Внебольничные инфекции дыхательных путей Глава 12. Грипп

Продолжение. Начало в №№ 1-22

Симптомы гриппа впервые были описаны более 2 тыс. лет назад. Известные с XVI в. пандемии заболевания уносили жизни миллионов людей во всем мире. Так, в период крупнейшей пандемии «испанского» гриппа (1918-1920) погибли более 20 млн человек. Несмотря на усилия практических врачей, микробиологов, иммунологов заболеваемость гриппом и смертность от него и его осложнений остаются высокими (табл. 31).
Гриппу подвержены все возрастные группы. В 2002 г. в России было зарегистрировано 1 719 106 случаев гриппа (1190,6 случая на 100 тыс. человек), что в структуре инфекционных заболеваний составило 6,2% [2]. Дети болеют гриппом в 4,6 раза чаще, чем взрослые. Пик заболеваемости в детском возрасте отмечен в возрастной группе 7-14-летних. Смертность от гриппа и его осложнений занимает первое место в структуре смертности среди всех инфекционных и паразитарных заболеваний.
Во время эпидемий частота госпитализации по поводу гриппа и его осложнений пациентов моложе 65 лет с одним и более сопутствующим заболеванием составляет 56-63,5 случая на 100 тыс. человек, а у пациентов без сопутствующей патологии – 13-60 случаев на 100 тыс. человек [3]. В структуре смертности ведущее место занимают пациенты старше 65 лет – 80-90%, тогда как смертность у пациентов 45-64 лет без сопутствующей патологии составляет около 2 случаев на 100 тыс. человек [4].

Вирусология
Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов. В зависимости от содержания отдельных протеинов выделяют три серологических типа вируса: А, В и С. При электронной микроскопии вирус выглядит как сферическая частица с располагающимися на поверхности гликопротеинами: гемагглютинином (НА) и нейраминидазой (NA) [5].
Природным резервуаром вируса гриппа А являются птицы, реже – животные. Вирус гриппа В встречается только у людей, вирус гриппа С – у людей, свиней и, возможно, у собак. Периодические пандемии и частые эпидемии, ассоциированные с высокой заболеваемостью и смертностью, связывают с вирусом гриппа А, реже – с вирусом гриппа В, а грипп С, как правило, протекает в инаппарантной (бессимптомной) форме и почти не влияет на уровень заболеваемости [1].
С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А разделяют на подтипы. Различают 15 подтипов гемагглютининов (Н1-Н15) и 9 подтипов нейраминидаз (N1-N9). Каждое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов в результате мутаций вируса вызывает развитие новых пандемий и эпидемий. Существенная группа антигенных разновидностей вируса гриппа А (Н5 и Н7) циркулирует только в пределах природного резервуара, вызывая заболевание исключительно у птиц и в редких случаях у свиней. Наибольшую проблему в последние годы представляют те вирусы, которые вследствие мутаций с образованием новых высокопатогенных подтипов смогли преодолеть межвидовой барьер.
Так возникла проблема «птичьего гриппа «с определенными антигенными характеристиками – H5N1. При этом опасность для человека представляет домашняя птица, тогда как дикая мигрирующая птица играет несущественную роль в передаче высокопатогенных форм вируса. Впервые лабораторно подтвержденная локальная вспышка гриппа A/H5N1 у людей произошла в 1997 г. в Гонконге: тогда заболели 18 человек, 6 из которых умерли от гриппа и его осложнений.
Широкое распространение вируса H5N1 среди домашней птицы в последние годы привело к увеличению риска заболевания людей. До сих пор были зарегистрированы только случаи передачи инфекции от птицы к человеку, однако существует риск того, что вирус может начать распространяться от человека к человеку. Это представляет наибольшую опасность и может означать начало глобальной пандемии. Пока в различных странах, включая Вьетнам, Таиланд, Китай, Индонезию, Египет, Турцию и ряд других, было лабораторно подтверждено более 280 случаев гриппа A/H5N1 у людей, которые заразились от больных птиц (табл. 32).
В зависимости от степени генных изменений выделяют антигенный дрейф и антигенную трансформацию [1].
