Антибактериальное, противовоспалительное и иммуномодулирующее действие макролидов при заболеваниях легких

На основании результатов многочисленных многоцентровых исследований, а также в соответствии с современными отечественными и международными соглашениями макролиды широко и эффективно назначаются как в моно-, так и в комбинированной эмпирической терапии инфекционных заболеваний легких.
Так, у больных внебольничной пневмонией (ВП) легкого течения без сопутствующей патологии и других модифицирующих факторов препаратом выбора является макролид, назначаемый перорально в амбулаторных условиях.
У пациентов с легким течением ВП с наличием сопутствующей патологии и/или других модифицирующих факторов рекомендуется комбинированный прием β-лактама и макролида. Препараты также принимаются перорально в амбулаторных условиях.
У госпитализированных пациентов с нетяжелым течением ВП в качестве первого выбора назначается комбинация макролида и аминопенициллина, преимущественно защищенного, парентерально.
У госпитализированных пациентов с тяжелым течением ВП первым выбором является назначение комбинации аминопенициллин + макролид или цефалоспорин III поколения + макролид, препараты вводятся внутривенно.
При госпитальной пневмонии (ГП) с установленной этиологией инфицирования Legionella spp. в качестве альтернативы макролид назначается в комбинации с рифампицином.
Предпочтение следует отдавать современным представителям класса макролидов, так как они характеризуются широким спектром антибактериальной активности, накапливаются в больших концентрациях в очаге воспаления, умеренным уровнем резистентности респираторных патогенов, неантибактериальными эффектами и высоким профилем безопасности. Наличие пероральных и парентеральных лекарственных форм современных макролидов существенно расширяет возможности их клинического применения.
Так, наличие кларитромицина в двух лекарственных формах (для внутривенного и перорального введения) и его фармакокинетические свойства позволяют применять этот препарат в двухэтапной ступенчатой терапии инфекционных заболеваний (с переходом от парентерального на пероральный путь введения).
Такой подход к лечению тяжелой ВП сокращает длительность парентерального введения антимикробного препарата, уменьшает продолжительность пребывания больного в стационаре, существенно снижает стоимость лечения при сохранении высокой клинической эффективности, то есть достигается значительный фармакоэкономический эффект.
Широкий спектр антимикробного действия в сочетании с очень высокой активностью в отношении внутриклеточных патогенов и особенно противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства кларитромицина, а также наличие препарата в инъекционной форме для внутривенного введения создают предпосылки для эффективного его применения в схемах комбинированной терапии госпитализированных больных ВП с бактериемией.
В экспериментальных моделях сепсиса показано, что при внутривенном применении сывороточные концентрации кларитромицина близки к 10 мкг/мл, что является сильной предпосылкой подавления ядерного фактора каппа B (NFkB) in vitro (рис. 1), который регулирует гены провоспалительных цитокинов и экспрессию фактора некроза опухоли (TNF-α). По сравнению с группой контроля значительно снижается содержание сывороточного TNF-α и оксидантный статус у животных, получавших кларитромицин. Уменьшается также количество моноцитов, при этом ранний апоптоз моноцитов крови связан с благоприятным исходом (Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, Theodoros Adamis et al., 2005).
На основании полученных экспериментальных данных было проведено многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое исследование применения кларитромицина у 200 пациентов с сепсисом при вентиляционно-ассоциированной пневмонии, результаты которого были недавно опубликованы. Кларитромицин был назначен 100 больным в дозе 1 г один раз в день в течение трех последовательных дней. Остальные 100 пациентов получали плацебо.
Обе группы были сопоставимы в отношении демографических показателей, тяжести заболевания, значимых возбудителей и назначенной антибактериальной терапии. Анализ историй болезни 141 выжившего пациента показал, что средние сроки разрешения вентиляционно-ассоциированной пневмонии составили 15,5 дня в группе плацебо и 10 – в группе кларитромицина (р=0,011); длительность механической вентиляции легких – 22,5 и 16,0 дней соответственно (p=0,049). Анализ всех историй болезни позволил выявить более быстрое клиническое разрешение инфекционного процесса в легких и более редкое развитие полиорганной недостаточности в группе кларитромицина по сравнению с группой плацебо (p=0,047). Среди 45 пациентов, умерших от сепсиса, достоверно дольше прожили пациенты, принимавшие кларитромицин (p=0,004). Побочные эффекты терапии отмечались в 0% (плацебо) и 3% (кларитромицин) случаев (р=0,25). Проведенное исследование позволило сделать вывод, что кларитромицин ускоряет разрешение вентиляционно-ассоциированной пневмонии и позволяет сократить длительность пребывания на механической вентиляции легких выживших пациентов. Показатель смертности в обеих группах к 28-му дню был сопоставимым, однако на фоне кларитромицина летальный исход наступал несколько позднее, чем в группе плацебо (Evangelos J. Giamarellos-Bourboulis, Theodoros Adamis et al., 2008).
