Фармакологічний нагляд та оцінка безпеки антибіотикотерапії

Сучасні лікарські засоби (ЛЗ) мають багатогранну активність, що дає змогу успішно використовувати їх для лікування численних захворювань, але водночас може стати причиною розвитку побічних реакцій (ПР) та ускладнень. Лікар, який призначає ЛЗ, має знати не лише їхні корисні властивості та правила використання при тому чи іншому патологічному процесі, але й спектр можливих ПР. Ба більше, потрібно завчасно прогнозувати ефективність і безпечність застосування ЛЗ у конкретного пацієнта відповідно до принципів персоналізованої медицини.

Це важливо як у разі монофармакотерапії, так і особливо при комбінуванні різних ЛЗ. Останнє в наш час набуло великого поширення. Комбінування здійснюється лікарями здебільшого для підвищення ефективності терапії, часом – для запобігання негативним ПР. Водночас нерідко ігнорується питання недопустимості поліпрагмазії, яка часто трапляється за наявності в пацієнтів декількох патологічних процесів. Небезпечність цієї ситуації полягає, з одного боку, у високій імовірності розвитку ПР і ускладнень, а з іншого – в потенційній відсутності належної ефективності лікування. Такі результати є наслідком фармацевтичної, фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії ЛЗ [2, 5]. Для прогнозування й ефективного запобігання негативним результатам взаємодії препаратів лікар повинен мати відповідні знання, а перед кожним призначенням ЛЗ, тим паче їхніх комбінацій, і розробленням схем фармакотерапії – ознайомлюватися з інформацією про ЛЗ, яка міститься в інструкціях для застосування та спеціальній літературі. Слід також ураховувати, що результати комбінування двох препаратів добре висвітлено в літературі [2], тоді як наслідки при одночасному призначенні трьох і більше засобів є непередбачуваними, нерідко – тяжкими, іноді – життєвозагрозливими.

Фармаконагляд (процес, пов’язаний із виявленням, збиранням, оцінкою, вивченням і запобіганням виникненню ПР, несприятливих подій після імунізації (НППІ) / туберкулінодіагностики та будь-якими іншими питаннями безпеки й ефективності застосування ЛЗ, вакцин, туберкуліну) [1, 3, 4] покликаний не лише виявляти добре відомі, передбачувані ПР ЛЗ, але й непередбачувані (ті, які не зареєстровані під час доклінічного вивчення або клінічного випробування ЛЗ й інформація про які відсутня в інструкціях для застосування). Важливим аспектом фармаконагляду також є реєстрація випадків відсутності ефективності (ВЕ) ЛЗ. При цьому, якщо в Державний експертний центр (ДЕЦ) МОЗ України надходить інформація про непередбачувану ПР або зростання частоти якоїсь відомої ПР чи ВЕ певної серії препарату, це є підставою для глибокого аналізу причини такої ситуації, що надалі може призвести до призупинення реалізації та застосування відповідної серії ЛЗ аж до моменту отримання результатів проведеного контролю якості, за потреби – до внесення виявленої інформації про ПР ЛЗ в інструкцію для його застосування, в найсерйозніших випадках – до заборони застосування цього ЛЗ в Україні.

Проте навіть раціональний, виважений підхід до призначення ЛЗ з урахуванням усіх проявів їхньої активності не позбавляє від появи різноманітних негативних ПР. Остаточний висновок про ефективність і безпечність ЛЗ можна зробити лише після 10-15 років його широкого клінічного застосування. При цьому об’єктивну інформацію про ЛЗ можна отримати за допомогою фармаконагляду. Звичайно, за умови, що всі зацікавлені особи цього процесу (лікарі, провізори, фельдшери, медичні сестри, фармацевти, пацієнти, виробники) виявлятимуть належну активність.

