Порівняльна оцінка ефективності та безпеки едоксабану і варфарину в пацієнтів групи високого ризику із фібриляцією передсердь

29.10.2022

Стаття у форматі PDF

Едоксабан – один із чотирьох схвалених прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК) для профілактики інсульту та системної емболії (СЕ) у пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП). B. Gencer et al. провели дослід­жен­ня ENGAGE AF-TIMI 48, в якому порівнювали ефективність і безпеку едоксабану та варфарину при ФП. Оскільки частота подій варіює залежно від вихідних характеристик, неабиякий інтерес представляла оцінка зазначених стратегій лікування у підгрупах пацієнтів із високим ризиком. За результатами, едоксабан не поступався варфарину щодо профілактики інсульту або СЕ та був пов’язаний зі значно нижчими показниками кровотеч і смертності від серцево-судинних причин. Отримані дані розміщені у виданні American Heart Journal (2022; S0002‑8703(21)00499‑3).

Матеріали та методи дослід­жен­ня

ENGAGE AF-TIMI 48 – ​найбільш чисельне (n=21 105) та тривале дослід­жен­ня (56 346 пацієнто-років спостереження), в якому учасники із ФП були рандомізовані для приймання варфарину 1 раз/добу (цільове міжнародне нормалізоване відношення – ​2,0‑3,0) або двох режимів едоксабану: 60 чи 30 мг/добу. Дозу едоксабану знижували наполовину для пацієнтів, у котрих кліренс креатиніну (КК) становив <50 мл/хв, маса тіла ≤60 кг або за супутнього застосування інгібітора Р-глікопротеїну. Первинною кінцевою точкою був чистий клінічний результат (ЧКР), що визначався як поєднання інсульту/СЕ, масивної крово­течі або смерті від усіх причин.

Пацієнти були включені до підгруп висо­кого ризику за умови, що:

  1. Вони мали встановлений фактор ­ризику небажаних явищ при ФП або представляли значущий клінічний інтерес.
  2. Їхні дані були раніше оцінені у вторинному аналізі дослід­жен­ня ENGAGE AF-TIMI 48.
  3. ​Мали значно вищу частоту ЧКР при застосуванні варфарину порівняно з відповідною додатковою підгрупою без висо­кого ризику.

Деякі з раніше відібраних підгруп паці­єнтів залежно від статі, діабетичного статусу, захворювання печінки не були включені у дослід­жен­ня, оскільки вони не відпові­дали зазначеним критеріям (Plitt et al., 2020; Zelniker et al., 2021).

Було сформовано 12 підгруп із підтвердженим високим ризиком, що включали пацієнтів відповідно до їхніх характеристик:

  • похилого віку (≥75 років);
  • із підвищеним ризиком падінь;
  • із помірним порушенням функції ­нирок (КК 30‑50 мл/хв);
  • із цереброваскулярним захворюванням в анамнезі;
  • із супутньою антитромбоцитарною терапією;
  • які ніколи не отримували антагоністів вітаміну К (АВК); 
  • із серцевою недостатністю (СН) в анам­незі;
  • із клапанною хворобою серця (КХС);
  • зі злоякісними новоутвореннями (ЗН);
  • з ішемічною хворобою серця (ІХС) в анамнезі;
  • азійської раси;
  • із дуже низькою вагою (<55 кг).

Результати дослід­жен­ня

Відносну ефективність едоксабану у більших і менших дозах порівняно із варфарином щодо ЧКР у підгрупах паці­єнтів із високим ризиком наведено в таб­ли­цях 1 і 2 відповідно.

Таблиця 1. ЧКР при застосуванні едоксабану в більших дозах  порівняно із варфарином у підгрупах хворих високого ризику

Таблиця 2. ЧКР при застосуванні едоксабану в менших дозах  порівняно із варфарином у підгрупах хворих високого ризику

Літні пацієнти

На момент рандомізації 40,2% учасників були віком >75 років. У літніх осіб едоксабан у дозі 60 мг значно знижував ЧКР порівняно із варфарином, при цьому ефект був стійким порівняно із молодшими пацієнтами.

