Сучасні підходи до лікування спастичності: який міорелаксант обрати?

Стаття у форматі PDF

Міорелаксанти становлять гетерогенну групу лікарських засобів різної хімічної структури, які об’єднані здатністю знижувати тонус скелетних м’язів. Застосовуються для лікування спастичності при захворюваннях і травмах ЦНС, а також при міофасціальних больових синдромах, наприклад люмбалгії. Серед різноманіття молекул і торгових назв іноді важко зробити вибір. В ідеалі потрібно, щоб препарат працював швидко, забезпечував патогенетичну дію, полегшував або принаймні не ускладнював реабілітацію, не чинив седативного ефекту та не пригнічував гемодинаміку. Але через прямий вплив на структури ЦНС жодна молекула цього класу не позбавлена побічних ефектів.

Вибір ускладнюється наявністю в багатьох міорелаксантів великого переліку небажаних взаємодій з іншими ліками, зокрема з препаратами центральної дії, антидепресантами, які досить часто застосовуються для лікування тих самих захворювань і станів. На амбулаторному візиті не вистачає часу детально зібрати анамнез і з’ясувати всю супутню терапію, яку приймає пацієнт. А тим часом наслідки міжлікарських взаємодій можуть бути загрозливими, аж до розвитку серотонінового синдрому, психотичних розладів, пригнічення життєво важливих функцій. У будь-якому разі спастичність не можна залишати без лікування, оскільки цей стан не лише обтяжливий і болісний для пацієнта, а й може звести нанівець реабілітаційні зусилля та призвести до інвалідності. 

Після інсульту або травми, що ушкоджує верхні мотонейрони, слабкість і втрата моторних навичок виникають одразу. Іншими негайними ознаками можуть бути гіпотонія і втрата або зниження глибоких сухожильних рефлексів, відомі як негативні ознаки синдрому верхнього мотонейрона (СВМН). Дещо пізніше з’являються ознаки гіперактивності м’язів: спастичність, посилені глибокі сухожильні рефлекси, клонус, симптом Бабінського, позитивна опорна реакція, коконтракція (одночасна активація м’язів-антагоністів навколо суглоба), спастична дистонія та пов’язані реакції, відомі як позитивні ознаки СВМН [2].

Отже, спастичність є одним із проявів СВМН, яку слід розглядати в контексті інших рухових і сенсорних феноменів. Спастичність може бути безпосередньою причиною болю. Слід враховувати, що розтягнення скороченого м’яза може спричинити ушкодження  м’язових волокон з подальшим виділенням речовин, здатних збуджувати м’язові ноцицептори. Зв’язок між спастичністю та болем стає більш тісним, оскільки біль посилює спастичність, замикаючи хибне коло та поглиблюючи дезадаптацію [2].

Спастичність як наріжний камінь реабілітації

Карло Тромпетто та співавт. вважають спастичність недооціненим ­ключем до реабілітації пацієнтів із СВМН і пояснюють свою думку двома моментами [2]. Перший момент стосується основної ознаки спастичності, тобто посилення рефлексу розтягування м’язів. Це явище опосередковується декількома спінальними механізмами: від денерваційної надчутливості α-мотонейронів до зниженої збудливості як постсинаптичних, так і пресинаптичних гальмівних ланцюгів, які контролюють рефлекс розтягування. Ці механізми відображають аномальну адаптацію нейронних ланцюгів на спінальному рівні після ураження верхнього моторного нейрона. Постактиваційна депресія, навпаки, є феноменом, який контролює збудливість рефлексу розтягування, що діє на спінальному рівні незалежно від супраспінального контролю. Це відображає внутрішню мембранну властивість аферентних волокон Ia, яка не залежить від впливу центрів головного мозку. В пацієнтів із СВМН постактиваційна депресія зменшується при іммобілізації кінцівок, яка, своєю чергою, зумовлена парезом та іншими негативними ознаками. Це має фундаментальне значення, оскільки пасивна мобілізація кінцівок може відновити постактиваційну депресію, зменшуючи і навіть запобігаючи спастичності, що підтверджено нещодавніми дослідженнями за участю людей [3]. Другий момент полягає у тому, що спастичність не є єдиною причиною гіпертонусу м’язів у пацієнтів із СВМН. Іммобілізація призводить до контрактури м’язів, що робить значний внесок у гіпертонус. Окрім того, м’язовий фіброз та інші компоненти м’язової контрактури можуть навіть збільшити спастичність через надмірну активацію аферентів веретена під час подовження м’яза. Отже, м’язовим скороченням можна запобігти та лікувати їх шляхом тривалого розтягування м’язів [4].

У пацієнтів із СВМН слабкість робить уражені м’язи нерухомими. Іммобілізація в скороченому положенні призводить до контрактури м’язів, що є причиною внутрішнього гіпертонусу. Водночас іммобілізація м’язів пригнічує постактиваційну депресію, яка є ключовим механізмом запобігання розвитку спастичності.