Ретроспективный анализ большой когорты пациентов – более 2000 случаев ВП с бактериемией, в том числе и пневмококковой этиологии, показал, что добавление макролидов к β-лактамам в 2,5 раза снижает летальность, уменьшает продолжительность госпитализации, риск повторных госпитализаций в ближайшие 30 дней. При этом наилучшие результаты достигаются, если макролид назначается рано, в первые 8 ч от начала заболевания, и его прием продолжается ≤96 ч (J.A. Martґnez, J.P. Horcajada, M. Almela et al., 2003).
Убедительно показано, что даже в тех случаях пневмонии, когда обнаружен альтернативный, а не оптимальный для воздействия макролида патоген, включение в терапевтическую схему этих препаратов улучшает результаты лечения, что связано с их противовоспалительным эффектом.
Положительный эффект применения макролидов при бронхиальной астме (БА) также обусловлен как их антимикробным, так и противовоспалительным, иммуномодулирующим эффектом. Известно, что и тяжелые обострения БА, и тяжелое персистирующее течение заболевания могут быть обусловлены острым или хроническим инфицированием больного Chlamydia pneumoniae и/или Mycoplasma pneumoniae – внутриклеточными атипичными патогенами с высокой чувствительностью к макролидам.
Связь между БА и хронической хламидийной инфекцией, подтвержденная высоким титром антител к C. pneumoniae, характеризуется бронхиальной гиперреактивностью, длительным тяжелым течением БА, усиленной продукцией провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), хемотаксисом нейтрофилов и снижением апоптоза провоспалительных клеток.
Инфильтрируя не только эпителий дыхательных путей и мононуклеарные клетки, но и клетки гладкой мускулатуры бронхов, C. pneumoniae путем стимуляции гиперпродукции фибробластов способствует ускоренному ремоделированию дыхательных путей с развитием необратимой бронхообструкции и тяжелого течения БА.
При использовании макролидов в комплексной терапии БА отмечается уменьшение инфильтрации слизистых дыхательных путей эозинофилами, снижение продукции эотаксина и протеина RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted). У пациентов с рефрактерной БА с персистирующими симптомами заболевания, несмотря на применение комбинированной терапии высокими дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с бронходилататорами пролонгированного действия, оказалась эффективной попытка воздействовать с помощью макролида на неэозинофильное воспаление.
Так, кларитромицин, как in vitro, так и при 8-недельном клиническом применении в дозе 500 мг 2 раза в день у пациентов с тяжелой резистентной к терапии БА значительно снижал концентрацию IL-8, накопление и активацию нейтрофилов в дыхательных путях, содержание нейтрофильной эластазы и матриксной металлопротеиназы (ММР-9) – ключевых воспалительных маркеров рефрактерной неэозинофильной БА. Клинически это проявлялось уменьшением гиперреактивности бронхов в тесте с метахолином со значительным увеличением PD₂₀ (рис. 2) и, как следствие, уменьшением выраженности симптоматики астмы после лечения с применением кларитромицина (E. Kostadima, S. Tsiodras, EI. Alexopoulos et al., 2004).
Имеются данные и о том, что длительное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день в течение 12 мес) у пожилых пациентов с тяжелой гормонзависимой астмой позволило уменьшить потребность в преднизолоне.
В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании пациентов с гормонзависимой БА было показано также (табл.), что 6-недельное применение кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день привело к возрастанию ОФВ₁ и уменьшению выраженности ночных симптомов астмы (K.W. Garey, I. Rubinstein, M.H. Gotfried, I.J. Khan, S. Varma, L.H. Danziger, 2000).
В подобном исследовании с участием 55 пациентов польза от такого режима терапии с применением кларитромицина была установлена только у пациентов с ПЦР – позитивной реакцией на C. pneumoniae или M. pneumoniae (M. Kraft, G.H. Cassell, J. Pak, Martin RJ., 2002).
Таким образом, такой подход позволяет как оптимизировать результаты лечения тяжелой персистирующей гормонзависимой БА, так и снизить побочные эффекты применения системных стероидов. Однако механизм кортикостероидоспарингового эффекта кларитромицина окончательно не прояснен.
Что касается положительного воздействия макролидов при обострении астмы, обусловленном бактериальной инфекцией, важна роль нескольких составляющих: прямой антибактериальный эффект, неспецифическое противовоспалительное действие, улучшение мукоцилиарного клиренса, снижение гиперреактивности бронхов, увеличение их проходимости и, как следствие, более раннее разрешение симптомов.