Антигенный дрейф (drift) представляет собой генные мутации в виде перемещений участков генома внутри одного подтипа вируса А или В. Изменяются гены, кодирующие поверхностные гликопротеины (чаще НА). Антигенная природа вируса меняется. В результате один и тот же подтип вируса распознается иммунной системой человека как новый. С антигенным дрейфом связывают вспышки заболеваемости в межпандемический период.
Антигенная трансформация (shift) состоит в перемещении генных участков между геномами двух разных подтипов вируса гриппа А (причем не только между человеческими подтипами, но и между птичьим и человеческим). Антигенная трансформация вызывает значительные изменения НА и, возможно, NA. С антигенной трансформацией связывают развитие пандемий гриппа А.
Важнейшей функцией НА является его способность «прикреплять» вирусную частицу к поверхностным рецепторам эпителиальных клеток. Кроме того, необратимые изменения НА в условиях относительно низкого уровня рН облегчают слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной и последующее проникновение вируса в клетку путем эндоцитоза. НА в значительной степени определяет антигенные свойства вируса гриппа и индуцирует выработку защитных антител. На способности НА связываться с рецепторами на поверхности эритроцитов и вызывать их агглютинацию основано определение вируса гриппа и специфических антител в крови.
В свою очередь, NА облегчает высвобождение вирусных частиц с поверхности инфицированных клеток и предотвращает их слипание. В силу способности NA расщеплять сиаловую кислоту терминальных участков протеинов, находящихся на поверхности эпителиальных клеток, а также содержащихся в NA и НА вновь синтезированных вирусных частиц, вирус распространяется в организме. Если же NA ингибирована (медикаментозно) или разрушена (например, у чувствительных штаммов при изменении температуры),то вновь синтезированные вирусные частицы слипаются, образуя крупные агрегаты на поверхности эпителиальных клеток, и распространение инфекции прекращается [1]. NA облегчает продвижение вируса через мукополисахаридный слой, выстилающий эпителий верхних дыхательных путей. Кроме того, изменения NА при антигенном дрейфе способствуют выживаемости вируса, защишая его от распознавания иммунной системой макроорганизма.
Репликация вируса происходит в эпителиальных клетках респираторного тракта. Цикл репликации составляет 4-6 ч. После этого вирусные частицы высвобождаются с поверхности эпителиальных клеток и инфицируют близлежащие клетки.
Таким образом, за короткий период многие клетки эпителия верхних дыхательных путей оказываются пораженными, высвобождая вирус или погибая.
В присутствии РНК вируса лейкоциты вырабатывают интерфероны, способные блокировать репликацию вируса. Однако вирус гриппа противостоит этому защитному механизму вследствие наличия NS1-протеина. Последний частично нарушает синтез белка в клетке макроорганизма за счет блокирования транспорта матриксной РНК из ядра, в результате чего снижается выработка интерферона [8]. На основе этих данных, используя генно-инженерные методы, можно создать культуру вируса, в которой бы отсутствовал эффекторный участок NSl-протеина, а значит, создать и новый тип вакцины.
В процессе воспалительной реакции в очаге инфекции активируются клетки моноцитарно-макрофагальной системы, транспортирующие вирусные антигены в регионарные лимфатические узлы.
В лимфатических узлах активированные ретикуло-эндотелиальные клетки представляют антигенные гликопептидные комплексы, стимулированные молекулы и другие факторы, вызывающие пролиферацию и дифференциацию Т-лимфоцитов в эффекторные клетки (презентация антигена). Эти эффекторные клетки способны лизировать клетки, пораженные вирусом, секретировать цитокины и взаимодействовать с В-лимфоцитами. Далее активированные Т-лимфоциты рекрутируются в очаг инфекции, где в присутствии антигенов вируса продуцируют цитолитические ферменты и цитокины. Последующее попадание вируса гриппа в организм способно, по-видимому, «реактивировать» те же функции в Т-клетках памяти, способствуя элиминации вируса [9].