! Отже, в пацієнтів із СВМН мобілізація уражених кінцівок і запобігання тривалому скороченому положенню уражених м’язів є, імовірно, найважливішими реабілітаційними заходами для запобігання та лікування гіпертонусу м’язів.

На додачу до фізіотерапії з регулярними індивідуалізованими програмами розтягнення м’язів, позиціонуванням кінцівок, застосуванням корсетів і бандажів, важливе значення в лікуванні спастичності та пов’язаного з нею болю має застосування міорелаксантів.

Тіоколхікозид

Серед класичних молекул міорелаксантів виокремлюють тіоколхікозид, який має патогенетичний вплив на механізми розвитку спастичності, болю, при цьому він практично позбавлений седативного ефекту [5, 6]. Тіоколхікозид є напівсинтетичним похідним колхікозиду – ​природного глюкозиду, який міститься в рослині Gloriosa superba. Використовується в клінічній практиці понад 35 років як міорелаксант, протизапальний і знеболювальний засіб [7].

В Україні тіоколхікозид представлений зокрема компанією «Уорлд Медицин» під назвою Мускомед. Це єдиний препарат тіоколхікозиду, доступний у трьох лікарських формах – ​капсулах для перорального прийому, розчині для ін’єкцій, а також у формі крему для місцевого застосування.

Тіоколхікозид взаємодіє з рецепторами гамма-аміномасляної кислоти типу А (ГАМК-АР), а також зі стрихнінчутливими рецепторами гліцину в ЦНС [5, 6]. Тривалий час вважалося, що тіоколхікозид діє як агоніст ГАМК-АР, викликає депресію ЦНС, що, своєю чергою, спричиняє розслаблення скелетних м’язів. Зниження активності задніх рогів спинного мозку зменшує ризик центральної сенситизації та розвитку невропатичного болю. Згодом було доведено експериментально, що тіоколхікозид діє також як антагоніст рецептора ГАМК-А, що може пояснювати міорелаксувальний ефект на супраспінальному рівні, через систему низхідних інгібіторних шляхів. Окрім того, на різних рівнях нервової системи спостерігається гліциноміметична дія тіоколхікозиду, що також може сприяти міорелаксації [7].

Завдяки цим властивостям тіоколхікозид впливає на м’язові спазми як місцевого, так і центрального походження, що можуть виникати при ревматологічних захворюваннях, після травм спинного мозку, ­інсультів. Окрім того, тіоколхікозид чинить знеболювальний та протизапальний ефекти, що має не лише симптоматичне, а й патогенетичне значення при лікуванні спастичності [5, 6].

Клінічні дані

Два багатоцентрові рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження підтвердили ефективність і безпеку тіоколхікозиду при лікуванні болю в нижній частині спини [8, 9]. Біль у ­попереку – ​поширений стан серед населення середнього віку, зазвичай пов’язаний із м’язовим спазмом, який відповідає за виникнення болю, а також за його стійкість. Прийом 4 мг тіоколхікозиду 2 р/день протягом 5 днів забезпечував ефективне та безпечне лікування пацієнтів із гострим болем у попереку, що супроводжується м’язовим спазмом [8].

Ефективність тіоколхікозиду порівняно з тизанідином оцінювали в рандомізованому дослідженні у 60 пацієнтів віком від 18 до 65 років із клінічним діагнозом м’язового спазму, пов’язаного з болем у попереку [10]. Візуальна аналогова шкала (ВАШ) виразності болю в спокої, ВАШ для оцінки втомлюваності, сонливості, запаморочення та пильності використовувалися для самооцінки ефективності та безпеки лікування. Також оцінювали рухливість, виразність м’язового спазму та споживання аналгетиків. Обидві групи продемонстрували стійке полегшення симптомів, проте в групі тіоколхікозиду були досягнуті статистично значно кращі результати протягом 7 днів лікування за показниками як ефективності, так і переносимості.

Вплив тіоколхікозиду на психомоторні показники спеціально оцінювали в пацієнтів із гострим болем у попереку порівняно з тизанідином. За ВАШ і психометричними тестами реєстрували втомлюваність, сонливість, запаморочення та пильність. Установлено, що тіоколхікозид щонайменше є таким самим ефективним, як і тизанідин щодо полегшення болю та спазму, але на відміну від тизанідину він не чинить седативного ефекту [11].