Макролиды в качестве антимикробного средства рекомендуются к применению при легком инфекционном обострении ХОЗЛ и хорошо сочетаются с бронхолитической терапией.
Экспериментальные исследования показывают, что пероральное применение макролидов снижает инфильтрацию нейтрофилами тканей дыхательных путей и последующую продукцию муцина. В экспериментальных моделях на животных кларитромицин ингибировал гипертрофию и метаплазию бокаловидных клеток.
В проспективном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с участием пациентов с обострением легкой и средней тяжести ХОЗЛ, не получавших системные или ингаляционные кортикостероиды, кларитромицин применялся в течение 14 дней в сочетании с бронхолитиками. Исследование показало достоверное снижение общего количества клеток в индуцированной мокроте, уровня IL-8 и TNF-α после лечения с применением кларитромицина. По мнению исследователей, снижение в сыворотке крови маркеров воспаления обусловлено противовоспалительным эффектом кларитромицина (I. Basyigit, F. Yidiz, S.K. Ozkara, E. Yildirim, H. Boyaci, A. Ilgazli, 2004).
Имеющиеся данные являются хорошей базой для применения макролидов при ХОЗЛ – заболевании, характеризующемся персистирующим воспалением дыхательных путей, частые обострения которого усугубляют воспалительный процесс и прогрессирующее ухудшение функции легких.
Особый интерес представляет изучение применения макролидов при муковисцидозе. Известно, что при этом заболевании происходит хроническая колонизация дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa, борьба с которой является весьма трудной задачей.
Показан некоторый клинический эффект (улучшение показателей бронхиальной проходимости, уменьшение количества бронхиальной слизи с улучшением ее качественного состава, более эффективное откашливание мокроты) при длительном – в течение нескольких месяцев – применении макролидов, не обладающих, как известно, антимикробной активностью в отношении синегнойной палочки.
На основании доказанного in vitro противовоспалительного действия макролидов предполагается их влияние на какие-либо из следующих факторов: собственно синегнойная палочка, клетки эпителия дыхательных путей, модуляция цитокинового ответа. Имеются данные о том, что P. аeruginosa, группирующиеся в колонии, покрываются защитной биопленкой, что делает их недоступными для воздействия антисинегнойных антибиотиков. Макролиды, нарушая образование бактериальной биопленки, лишают колонии P. аeruginosa защитного покрытия, что улучшает результаты лечения антисинегнойными противомикробными препаратами. Так, кларитромицин в очень низкой концентрации, эквивалентной 0,03 МПК, нарушает образование бактериальной биопленки, снижая устойчивость псевдомонад к действию антисинегнойных средств (M. Hentzer, M. Givskov, 2003).
В недавно закончившемся открытом исследовании изучалось длительное ежедневное применение кларитромицина в дозе 250 мг у больных муковисцидозом. Было показано, что концентрация TNF-α, IL-4, IL-8 в мокроте снижалась, а концентрация IFN-γ возрастала по сравнению с исходом через 3, 6 и 12 мес наблюдения на фоне кларитромицина. Применение этого препарата сопровождалось также увеличением соотношения Th1 к Th2 (A.L. Pukhalsky, G.V. Shmarina, 2004).
Впечатляющи и эффекты макролидов при диффузном панбронхиолите – хроническом воспалительном заболевании с очень высоким уровнем смертности на фоне высокой инфицированности P. аeruginosa, с частыми инфекционными обострениями, тяжелой дыхательной недостаточностью и хроническим легочным сердцем.
При анализе 500 случаев диффузного панбронхиолита показано существенное увеличение выживаемости больных после назначения в эмпирической терапии сначала эритромицина, а позднее – кларитромицина.
В недавно завершившемся открытом 4-летнем исследовании больным с диффузным панбронхиолитом назначали кларитромицин в дозе 200 мг ежедневно. По сравнению с исходным уровнем на фоне этого препарата значительно выросли показатели ОФВ₁, жизненной емкости легких, напряжения кислорода в крови (рО₂). Эффект появился уже через 3 мес после начала терапии и сохранялся на протяжении 4 лет исследования (J. Kadota, H. Mukae et al., 2003).
Имеется также небольшой положительный опыт клинического применения макролидов при облитерирующем бронхиолите.
Таким образом, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект макролидов:
– дополняет, а в ряде случаев потенцирует эффективность противомикробной терапии острых инфекционных заболеваний легких;
– модифицирует течение таких тяжелых хронических воспалительных заболеваний легких, как БА, ХОЗЛ, муковисцидоз и др.