Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной болезни легких

Роль обострений в прогрессировании ХОБЛ
Хорошо известно, что в развитии ХОБЛ важную роль играют обострения заболевания. Они приводят к повышению смертности, ускоренному снижению ОФВ₁ у пациентов, снижению качества жизни, увеличению экономических затрат на лечение пациентов.
Много разночтений было в трактовке понятия «обострения» при ХОБЛ. Именно из-за этих различий иногда сложно сравнивать результаты, изложенные в медицинских работах, посвященных изучению патогенеза и лечению обострений ХОБЛ. Действительно, как отличить обычную вариабельность симптомов ХОБЛ у пациента, который имеет хронический кашель, отхождение мокроты и жалобы на одышку от обострения болезни, когда необходимо принимать меры по его купированию?
В настоящее время, согласно консенсусу, достигнутому в GOLD 2006 г., под обострением ХОБЛ понимают «острое значимое изменение обычной для пациента одышки, кашля и/или количества и характера мокроты, отличающееся от обычной вариабельности симптомов, которое является основанием для изменения плановой терапии».
Как известно, современная терапия обострений ХОБЛ предусматривает применение бронхолитических препаратов (пролонгированных и короткодействующих М-холинолитиков, b-агонистов, метилксантинов), глюкокортикостероидов (ГКС), при необходимости – кислородотерапии и др.
Как известно, генез обострений может быть инфекционным и неинфекционным. Респираторные инфекции (как вирусные, так и бактериальные) участвуют в патогенезе ХОБЛ, а бактериальная колонизация ассоциирована с воспалительным процессом в воздухоносных путях, играя большую роль в развитии обострений.
Учитывая это, одним из самых важных аспектов лечения обострения ХОБЛ является антибактериальная терапия. Важным является тот факт, что большое значение в развитии бактериальных обострений имеют H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, P aeruginosa, а также атипичные внутриклеточные патогены – Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, что и определяет спектр применяемых антибактериальных препаратов.

Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ
При развитии обострения у пациента с ХОБЛ в каждом случае врачу приходится решать вопрос о назначении антибиотикотерапии. В практической деятельности необходимость применения антибактериальных препаратов определяется критериями Anthonisen. При этом учитывается:
– увеличение количества мокроты;
– увеличение гнойности мокроты (либо появление гнойной мокроты);
– появление (усиление) одышки.
В настоящее время считается, что при наличии как минимум двух из трех вышеперечисленных критериев показано назначение антибиотиков или же у пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ при необходимости инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. После выяснения необходимости этиотропной терапии следующий вопрос, встающий перед клиницистом, заключается в том, какой именно препарат следует применять.
При обострении ХОБЛ, учитывая спектр возможных патогенов, широко применяют b-лактамные антибиотики, макролидные препараты и фторхинолоны. Как известно, применение того или иного антибиотика определяется его активностью против потенциальных возбудителей, хорошим профилем безопасности, высокой концентрацией в месте инфекционного процесса (бронхиальном секрете и слизистой бронхов). Учитывая эти факторы, в последнее время большое внимание при лечении нетяжелых обострений без сопутствующих факторов риска неблагоприятного исхода, при которых основными бактериальными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные возбудители – C. pneumoniae и M. pneumoniae, уделяется современным макролидам – кларитромицину, азитромицину.
Кларитромицин обладает высокой активностью против S. pneumoniae, а также M. catarrhalis. При этом, принимая во внимание его особенность – наличие активного в микробиологическом плане метаболита – 14-гидроксикларитромицина, его действие на H. influenzae клинически значимо и in vivo гораздо выше, чем in vitro, учитывая синергизм самого кларитромицина и его метаболита.
Рядом исследователей показано, что хроническая колонизация C. pneumoniae ассоциирована с более высокой частотой обострений хронического бронхита. Поэтому важно, что кларитромицин также высокоэффективен против атипичных возбудителей – C. pneumoniae и M. pneumoniae. При этом необходимо учитывать, что внутриклеточная концентрация препарата в эпителии и альвеолярных макрофагах значительно превышает таковую в сыворотке крови.
В большом количестве исследований показано, что по клинической эффективности при ХОБЛ современные макролиды не уступают b-лактамам (которые не активны против внутриклеточных возбудителей) и респираторным фторхинолонам. Так, несмотря на то что левофлоксацин имел более высокий уровень микробиологической эффективности при обострениях ХОБЛ, при применении кларитромицина продемонстрирован одинаковый интервал времени с левофлоксацином до начала следующего обострения. Аналогичные данные по клинической эквивалентности при обострении хронического бронхита были получены при сравнении 5-дневного курса моксифлоксацина с 7-дневным курсом кларитромицина.