Від 2017 р. подача інформації про ПР/ВЕ ЛЗ та НППІ до департаменту фармаконагляду ДЕЦ здійснюється онлайн через автоматизовану інформаційну систему фармаконагляду (АІСФ), що значно спрощує оформлення таких повідомлень. Представники з фармаконагляду ДП «ДЕЦ МОЗ України» в Тернопільській області двічі (у 2017 та 2019 рр.) проводили семінари-інструктажі-­тренінги з користування АІСФ для відповідальних за фармаконагляд і керівників закладів охорони здоров’я (ЗОЗ) у ­регіоні. На сьогодні всі зацікавлені особи знають правила користування цією системою, що значно полегшує процес подачі інформації про ПР/ВЕ ЛЗ і НППІ та її зберігання для оформлення необхідних звітних документів.

Аналіз результатів діяльності з фармаконагляду в ЗОЗ м. Тернополя й області показує, що за 12 міс 2019 р. до ДЕЦ надійшло 651 валідне повідомлення про випадки ПР/ВЕ ЛЗ та НППІ. Серед них найбільша частка ПР (27,7%) традиційно спостерігалася в разі призначення антибактеріальних препаратів, що можна пояснити не лише їхніми фармакодинамічними властивостями, але й частотою застосування, в тому числі без обґрунтованих показань. Ще раз необхідно наголосити: незважаючи на те що всі антибіотики (АБ) належать до рецептурної групи ЛЗ, в українських аптеках можна вільно придбати найновіші та найпотужніші з них. Це призводить до необмеженого застосування їх пацієнтами з метою самолікування й, відповідно, до розвитку тяжких ПР і подальшого стрімкого прогресування резистентності мікроорганізмів до АБ.

Серед ПР АБ на 1-му місці за частотою були алергічні прояви – 44,6%. Насторожує те, що порівняно з минулими роками зросла кількість тяжких алергічних реакцій у разі призначення АБ: анафілактичного шоку – 4,8%, розгорнутої картини ангіоневротичного набряку – 11,4%. Окремі прояви останнього у вигляді набряку губ, повік, вух, шкіри обличчя, слизових, відчуття затерпання в горлі зареєстровано в 6,6% осіб. Задишка, зниження артеріального тиску спостерігалися також у 6,6% випадків призначення АБ. Найчастішими серед ПР АБ були шкірні прояви алергії – 37,3%, які супроводжувалися свербінням у 15,7% випадків. Серед них зареєстровано папульозну висипку в 11,9% осіб, плямисто-еритематозну – в 3,0%, кропив’янку – в 11,4%.

ПР із боку центральної нервової системи й органів чуття зареєстровано у 28,9% випадків ПР АБ (ця група здебільшого спостерігалася при тривалому використанні АБ для лікування туберкульозу). Шум, дзвін у вухах і зниження слуху виникали в 7,8% випадків призначення АБ; запаморочення, порушення сну, настрою, депресія, головний біль, парестезії – у 18,7%. Біль у суглобах, по ходу сухожилків, обмеження рухів у суглобах спостерігалися в 6,6% випадків застосування фторхінолонів. За призначення циклосерину в 1 випадку спостерігалися апное, судоми, зомління. ­Ознаки ураження нирок зареєстровано в 10 пацієнтів.

На 3-му місці (28,3%) за частотою серед ПР АБ були порушення з боку органів шлунково-кишкового тракту, що здебільшого спостерігалися при застосуванні АБ всередину: нудота – 18,7%, блювання – 11,4%, діарея – 4,2%, анорексія – 2,4%, біль у животі – 4,8%. Потрібно дуже уважно ставитися до найменших розладів функції шлунково-кишкового тракту при застосуванні АБ, переважно дисбактеріозу та суперінфекції. Ці ускладнення завжди, а особливо в наш час зменшення чутливості мікроорганізмів до АБ, а також зростання частоти псевдомембранозного коліту, спричиненого таким агресивним збудником, як Clostridium difficile, вважаються одними з найтяжчих результатів антибіотикотерапії, оскільки за своїми негативними наслідками можуть переважати інфекційний процес, із приводу якого призначали АБ. Жовтушність шкіри та слизових оболонок, гіпербілірубінемія, підвищення трансаміназ крові відзначено в 3,6% пацієнтів, які отримували АБ.

