Хвороба Альцгеймера й інші когнітивні порушення при цукровому діабеті

20.11.2022

У вересні цього року організатори науково-освітнього проєкту «Школа ендокринолога» (Українська асоціація клінічних ендокринологів, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» та кафедра ендокринології Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика) провели цикл інтерактивних лекцій і майстер-класів, присвячених актуальним питанням ендокринології.

У заході взяв участь науковий керівник проєкту, президент Української асоціації клінічних ендокринологів, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), віцепрезидент НАМН України, академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, доктор медичних наук, професор Микола Дмитрович Тронько з колективною доповіддю «Когнітивні порушення при цукровому діабеті». Співавтори доповіді – член-кореспондент НАН України, доктор біологічних наук, професор Олена Ігорівна Ковзун і доктор біологічних наук Володимир Михайлович Пушкарьов. У ролі спікера виступила професор О. І. Ковзун.

За даними IDF Diabetes Atlas, у 2021 році 537 млн дорослих людей віком від 20 до 79 років у всьому світі хворіли на цукровий діабет (ЦД). Згідно з прогнозами, до 2030 року кількість таких пацієнтів зросте до 643 млн, а до 2045 року – до 783 млн.

Щодо основних типів когнітивних порушень у разі ЦД ситуація така: найбільшу частку всіх когнітивних порушень, а саме близько 60%, становить хвороба Альцгеймера (ХА). Також досить велику частку мають васкулярна та змішана деменція. Решту становлять деменція з тільцями Леві, лобно-скронева деменція та хвороба Паркінсона.

На сьогодні на ХА хворіють приблизно 37 млн осіб. За сучасними прогнозами, до 2050 року цей показник зросте приблизно втричі (захворюваність на ХА дорівнюватиме 106 млн осіб у світі, тобто хворітиме кожна 85-та людина). Щорічно Всесвітня організація охорони здоров’я публікує «рейтинг» захворювань, від яких найбільше страждає людство. У 2020 році вперше в цей список потрапила ХА, зайнявши місце в першій десятці.


Основні гіпотези щодо первинних причин розвитку ХА:

  • гіпотеза амілоїдного каскаду;
  • тау-гіпотеза;
  • пресенілінова гіпотеза;
  • мітохондріальна гіпотеза;
  • гіпотеза запалення;
  • генетична гіпотеза;
  • теорія залучення металів (мідь, алюміній);
  • гіпотеза глюкозного гіпометаболізму – діабетична;
  • кальцієва гіпотеза;
  • мікробіомна гіпотеза;
  • вірусна гіпотеза.

Найбільш клінічно дослідженими є амілоїдна гіпотеза (22,3% усіх випробувань), мітохондріальна (17%), тау-гіпотеза (12,2%), запальна (4,6%), діабетична (2,3%) та вірусна гіпотеза (0,5%).

Когнітивні порушення при ЦД пов’язані з певними змінами в нервовій системі. Найхарактернішою з них є атрофія головного мозку. Вона визначається як зменшення тканини головного мозку, що є результатом нейродегенеративних процесів, як-от втрата нейронів і ослаблення їх взаємозв’язку. Також було виявлено посилення атрофії при ЦД 2 типу, пов’язане з когнітивним порушенням.

Іншою типовою зміною є хвороба цереб­ральних малих судин. Вона являє собою патологічні процеси з різною етіологією, які впливають на невеликі артерії, артеріоли, венули та капіляри головного мозку. ­Ознаками хвороби церебральних малих судин є ураження білої речовини, мікрокрововиливи, «німі» мозкові інфаркти та лакунарні аномалії.

Іноді в пацієнтів із ЦД 2 типу виявляють «німі» лакунарні, кортикальні або підкоркові мозкові інфаркти, які також пов’язані з порушенням когнітивних здібностей. Трап­ляється порушення церебральної перфузії, особливо в острівцевій корі, пов’язане з когнітивними характеристиками. Після уведення інсуліну хворим на ЦД поліпшувалися пам’ять і вербальна швидкість, а також перфузія в острівцевій корі. Крім того, до всіх порушень нейронної системи, включаючи зниження функціональної активності, належить нейрональна дисфункція.