Неантибактериальные свойства макролидных препаратов
Сейчас не вызывает сомнений, что 14- и 15-членные макролидные препараты, помимо антибактериальных, обладают важными с клинической точки зрения дополнительными свойствами. Подробно описаны мукорегуляторный, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты. Более того, при ряде заболеваний эти свойства по важности выходят на первое место.
В качестве одного из наиболее ярких примеров можно привести диффузный панбронхиолит (тяжелое заболевание, распространенное в странах Юго-Восточной Азии, характеризующееся неуклонным нарастанием дыхательной недостаточности, рекуррентными респираторными инфекциями). Было показано, что у пациентов с диффузным панбронхиолитом 10-летняя выживаемость при колонизации Pseudomonas aeruginosae составляет всего лишь 12%. При этом назначение 14-членных макролидов (к которым относится и кларитромицин) привело к повышению 10-летней выживаемости с 12 до 90%! Также необходимо учитывать, что непосредственно на синегнойную палочку макролиды не оказывают значимого влияния, таким образом, высокая эффективность препарата при диффузном панбронхиолите обусловлена не антибактериальными, а дополнительными противовоспалительными свойствами.
Продемонстрирована эффективность современных макролидов для применения при бронхиальной астме. Кларитромицин при приеме в низких дозах в течение 8 нед продемонстрировал эффективность у пациентов, не получающих терапию глюкокортикостероидами, снижая гиперреактивность воздухоносных путей и эозинофильное воспаление.
Терапия кларитромицином значимо снижала уровень IL-8, приток и активацию нейтрофилов в воздухоносные пути пациентов с рефрактерной бронхиальной астмой, из-за чего макролиды предлагается рассматривать как важный дополнительный фактор терапии неэозинофильного воспаления при астме.
Некоторые авторы продемонстрировали значимое улучшение функциональных показателей и качества жизни при астме у наиболее тяжелых – стероидзависимых пациентов после 6-недельного курса кларитромицина. Также описано, что стероидзависимые пациенты с бронхиальной астмой смогли отказаться от постоянного приема системных глюкокортикостероидов после приема кларитромицина в течение года.
Также положительное противовоспалительное действие кларитромицина отмечено при муковисцидозе, при котором по результатам ряда исследований происходит снижение провоспалительных цитокинов, улучшается клиническая картина и спирометрические показатели. Назначение кларитромицина имеет также и мукорегуляторный эффект – отмечается снижение продукции мокроты у пациентов с ее гиперсекрецией. Кларитромицин не только значительно снижает уровень воспалительного ответа у пациентов с муковисцидозом, но и переключает воспалительный ответ лимфоцитов с Th2 на Th1 тип.

Применение макролидных препаратов при ХОБЛ
Таким образом, при многих воспалительных заболеваниях респираторной системы была продемонстрирована эффективность макролидных препаратов. Конечно, исследователи обращали большое внимание на ХОБЛ, так как в этом случае есть возможность использовать как антибактериальную эффективность препаратов, так и их неантибактериальные свойства. При ХОБЛ, являющейся по сути хроническим воспалительным заболеванием с преобладанием нейтрофильного характера воспаления, можно ожидать, что применение 14- и 15-членных макролидных препаратов будет обеспечивать как микробиологическую активность, так и противовоспалительный эффект. Действительно, в настоящее время ведется большое количество работ в данном направлении. Так, назначение в течение 2 нед кларитромицина по 500 мг дважды в сутки приводило к достоверному повышению ОФВ₁ и улучшению клинической симптоматики у пациентов с ХОБЛ. Наиболее значимое улучшение зафиксировано в первую неделю лечения и продолжалось в течение второй недели. При пролонгировании терапии до 4 нед наблюдалось дальнейшее улучшение состояния, однако статистически значимых отличий после второй недели получено не было. Практически в это же время в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ при назначении кларитромицина в течение 3 мес не было отличий между группой антибиотика и группой плацебо по уровню провоспалительных цитокинов и количеству клеток в мокроте.
При этом опубликовано исследование, демонстрирующее, что уже при 2-недельном приеме кларитромицина у пациентов со стабильной ХОБЛ отметили значимое снижение TNF-a, IL-8, количества клеток в мокроте. Авторы связывают эти эффекты как с антибактериальной активностью препарата, так и с его противовоспалительным действием.
Приведенные данные показывают, что результаты работ, которые имеются в настоящее время, в некоторых аспектах противоречивы и остро необходимы исследования, демонстрирующие в первую очередь клиническую эффективность применения макролидных препаратов (как коротких, так и длительных курсов) для лечения ХОБЛ.