У 18,1% випадків ПР АБ виникали при застосуванні цефалоспоринів, у 19,3% – фторхінолонів, у 8,4% – аміноглікозидів, у 7,8% – амінопеніцилінів (у тому числі ­комбінованих з ­інгібіторами β-лактамаз), в 1,8% – макролідів, у 3,6% – оксазолідинонів.

Переважання частоти алергічних реакцій, у тому числі тяжких, свідчить про необхідність ретельного збирання анамнезу перед призначенням АБ, враховуючи високу ймовірність розвитку перехресних алергічних реакцій на АБ спільної хімічної будови.

Зареєстровано 2 повідомлення про ВЕ ЛЗ, зокрема 1 випадок – у разі призначення АБ. Така інформація дає можливість оцінити рівень резистентності мікроорганізмів до цих засобів. Опосередковано про це також можна зробити висновок з огляду на появу повідомлень про ПР оксазолідинонів, які використовуються в Україні порівняно нещодавно для лікування інфекційних процесів, спричинених у тому числі полірезистентним MRSA (метицилінорезистентним Staphylococcus aureus). Ці препарати вважають засобами резерву в ситуаціях, коли всі інші види антибіотикотерапії вже вичерпані й виявилися неефективними. Тому збільшення частоти їх використання лікарями (ПР, спричинені оксазолідинонами, спостерігалися в кожного 27-го пацієнта серед усіх ПР АБ) має насторожувати медичну громадськість. У цьому контексті доречно нагадати, що дуже важливим на етапі прийняття рішення про призначення АБ є володіння об’єктивною інформацією про чутливість збудників, які спричинили інфекційний процес, до конкретної групи АБ. Цю інформацію можна отримати при проведенні мікробіологічних досліджень виділень пацієнта. На жаль, цей найоб’єктивніший метод визначення чутливості мік­роорганізмів доступний далеко не в усіх ЗОЗ. Слід також пам’ятати, що відомості про спектр дії АБ, які наведені в інструкції для застосування, відповідали реальній картині на момент упровадження цього АБ у клінічну практику. Через певний час його широкого застосування (деколи вже через 2-3 роки) внаслідок зростання резистентності мікроорганізмів ці дані втрачають свою об’єктивність.

Потрібно відзначити високу активність у сфері фармаконагляду лікарів таких ЗОЗ м. Тернополя й області: КНП «Тернопільський регіональний фтизіопульмонологічний медичний центр», КНП «Тернопільський міський ЦПМСД», Тернопільська обласна комунальна клінічна психоневрологічна лікарня, Тернопільська університетська лікарня, КНП «Гусятинський районний ЦПМСД», КНП «Бучацький районний ЦПМСД».

Висновки

1. Виявлення ПР/ВЕ при застосуванні ЛЗ та НППІ є невід’ємною складовою функціональних обов’язків працівників із медичною/фармацевтичною освітою.
2. Потребує впорядкування відпуск з аптек АБ.
3. Призначення АБ має ґрунтуватися на мікробіологічних дослідженнях чутливості мікроорганізмів, які спричинили інфекційний процес.
4. У зв’язку зі зростанням частоти алергічних проявів у разі застосування ЛЗ, у тому числі тяжких, лікарям варто проявляти відповідну настороженість під час фармакотерапії, а для запобігання цим проявам – ретельно збирати анамнез.
5. При проведенні фармаконагляду всім учасникам цього процесу потрібно дотримуватися термінів надання інформації про ПР/ВЕ ЛЗ та НППІ, які визначені наказом МОЗ, і застосовувати АІСФ.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (528), 2022 р.