Ризик падінь

При рандомізації 4,3% пацієнтів мали ризик падінь на підставі визначених критеріїв (Steffel et al., 2016). Частота ЧКР була суттєво вищою у хворих із ризиком падінь порівняно з тими, хто його не мав, у групі варфарину (14,0 та 7,9% ­відповідно; р<0,001).

Особи з порушенням функції нирок

Ниркова дисфункція є фактором ризику як тромбоемболічних, так і геморагічних ускладнень у пацієнтів із ФП (Piccini et al., 2013). У групі варфарину частота ЧКР була значно вищою в осіб із помірною нир­ковою дисфункцією порівняно з такими із КК >50 мл/хв (13,4 та 7% відповідно; р<0,001). У хворих із помірною нирковою дисфункцією едоксабан у дозі 60 мг суттєво знижував частоту ЧКР на відміну від варфарину, аналогічно ефекту при КК >50 мл/хв (Bohula et al., 2016).

Цереброваскулярні події в анамнезі

Пацієнти з інсультом або транзиторною ішемічною атакою (ТІА) в анамнезі мають підвищений ризик повторних ішемічних подій та кровотеч (Kirchhof et al., 2016). У дослід­жен­ні 28,3% хворих перенесли ішемічний інсульт або ТІА.

У групі варфарину ризик ЧКР був ­­значно вищим в осіб з ішемічним інсультом або ТІА в анамнезі (9,7 та 7,5% відповідно; р<0,001). Відносне зниження первинного ЧКР при застосуванні едоксабану в дозі 60 мг порівняно із варфарином було однаковим у пацієнтів з ішемічним інсультом/ТІА або без них.

Пацієнти із супутньою антитромбоцитарною терапією

Ведення пацієнтів із супутнім застосуванням антикоагулянтів і антитромбоцитарних препаратів є складним завданням, оскільки обидва види лікування підвищують ризик кровотеч (Yasuda et al., 2019). У дослід­жен­ні 24,7% пацієнтів отриму­вали супутню антитромбоцитарну терапію протягом трьох місяців (92% осіб приймали ацетилсаліцилову кислоту) (Xu et al., 2016).

У групі варфарину ризик первинного ЧКР був значно вищим в осіб, які отриму­вали супутні антиагреганти, порівняно з пацієнтами без такого лікування (9,5 та 6,5% відповідно; р<0,001). У хворих на супутній антитромбоцитарній терапії едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР на відміну від варфарину, при цьому ефект був стійким порівняно із тими, хто не застосовував САТ.

Хворі, які раніше не отримували антагоністів вітаміну К

У групі варфарину частота первинних ЧКР була значно вищою у пацієнтів, що раніше не приймали АВК, порівняно з тими, хто їх отримував (8,9 і 7,6% відповідно; р=0,003). У хворих, які раніше не використовували АВК, едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР на відміну від варфарину; при цьому дія едоксабану була навіть сприятливішою, ніж в осіб, які отримували АВК.

Серцева недостатність в анамнезі

Коморбідність СН та ФП погіршує клінічні результати. У дослід­жен­ні ENGAGE AF-TIMI 48 12,5% пацієнтів мали тяжку СН III‑IV функціональних класів (ФК) за критеріями Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), і частота ЧКР у них була значно вищою порівняно з такими без СН в анамнезі (9,7 і 7, 6% відповідно; р=0,001) (Magnani et al., 2016). У хворих на СН III‑IV ФК за NYHA ефект едоксабану по 60 мг стосовно первинного ЧКР був аналогічний тому, що спостерігався при застосуванні варфарину, і відповідав такому в пацієнтів без СН.