Исследование по оценке влияния 2-месячной терапии кларитромицином (Фромилид^®, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей ХОБЛ средней степени тяжести
Важно проведение исследований, которые позволят определить оптимальные схемы применения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ и позволят сделать заключение о возможности применения пролонгированных курсов кларитромицина для лечения хронических воспалительных заболеваний респираторной системы. Одно из таких исследований недавно закончилось в Москве (главный исследователь – директор НИИ пульмонологии Росздрава, академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин). При этом оценивалось влияние 2-месячной терапии кларитромицином (Фромилид^®, KRKA, Словения) на течение часто рецидивирующей ХОБЛ среднетяжелого течения.
Основные задачи исследования:
1. Изучить особенности течения часто рецидивирующей ХОБЛ при длительном приеме малых доз кларитромицина.
2. Оценить безопасность и переносимость длительной терапии кларитромицином.
3. Оценить распространенность уровня IgG к Chlamydophila pneumoniae у больных ХОБЛ 2 стадии с частыми рецидивами обострений.
В исследование был включен 51 пациент (32 мужчины и 19 женщин) с установленным диагнозом ХОБЛ 2 стадии с обострением заболевания (согласно критериям GOLD). Пациенты с бронхиальной астмой, атопическими реакциями в анамнезе, принимающие системные ГКС, с вакцинацией против гриппа в течение года или непереносимостью макролидов или
b-лактамов не включались в исследование. Средний возраст больных – 57±1,1 года. Все пациенты имели 3 и более обострения ХОБЛ в течение года. Анамнез курения 34,1±1,6 пачко/лет. Постбронходилатационный ОФВ₁ – 50,2±1,8% от должного.
После рандомизации все пациенты были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (26 человек) получали кларитромицин (Фромилид) по 500 мг дважды в сутки в течение 10 дней, затем – по 250 мг 1 раз в сутки в течение 50 дней. Пациенты контрольной группы (25 человек) получали стандартный курс амоксициллина/клавуланата по 625 мг три раза в сутки в течение 10 дней. Наблюдение за пациентами осуществлялось на протяжении 12 мес.

Результаты исследования
При использовании длительного курса кларитромицина не было зафиксировано увеличения частоты побочных явлений по сравнению с группой амоксициллина/клавуланата (табл.).
Значимых изменений ОФВ₁ за период наблюдения в группах не наблюдалось. Динамика одышки по шкале MRC, количества и гнойности мокроты между группами не отличалась (при этом в обеих группах зафиксированы значимые улучшения по этим показателям).
Динамика количества пациентов с положительными диагностическими титрами IgG к Chlamydophila pneumoniae представлена на рисунке 1.
Как видно из рисунка 1, в группе амоксициллина/клавуланата за период наблюдения количество пациентов с положительными титрами IgG к C. pneumoniae увеличилось с 72% (18 человек) до 76% (19). Так как b-лактамные антибиотики не действуют на атипичные микроорганизмы, то данную динамику можно рассматривать как естественное развитие хламидийной инфекции у пациентов с ХОБЛ. При этом в группе кларитромицина количество серопозитивных пациентов снизилось с 69,2% (18 пациентов) до 34,6% (9) через 12 мес наблюдения.
Важным фактором является количество обострений в течение года. При лечении кларитромицином количество обострений снизилось в среднем с 4,3±0,2 до 1,4±0,2 (p<0,001), а в группе амоксициллина/клавуланата – с 4,5±0,3 до 2,4±0,3 (p<0,001); (рис. 2).
Одним из самых важных показателей клинической эффективности является период времени до первого обострения после курса терапии. В группе кларитромицина он был достоверно больше – 258,4±17 дней, чем в группе амоксициллина/клавуланата (192,8±24,8 дня); (p<0,03).
Учитывая полученные данные, исследователи сделали следующие выводы.
1. Длительный прием малых доз Фромилида безопасен, при этом не наблюдается побочных эффектов, требующих отмены препарата.
2. Динамика одышки, ОФВ₁, количества и степени гнойности мокроты в течение 12 мес наблюдения в группах Фромилида и амоксициллина/клавуланата не отличались.
3. Терапия кларитромицином приводит к достоверному снижению количества серопозитивных пациентов к Chlamydophila pneumoniae.
4. Длительная терапия малыми дозами Фромилида достоверно удлиняет период ремиссии у больных ХОБЛ по сравнению со стандартным курсом амоксициллина/клавуланата.
В заключение необходимо отметить, что весь потенциал современных макролидных препаратов, в частности кларитромицина, еще не раскрыт. Их активность при лечении обострений ХОБЛ определяется не только микробиологическим спектром действия препаратов, в том числе и активностью против внутриклеточных патогенов, которые играют важную роль в развитии обострений ХОБЛ, но и дополнительными неантимикробными свойствами, которые еще только предстоит исследовать. Причем в настоящее время эти эффекты считаются уже настолько значимыми с клинической точки зрения, что создаются иммунотропные макролидные соединения (12-членные), вообще не проявляющие антимикробной активности, при этом обладающие противовоспалительной активностью. Это доказывает, что иммунотропный эффект макролидных препаратов не связан с их антимикробным действием. А в отношении кларитромицина (Фромилида) нельзя не согласиться с мнением ряда авторов, что потенциал макролидов еще не исследован и «...возможно, макролиды будут снижать смертность от ХОБЛ не только из-за антибактериального, но и противовоспалительного эффекта», что диктует необходимость новых исследований в данном направлении.

Список литературы находится в редакции..