) і D. Lutgens et al. (2017) виявили невеликий, але значущий ефект КПТ щодо негативних симпто­мів. У нещодавньому РКД аналізували групову програму, спрямовану на зменшення ознак апатії та ангедонії, де встановлено поліпшення стану наприкінці втручання (Favrod et al., 2019). Інтервенції в рамках КПТ, спрямовані на негативні симптоми, були перспективними. Проте необхідні додаткові ­дослідження, за результатами яких можливо розробити рекомендацію для застосування КПТ при лікуванні негативних симптомів шизо­френії.

Соматична та психосоматична психотерапія

Результати щодо сприятливого впливу соматичної психотерапії на негативні симптоми не підтверджені у мультицентровому дослідженні (Priebe et al., 2016). У метааналізі M. Sabe et al. (2019) встановили сприятливий вплив лікування, орієнтованого на свідомість (психосоматичної психотерапії), на негативні симптоми, але такі дані доступні лише для трьох досліджень, не спрямованих на вивчення негативних симптомів. Отже, наявні наразі дані не допускають надати рекомендацій щодо застосування цих підходів.

Арт-терапія та музикотерапія

Керівництво Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE) рекомендувало застосування методів арт-терапії для всіх осіб із психозом або шизофренією, зокрема для зменшення ознак негативних симптомів (NICE, 2014). Інтенсивніше дослідники вивчають музикотерапію, ніж арт-терапію. У Кокранівському огляді вчені дійшли висновку щодо її сприятливого впливу на психічний стан, зокрема на негативні симптоми (Geretsegger et al., 2017). Але для створення рекомендацій щодо застосування таких підходів потрібні масштабніші дослідження.

Спеціальні тренінги

Навчання соціальних навичок

Формування соціальних навичок – ​це психосоціальне втручання, спрямоване на вдосконалення соціальної взаємодії та навичок міжособистісних стосунків, яке передбачає рольові ігри, навчання та зворотний зв’язок. Сучасні версії набуття соці­альних навичок, як зазначають дослідники також охоплюють підходи, які зосереджені переважно на соціальному пізнанні; вони певною мірою схожі на когнітивно-поведінкові техніки. У кількох метааналізах вивчали ефективність формування соціальних навичок щодо зменшення ознак негативних симптомів (Lutgens et al., 2017; Turner et al., 2018). Хоча певні дослідження мали дуже низьку потужність, а в деяких із них вплив на негативні симптоми не був первинним результатом, на думку авторів, видається переконливим, що таку техніку можна рекомендувати для лікування пацієнтів із психозом і негативними симптомами.

Рекомендація 8

Пацієнтам із негативними симптомами слід пропонувати тактику навчання соціальних навичок, але рекомендацій для осіб із первинними негативними симптомами неможливо надати. За наявними наразі даними, не можна рекомендувати програму формування соціальних навичок (клас доказовості B) (Lutgens et al., 2017; Turner et al., 2018).

Відновлення когнітивних функцій

Терапевтичні втручання для відновлення когнітивних функцій розроблено для орієнтації на когнітивні порушення, які, як і негативні симптоми, є основним предиктором функціонального результату. Вони поєднують різні підходи, як-от повторне виконання завдань, зворотний зв’язок і розроблення компенсаційних стратегій. У високоякісному метааналізі встановлено сприятливий вплив відновлення когнітивних функцій на негативні симптоми (Cella et al., 2017). Слід розглянути можливість застосування цього підходу для пацієнтів із негативними симпто­мами, зокрема для тих, у кого також є когнітивні порушення.

Рекомендація 9

Призначення терапії для відновлення когнітивних функцій можна розглянути для пацієнтів із негативними симптомами, зокрема для тих, у кого також є когнітивні порушення. Жодних конкретних рекомендацій щодо відновлення когнітивних функцій при лікуванні первинних або переважних негативних симптомів дати неможливо (клас доказовості C) (Cella et al., 2017).

Фізичні вправи

У метааналізі М. Dauwan et al. (2016) було описано широкий сприятливий вплив фізичних вправ на негативні симптоми, який пізніше підтверджений ще у двох метааналізах (Vogel et al., 2019; Sabe et al., 2020). Проте автори зазначають, що не можуть наразі рекомендувати фізичні вправи для лікування негативних симптомів, але їх можливо розглянути як частину ­комплексного лікування, спрямованого також на поліпшення фізичного здоров’я пацієнтів із негативними симптомами.

Рекомендація 10

Розглянути застосування фізичних вправ для осіб, що страждають від негативних симптомів, як частину комплексного плану лікування, спрямованого також на поліпшення фізичного здоров’я (клас доказо­вості C) (Dauwan et al., 2016; Vogel et al., 2019; Sabe et al., 2020).

Доступ до лікування та психосоціальної реабілітації

Пацієнти з негативними симптомами демонструють знижену мотивацію, особливо у соціальній сфері, що може суттєво обмежити їх доступ до лікування. Наявні дані про вплив громади не дають доказів щодо втручань для пацієнтів із негативними симптомами, однак група експертів вважає, що втручання громади корисне для поліпшення доступності психіатричної допомоги для пацієнтів із негативними симптомами.

Рекомендація 11

Медична допомога для пацієнтів із негативними симптомами має стати доступною, зокрема завдяки наполегливому втручанню громади (клас доказовості B) (Dieterich et al., 2010).

В осіб із негативними симптомами дефіцит мотивації та вираження емоцій можуть обмежити їх можливості щодо праце­влаштування та відпочинку, а також забезпечення належних умов життя. Експерти вважають, що необхідно забезпечити таким пацієнтам належний доступ до реабілітаційних заходів, працевлаштування та житла.

Рекомендація 12

Пацієнтам із негативними симптомами слід надати доступ до реабілітаційних заходів, як-от допомога з працевлаштуванням та забезпеченням житлом (клас доказовості B) (Aubry et al., 2016; Suijkerbuijk et al., 2017).

Спеціальні методи лікування залежно від стадії захворювання

Перший епізод психозу

Інтенсивне раннє втручання для пацієнтів із першим епізодом психозу має охоплювати часті контакти зі ­співробітниками багато­профільної команди, участь родини та орієнтовані на оздо­ровлення групові програми.

Рекомендація 13

Пацієнтам із першим епізодом психозу слід надати послуги раннього втручання. Це може сприяти зменшенню ознак негативних симптомів. Щодо типу програми втручання і цільової популяції з первинними й стійкими негативними симптомами рекомендацію неможливо нині сформулювати (клас доказовості B) (Correll et al., 2018).

Дотримання рекомендації щодо надання переваги антипсихотикам другого, а не першого покоління для лікування пацієнтів із першим епізодом психозу, на думку членів робочої групи, дає змогу уникати вторинних негативних симптомів через побічну дію лікарських засобів (Hasan et al., 2012).

Підготувала Наталія Купко

Оригінальний текст документа читайте на сайті
www.europsy.net

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» №1(60)-2(61) 2022 р.