Клапанна хвороба серця

Пацієнти із помірним/тяжким мітральним стенозом або механічним серцевим клапаном були виключені з ­дослід­жен­ня. Натомість 13,4% осіб мали в ­анамнезі лівосторонню КХС, що визначалася як (Caterina et al., 2017):

  • помірна/тяжка аортальна регургітація, мітральна недостатність, аортальний стеноз;
  • відновлення аортального чи мітрального клапана;
  • біопротезування аортального чи мі­трального клапана.

У групі варфарину первинна частота ЧКР була значно вищою в осіб із КХС порівняно з такими без КХС (10,6 і 7,7% відповідно; р<0,001). Відносний вплив на ЧКР едоксабану в дозі 60 мг був однако­вим у пацієнтів із/без КХС КХС.

Злоякісні новоутворення

Застосування антикоагулянтів у пацієнтів зі ЗН є складним через підвищений ризик як тромбозу, так і кровотечі, а також часту потребу в інвазивних процедурах (Fanola et al., 2018; Mosarla et al., 2019).

Пацієнти з активним ЗН під час рандо­мізації були виключені з дослід­жен­ня; однак у 5,5% учасників після рандомізації було діагностовано нове або рецидивне ЗН, найчастіше з ураженням шлунково-кишкового тракту (ШКТ), передміхурової ­залози та легень. У групі варфарину первинна частота ЧКР в осіб зі ЗН була більш ніж удвічі вищою, ніж за відсутності онко­патології (19,2 і 7,5% відповідно; р<0,001). ­Відносний ризик у групі едоксабану в дозі 60 мг порів­няно з варфарином становив 1,05 для хворих зі ЗН та 0,88 – ​без онкопатології (Fanola et al., 2018).

Ці результати були потенційно зумовлені вищим ризиком шлунково-кишкової кровотечі на тлі приймання ПОАК (через вищу локальну концентрацію препаратів у слизовій оболонці ШКТ) та підвищеним виявленням подальших ЗН у ШКТ.

Ішемічна хвороба серця

У 21,4% учасників дослід­жен­ня було діаг­ностовано ІХС. У групі варфарину частота ЧКР виявилася вищою у пацієнтів з ІХС порівняно з такими без встановленої ІХС (11,3 і 7,3% відповідно; р<0,001). Відносний ефект едоксабану в дозі 60 мг порів­няно із варфарином щодо ЧКР був стійким у хворих на ІХС порівняно з такими без згаданої патології.

Пацієнти азійської раси

Пацієнти азійської раси частіше потребували зниження дози едоксабану на 50% через малу масу тіла та/або знижений КК, що призводило до нижчої ­концентра­ції едоксабану та анти-Хa-активності. 

У групі застосування варфарину первинна частота ЧКР була значно вищою в азійських хворих порівняно із представниками інших рас (9,6 і 7,9% відповідно; р=0,005). В азійців едоксабан у дозі 60 мг значно знижував первинний ЧКР порівняно із варфарином.

Дуже низька вага

У дослід­жен­ні 5,1% пацієнтів, які мали дуже низьку вагу (<55 кг), порівнювали із 10% осіб із середньою масою тіла (79,8‑84 кг). Рівень ЧКР був значно вищим в учасників із дуже низькою вагою порівняно з такими із середньою масою тіла (13,5 і 7,5% відповідно; р<0,001). У хворих, що мали дуже низьку вагу, за­с­тосування дози едоксабану 30 мг значно знижувало ЧКР порівняно з варфарином.

Едоксабан у низьких дозах

Хоча знижені дози едоксабану (30 мг або редукована до 15 мг) не схвалений для клінічного застосування у пацієнтів із ФП, отримані результати свідчать про сприятливе співвідношення користі й ризику при використанні антикоагулянтів меншої інтенсивності в осіб із ФП та високим ризиком кровотечі (Hindricks et al., 2021). 

У дослі­­­джен­ні ENGAGE AF-TIMI 48 частота ЧКР при застосуванні едоксабану в низьких дозах була нижчою, ніж на тлі варфарину, в усіх підгрупах високого ризику, досягаючи статистичної значущості у 8 із 12 (крім підгруп із ризиком падінь, СН та ЗН). Сприятливі ЧКР при лікуванні едоксабаном у низьких дозах були зумовлені значним зменшенням кількості великих кровотеч.