Патогенез ХА добре досліджений. У разі цієї патології за гематоенцефалічним бар’єром спостерігається поява α-амілоїдних бляшок. Це скупчення білка, який утворюється зі свого попередника амілоїду за допомогою ферменту β-секретази. Він розщеплює його на фрагмент довжиною 99 амінокислот, який надалі γ-секретаза розщеплює на фрагменти довжиною 40 або 42 амінокислотні залишки. Найбільш нейротоксичним є β-амілоїд довжиною 42 амінокислоти. Саме він утворює липкі структури, які зумовлюють накопичення амілоїдних бляшок.

Другий білок, порушення функції якого має значну роль у виникненні ХА, є тау-­білок. Гіперфосфорилювання тау-білка призводить до його концентрації на мікро­трубочках і агрегації в нейрофібрилярні клубки. Ці нейрофібрилярні клубки змінюють 3D-структуру нейрона, оскільки ­тау-білок пов’язаний із мікротрубочками, що є складовою частиною цитоскелета, й одночасно з тими каналами, через які надходять поживні речовини як із центру нейрона на периферію, так і з периферії до центру. Всі ці події зумовлюють порушення синаптичної передачі та загибель нейронів.

Важливу роль у патогенезі ХА відіграє й порушення кальцієвого гомеостазу. Адже відомо, що воно призводить до процесів некрозу, апоптозу, зниження автофагії, руйнування органів і тканин. Вважається, що порушення кальцієвого гомеостазу є первинною подією щодо збільшення вмісту β-амілоїду й тау-білка.

ЦД як 1 типу, так і 2 типу з часом спричиняє аномальну передачу сигналів інсуліну. Гістопатологічні дані в дослідженнях на тваринних моделях свідчать про те, що діабет посилює утворення як β-амілоїдного білка, так і тау-патологію через аномальну передачу сигналів інсуліну, що призводить до нейродегенерації.

Показано, що аномальна передача сигналів інсуліну також сама по собі спричиняє когнітивну дисфункцію. Тому пацієнти з ­діабетом виявляють більшу ­сприйнятливість до розвитку ХА. Модифікація сигнального шляху інсуліну може бути багатообіцяльною терапевтичною мішенню для запобігання когнітивній дисфункції в пацієнтів із діабетом і ХА (Kimura, 2016).

Важливим перетином ЦД 2 типу та ХА є протеїнкіназа mTOR. Саме вона задіяна в основному шляху перенесення сигналів через фосфатидилінозитол‑3-кінази і мітогенактивовані протеїнази, зокрема ERK.

Дисфункція передачі сигналів інсуліну порушує шлях mTOR (мішень рапаміцину в ссавців) і в підсумку призводить до нездатності кліренсу β-амілоїдного білка шляхом автофагії, гальмування повторного входу постмітотичних нейронів у клітинний цикл, стимулювання аберантних ростових процесів, втрати контролю трансляції, порушення нейрогенезу тощо (Sandhir R. et al., 2016).

Деякі дослідники виділяють ХА як діабет 3 типу. Для нього характерними є редуковане зв’язування інсуліну, редукована активація й експресія інсулінових рецепторів, знижена утилізація глюкози. Первинною мішенню при діабеті 3 типу є мозок (нейрони, біла речовина), вторинною – мозкові структури.

Було проведено математичне моделювання й оцінку зв’язку глікемії та інсулінорезистентності з ризиком нейродегенеративних процесів (зокрема ХА). У першій моделі враховувалися вік і стать, у другій додатково було зроблено поправку на систолічний артеріальний тиск, загальний холестерин, індекс маси тіла, куріння, фізичну активність і наявність цереброваскулярних захворювань. У результаті було показано, що для другої моделі ризик виникнення нейродегенеративних процесів є дуже високим.