Исследования выделенного в 1997 г. вируса A/H5N1 показали наличие ряда факторов, которые делают вирус высоковирулентным. К ним относятся измененный гемагглютинин, облегчающий слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, а также специфические протеины, пролонгирующие репликацию вируса и повышающие его резистентность к компонентам противовирусного иммунитета (интерферону, фактору некроза опухоли a, макрофагам и др.) [10]. Однако относительно низкая заболеваемость у людей, несмотря на широко распространенные контакты с больной домашней птицей, свидетельствует о достаточно высокой прочности межвидового барьера.
Помимо «традиционной» для вирусов гриппа репликации в эпителиальных клетках верхних дыхательных путей размножение вирусных частиц A/H5N1 происходит и в желудочно-кишечном тракте. Последнее подтверждают часто развивающаяся диарея и положительные результаты полимеразной цепной реакции при исследовании каловых масс, а также данные аутопсии [11].
У ряда пациентов с «птичьим гриппом», обследованных в 2003 г., был выявлен необычно высокий уровень хемокинов в сыворотке крови. Эти наблюдения позволили предположить, что тяжесть инфекции может быть обусловлена чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов, утяжеляющих повреждение тканей. Причем более высокий уровень медиаторов воспаления (интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-1b, белок-хемоаттрактант моноцитов и др.) был отмечен у погибших пациентов в сравнении с выжившими, что может свидетельствовать о влиянии этих факторов на тяжесть заболевания и частоту развития таких тяжелых осложнений, как сепсис, острый респираторный дистресс-синдром, полиорганная недостаточность. Гуморальный иммунный ответ в виде образования защитных антител начинает формироваться у пациентов к 10-14-му дню от начала заболевания [12].

Эпидемиология
Инфицирование происходит при вдыхании микрокапель секрета дыхательных путей, образующихся при кашле или сморкании. Цикл репликации длится 4-6 ч. Выделение вируса из дыхательных путей инфицированного человека начинается за 1-2 дня до появления симптомов и прекращается через 5-7 дней после исчезновения клинических проявлений болезни. Эти сроки могут увеличиваться у детей и пациентов с иммуносупрессией.
Высокая вирулентность, короткий инкубационный период, массивное выделение с назофарингеальным секретом способствуют быстрому распространению вируса гриппа, особенно в изолированных группах людей. Так, например, грипп является важной причиной внутрибольничных вспышек, увеличивая заболеваемость и летальность в отделениях интенсивной терапии, неонатальных и гериатрических отделениях.
Что касается «птичьего гриппа», то заражение человека происходит при прямом контакте с домашней птицей или поверхностями/объектами, контаминированными экскрементами больных птиц. Вот почему большинство случаев этой инфекции зарегистрировано в сельской местности. Опасность заражения при приготовлении и употреблении в пищу инфицированной птицы, а также при контакте с больным человеком не подтверждена. Воздушно-капельный путь передачи вируса A/H5N1, по-видимому, малоэффективен, однако один подтвержденный случай заражения матери от ребенка указывает на возможность передачи гриппа от человека человеку.
Заболеваемость гриппом носит четкий сезонный характер, что может быть связано с несколькими причинами – скоплением людей в закрытых помещениях в плохую погоду, учебными занятиями в школах и вузах с начала осени до конца весны, возможно, лучшей выживаемостью вируса в аэрозоле в зимние месяцы. Вспышки гриппа совпадают с повышением заболеваемости другими респираторными инфекциями, вызываемыми, в частности, респираторным синцитиальным вирусом, коронавирусом, риновирусом, аденовирусом. Летом вспышки гриппа наблюдаются в Южном полушарии, а зимой – в Северном.
Короткие вспышки инфекции обычно начинаются внезапно и длятся 5-6 нед. Число заболевших быстро растет, достигая максимума и сохраняясь на этом уровне 2-3 нед, а затем идет на убыль. При еженедельной заболеваемости более 100 случаев на 100 тыс. населения констатируются эпидемии гриппа, продолжительность которых может достигать 3 мес [13]. Высок риск заболеть у детей до 1 года, лиц старше 65 лет, имеющих сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые и хронические легочные заболевания, сахарный диабет, почечная недостаточность, неврологические расстройства, иммуносупрессии) и беременных [14].