Додаткові властивості

Нові дослідження відкрили перспективу застосування тіоколхікозиду як протипухлинного засобу. Встановлено, що тіоколхікозид є потужним інгібітором активації ядерного фактора транскрипції каппа-В (NF-κB) і виявляє антипроліферативну, проапоптотичну та протизапальну дію. В експериментах in vitro тіоколхікозид ­пригнічує ­проліферацію клітин лейкемії, мієломи, плоскоклітинної карциноми, раку ­товстої кишки та нирок [12]. Ще одним новим ефектом тіоколхікозиду є профілактика втрати хрящової і кісткової тканини. Це ґрунтується на даних, які показали, що тіоколхікозид пригнічує остеокластогенез, індукований ­рецепторним активатором ліганду NF-κB, шляхом інгібування каскаду запалення [13].

Безпека

Застосування багатьох міорелаксантів центральної дії, як-от циклобензаприн, толперизон, ­баклофен, ­обмежене виразним ­седативним ефектом, а також пригніченням гемодинаміки. Крім того, при застосуванні циклобензаприну можливий розвиток потенційно небезпечного для життя серотонінового синдрому. Натомість в інструкції для медичного застосування препарату Мускомед зазначено, що цей лікарський засіб не чинить курареподібної дії, не викликає паралічу та не впливає на серцево-судинну і дихальну системи. Електроенцефалографічні дослідження показали, що тіоколхікозид та його головний метаболіт не спричиняють седативного ефекту.

Перелік протипоказань до застосування препарату Мускомед досить стислий: підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу; в’ялий параліч, м’язова гіпотонія; вагітність; період годування груддю; дитячий вік до 16 років.

Оскільки тіоколхікозид діє як антагоніст ГАМК у ЦНС, при його застосуванні можливий розвиток епілептичних нападів, але це більшою мірою стосується пацієнтів, які страждають на епілепсію або на захворювання, що супроводжуються ризиком виникнення судом.

Згідно з даними доклінічних досліджень, один із метаболітів тіоколхікозиду SL59.0955 гіпотетично може спричиняти анеуплоїдію (зміну кількості хромосом у клітинах, що діляться). Анеуплоїдія вважається фактором ризику тератогенності. Через це в 2014 р. Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) обмежило використання тіоколхікозиду. Нещодавно Каплан і співавт. оцінили результати 48 вагітностей, пов’язаних у часі з лікуванням тіоколхікозидом [14]. Зі 42 вагітностей із застосуванням препарату в І триместрі 31 закінчилася народженням живих дітей, 4 – ​викиднем, а 7 – ​плановим перериванням. Серед народжених дітей 26 мали нормальний розвиток, у решти зафіксовано 2 великі та 3 незначні вроджені вади розвитку. Ці результати та попередні серії випадків у сукупності зміцнюють думку про те, що тіоколхікозид навряд чи є значним тератогеном. Звіт EMA за 2014 р. має бути переглянуто, щоб відмінити цей висновок; так вважають автори дослідження, але поточні обмеження на використання мають залишатися доти, доки не буде доступна детальніша інформація про безпеку [14].

! Мускомед, як і всі інші лікарські засоби, потрібно приймати за схемою, яка регламентована в інструкції для медичного призначення, а саме – ​8 мг кожні 12 год (16 мг/добу). Тривалість лікування не має перевищувати 7 днів поспіль у разі перорального застосування. За внутрішньом’зового введення максимальна доза не має перевищувати 4 мг кожні 12 год упродовж 5 днів.

Міжлікарські взаємодії слід обов’язково враховувати при застосуванні таких ­міорелаксантів, як тизанідин, ­толперизон, циклобензаприн, ­баклофен. Їхні метаболічні шляхи через спільні ферменти ­системи цитохрому (CYP1A2, CYP2D6) перетинаються з антидепресантами, деякими антибіотиками, антиаритмічними засобами, іншими препаратами центральної дії. На практиці важко зібрати повний і точний ­лікарський анамнез, а спрогнозувати наслідки ­міжлікарських взаємодій взагалі неможливо, тому перевагу краще віддавати препаратам без взаємодії з ферментами системи цитохрому. 

Інформація щодо взаємодій тіоколхікозиду з іншими ліками відсутня. Ймовірно, тому що ця ­молекула не ­метаболізується ферментами ­системи цитохрому печінки. Метаболіти тіоколхікозиду після глюкуронізації здебільшого виводяться з калом (79%) та сечею (20%). Цим тіоколхікозид вигідно відрізняється від толперинозу і тизанідину з їхніми переліками численних міжлікарських взаємодій.

Висновки

Тіоколхікозид (Мускомед) – класичний і добре вивчений міорелаксант, котрий завдяки подвійному механізму дії впливає на спастичність як центрального, так і периферичного походження при різних неврологічних захворюваннях і травмах. Раціональність вибору тіоколхікозиду обґрунтована відсутністю седативного ефекту та міжлікарських взаємодій через ферменти системи цитохрому. Три лікарські форми препарату Мускомед (розчин для ін’єкцій, капсули та крем) дозволяють індивідуально підібрати терапію кожному пацієнту з урахуванням його потреб і місця проведення лікування.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18-19 (535-536), 2022 р.