Прогнозування багатофакторного ризику

Ризик ЧКР підвищувався зі збільшенням кількості чинників ризику в групі варфа­рину: 4,5; 7,2; 9,9 і 14,6% у пацієнтів із 0‑1, 2, 3 і >4 факторами ризику відповідно. ­Лікувальний ефект едоксабану в дозі 60 мг порівняно з варфарином був однаковим для цих чотирьох категорій.

Оскільки частота подій була вищою у хворих зі значною часткою факторів ризику, абсолютне зниження ризику збільшилося за чотирма категоріями із 0,3 до 2,0% для 60 мг едоксабану, а також із 0,4 до 3,4% для 30 мг едоксабану порівняно з варфарином відповідно. Абсолютне зниження ризику інсульту/СЕ за допомогою едоксабану в дозі 60 мг порівняно з варфарином було суттє­вішим у пацієнтів із великою ­кількіс­тю чинників високого ризику, тоді як різниця щодо абсолютного ризику великих кровотеч була стійкою для всіх пацієнтів.

Обговорення

Було продемонстровано, що у 12 підгрупах високого ризику пацієнтів із ФП після медіани спостереження 2,8 року частота ЧКР у групі варфарину була найвищою серед учасників з активним ЗН (19,2%), підвищеним ризиком падінь (14%) та дуже низькою вагою (13,5%).
Також едоксабан у дозі 60 мг порівняно із варфарином був пов’язаний зі значним зниженням первинної кінцевої точки цього аналізу (ЧКР) у 7 із 12 підгруп високого ризику, зумовленим як нижчим ризиком інсульту/СЕ, так і великою кровотечею. До них належать літні люди, особи із помірною нирковою дисфункцією, інсультом/ТІА в анамнезі, азіати, пацієнти із дуже низькою вагою, ті, хто отримував супутню антитромбоцитарну терапію, а також раніше не приймав АВК. Це насамперед пояснюється сприятливішим профілем безпеки едоксабану порівняно з варфарином.

На додачу, у 4 із 12 підгруп (ризик падінь, СН, КХС, ІХС) числова тенденція була на користь едоксабану в дозі 60 мг, тоді як у пацієнтів зі ЗН – ​варфарину. Частота ЧКР була значно знижена на тлі ­приймання едоксабану в низьких дозах, що було зумовлено зменшенням основних компонентів кровотечі.

Едоксабан широко вивчався у ­пацієнтів із ФП та іншими серцево-судинними захворюваннями (Goette et al., 2016; Inoue et al., 2018; Moll et al., 2018; Ohashi et al., 2018; Raskob et al., 2018; Vranckx et al., 2019, Colonna et al., 2020). Отримані результати досліджень підтверджують клінічну ефективність та безпеку препарату (DE Salazar et al., 2012; Ruff et al., 2015; Yin et al., 2018).

Постійний міжнародний реєстр даних більш ніж 25 тис. пацієнтів ETNA-AF (ліку­вання едоксабаном у рутинній клінічній практиці осіб із неклапанною ФП) надав додаткову інформацію про ефективність та безпеку едоксабану в реальних умовах (Lip, 2019; de Groot et al., 2021).

Висновки

Аналіз 12 підгруп пацієнтів із високим ризиком у дослід­жен­ні ENGAGE AF-TIMI 48 підтверджує сприятливі клінічні результати при використанні ­едоксабану порівняно із варфарином у широкого кола вразливих хворих. Проводити великі рандомізовані клінічні ­випробування з достатньою потужністю для кожної з даних підгруп високого ризику є ­недоцільним, тож вторинний аналіз найбільшого із таких досліджень має допомогти у прийнятті клінічних рішень при веденні цих ­складних пацієнтів.