Значущою є роль кінази глікогенсинтази‑3β у регуляції зсідання тау-білка. За недостатності інсуліну посилюється гіперфосфориляція тау-білка, що спричиняє його зсідання. Проте за присутності інсуліну рівень кінази глікогенсинтази‑3β знижується. О-GlcNAcylation і тау-білок можуть регулювати амінування глюкози до серину та треоніну, зменшуючи зсідання тау-білка.

Що стосується ролі кінази глікогенсинтази‑3β у розвитку ХА, залежної від інсулінорезистентності, то вона також є значною. За інсулінорезистентності спостерігається збільшення β-амілоїдного білка через збільшення β-секретази та γ-секретазного комплексу. Внаслідок змін у активації кінази глікогенсинтази‑3β спостерігається фосфорилювання тау-білка. У результаті тау-фосфорилювання призводить до скупчення нейрофібрилярних клубків.

Перспективним у плані впливу на розвиток ХА є використання інгібіторів кінази глікогенсинтази‑3β (1-azakenpaullone, AR‑A0144188, IM‑12, indirubin, lithium тощо).

Існують різні механізми та чинники, які здійснюють передачу сигналів інсуліну при ХА й ЦД 2 типу. За звичайних умов активується Akt, який пригнічує кіназу глікогенсинтази‑3β та її подальшу передачу сигналу. Резистентність до інсуліну є результатом активації рецептора фактора некрозу пухлини пептидами β-амілоїдного білка, активації гангліозидів GM1 і GM3, дефосфорилювання протеїн-тирозинфосфатазою‑1В (РТР1В) або фосфорилювання IR та IRS за залишками серину. Окислювальний стрес відіграє важливу роль у індукції інсулінорезистентності та погіршенні синаптичної пластичності. Таргетування цих механізмів може стати потенційною терапевтичною стратегією як для ХА, так і для ЦД 2 типу.

Опубліковане цього року дослідження показує, що введення стрептозотоцину тваринам призводить до 10-разового зростання β-амілоїдного білка. Проте якщо тварини отримують метформін, то рівень β-амілоїдного білка знижується майже вдвічі.

Усі ліки від діабету, ймовірно, чинять непряму дію на центральну нервову систему, впливаючи на циркулювальні концентрації глюкози й інсуліну. Однак особливо тісний зв’язок між резистентністю мозку до інсуліну та ХА, а також блокування сигналу інсуліну в мозку через шлях IRS‑1 → АKT у разі ХА свідчать про те, що відновлення сигналінгу через цей шлях за допомогою терапевтичних агентів, розроблених для лікування діабету, може бути особливо корисним.

Одним із підходів є подолання резистентності мозку до інсуліну за допомогою екзогенного інсуліну, але теоретична проблема цього підходу полягає в тому, що в довгостроковій перспективі хронічна гіперінсулінемія фактично посилить резистентність мозку до інсуліну.

Інші терапевтичні засоби, включаючи агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду‑1 (наприклад, ексенатид, ліраглутид), метформін, аналоги лептину (метрелептин), аналоги аміліну (прамлінтид) та інгібітори РТР18, можуть обійти порушення сигналінгу інсуліну та відновити передачу сигналу через шлях IRS‑1 → АКТ.

Агоністи γ-рецепторів, що активуються проліфератором пероксидом, як-от розиглітазон і піоглітазон, які знижують рівень глюкози в крові шляхом посилення транслокації GLUT‑4, але не мали успіху в покращенні результатів у дослідженнях ХА, дещо віддалені від цього порушеного сигнального шляху інсуліну.

Треба пам’ятати про патофізіологічні особливості ЦД 2 типу та ХА, які можуть взаємно впливати та підсилювати прогресування обох захворювань. ЦД 2 типу притаманні ліпотоксичність, глюкозотоксичність, запалення, окислювальний стрес, дисфункція мітохондрій. Для ХА характерними є накопичення β-амілоїдного білка у вигляді бляшок і тау-патологія (Potenza et al., 2021).

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (528), 2022 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...