Оскільки недостатнє ­використання антикоагулянтів у пацієнтів із ФП ­групи висо­кого ризику залишається поширеним явищем, заміна варфарину ­ефективними та безпечнішими альтернативами, ­як-от едоксабан, є вдалою нагодою ­покращити клінічні результати.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 3-4 (82-83) 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

02.02.2023 Терапія та сімейна медицина «Життя – біль»: як допомогти паліативним пацієнтам позбутися больового синдрому?

Життя з больовим синдромом (БС) – ​це екзамен не тільки для хворого, а й для лікаря, особливо коли йдеться про клінічні стани, за яких біль стає тривалим/постійним супутником пацієнта. Хто з медичних спеціалістів повинен займатися менеджментом БС? Чи дозволено сімейному лікарю призначати опіоїдні аналгетики (ОпА)? Забезпечити гідні умови існування паліативного пацієнта чи безпорадно розвести руками зі словами «А що я можу зробити?» – ​чи має моральне право лікар на такий вибір, ураховуючи наявність на фармацевтичному ринку дієвих і оптимальних з точки зору безпеки опцій для знеболення? Які з інноваційних препаратів допомагають зробити фінальні акорди життя невиліковних хворих приємними (наскільки це можливо), а не моторошними?...

30.01.2023 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Мікробіом як мішень для впливу на стан здоров’я

Серед усіх гастроентерологічних порушень одні з найпоширеніших – кишкові захворювання, пов’язані з нездоровим способом життя, неправильним харчуванням, психоемоційними факторами й іншими причинами, тому проблема діагностики та лікування кишкових захворювань на сьогодні є актуальною і важливою. В листопаді відбувся науково-практичний онлайн-семінар із міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику». Один зі спікерів – професор мікробіології Університетського коледжу Корка, доктор Колін Хілл (Ірландія) мав слово з доповіддю «Ви маєте мікробіом, на який ви (і ваш спосіб харчування) заслуговуєте!»....

26.01.2023 Дерматологія Терапія та сімейна медицина Роль сертаконазолу в лікуванні дерматомікозів

Поверхневі грибкові інфекції шкіри часто зустрічаються в клінічній практиці та включають інфекції, викликані дерматофітами і дріжджовими грибами [1-3]. Хоча грибкові інфекції шкіри рідко загрожують життю, вони можуть серйозно впливати на якість життя пацієнтів. Найпоширенішими є дерматофітні інфекції, які уражають ороговілі тканини шкіри, волосся та нігті [1‑3]. Сьогодні у зв’язку зі зростанням резистентності до антимікотичних препаратів залишається актуальним питання вибору оптимального лікування грибкових захворювань шкіри, що враховують результати сучасних клінічних досліджень. ...

26.01.2023 Неврологія Терапія та сімейна медицина Як тривалий стрес впливає на здоров’я: інтенсивні рішення для зупинки каскаду органічних змін

Війна в Україні змушує жити під звуки сирен, обстрілів, у стані постійної тривоги, що негативно відображається на здоров’ї. Жінки більш сприйнятливі до стресу, тривалий вплив якого призводить до активації симпатичної нервової системи та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, а також негативно впливає на стан серцево-судинної системи (ССС) [1, 2]. Тривалий стрес при порівнянні з гострим стресом призводить до виснаження фізіологічних резервів адаптації організму до дії негативних факторів навколишнього середовища, порушення роботи вегетативної нервової системи та наднирникових залоз (внаслідок тривалого викиду кортизолу), що з часом супроводжується розвитком незворотних органічних змін [2]. У популяційному когортному дослідженні (n=6749) було показано взаємозв’язок між високим рівнем стресу та підвищеним ризиком розвитку інсульту або транзиторних ішемічних атак у людей середнього віку [3]. Тому сьогодні війна в Україні, яка триває 10 місяців, є негативним тривалим психологічним стресовим фактором, який виснажує компенсаторні можливості організму та може призводити до зростання чисельності пацієнтів з цукровим діабетом, серцево-судинними захворюваннями та інсультом....