С 1948 г. более чем в 80 странах активность вируса гриппа ежегодно оценивается национальными отделениями ВОЗ по изучению этой инфекции. Определяются время и место циркуляции тех или иных подтипов вируса, степень их активности и особенности течения вызванной ими инфекции, изучаются новые антигенные варианты вируса. На основании этих данных специальное подразделение ВОЗ (WHO Collaborating Center for Reference and Research on Influenza at CDC) дает рекомендации по профилактике, лечению и ограничению распространения гриппа в предстоящем сезоне. В феврале каждого года ВОЗ рекомендует соответствующие штаммы вируса для включения в вакцину на следующий сезон в Северном полушарии. Так, на 2007-2008 гг. эксперты ВОЗ рекомендовали такие штаммы: A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1), A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) и B/Malaysia/2506/2004 [15].

Клинические проявления
Клиническая картина гриппозной инфекции включает широкий спектр проявлений – от бессимптомного течения до развития вторичной бактериальной или первичной вирусной пневмонии и полиорганных осложнений. Это зависит от возраста, иммунного статуса, наличия сопутствующей патологии, беременности (у женщин детородного возраста) [1, 16, 17].
Инкубационный период продолжается 1-4 дня (в среднем – 2). При гриппе A/H5N1 инкубационный период может увеличиваться до 8 дней. Пациенты могут быть заразны для окружающих за 1 день до появления клинических симптомов и до 5 дней после их исчезновения. Дети могут быть заразны более длительный период.
Неосложненный грипп у взрослых. Характерны острое начало системных и респираторных проявлений, таких как лихорадка, головная боль, озноб, суставная и мышечная боли, анорексия, саднение в горле, непродуктивный кашель, ринит со слизистыми выделениями. Лихорадка до 38-40 °С – наиболее частый системный симптом – может длиться от 1 до 5 дней. Разрешение симптомов наступает обычно через 3-5 дней, хотя слабость и кашель могут сохраняться в течение 2 нед после нормализации температуры тела. Для дебюта гриппа A/H5N1 более характерны диарея, рвота, абдоминальная и плевральная боли, носовые и десневые кровотечения, иногда даже при отсутствии респираторных проявлений.
Грипп у детей. Обычно клинические проявления гриппа у детей схожи с таковыми у взрослых, но наблюдаются и некоторые возрастные особенности. Так, например, сонливость встречается у каждого второго болеющего ребенка в возрасте до 4 лет. Высокая лихорадка – более частый признак у детей, чем у взрослых. На высоте лихорадки у детей могут возникать фебрильные судороги.
Такие гастроинтестинальные расстройства, как тошнота, рвота, боли в животе, диарея, встречаются у 40% детей, причем в некоторых случаях симптомы могут быть столь выраженными, что симулируют аппендицит. Миалгии – чаще боли в ногах и спине – возникают в ранние сроки болезни. Миозит – нечастое осложнение (чаще всего гриппа В), возникающее в период реконвалесценции, проявляется болями и слабостью в ногах, может сопровождаться миоглобинурией (с нарушением функции почек или без такового), длится 1-5 дней.
Частота госпитализации у детей в период эпидемий гриппа колеблется в зависимости от возраста и наличия факторов риска. У детей 0-4 лет она составляет 100-500 на 100 тыс., достигая максимума в возрастной группе 0-6 мес до 1040 на 100 тыс. [18].
Грипп у пожилых. Пожилые люди с учетом распространенности сопутствующих заболеваний составляют группу высокого риска развития осложнений гриппа. Частота госпитализации по поводу обострения/декомпенсации сопутствующих заболеваний у лиц старше 65 лет в период эпидемий гриппа составляет 200-1000 на 100 тыс. [19].
При гриппе у пациентов пожилого и старческого возраста чаще, чем у молодых, поражаются нижние отделы дыхательного тракта, что проявляется экспекторацией мокроты, свистящими хрипами или болями в грудной клетке.
Осложнения со стороны органов дыхания. Наиболее частые респираторные осложнения гриппа включают острый бронхит, ларинготрахеобронхит, бронхиолит, пневмонию, абсцесс легкого, эмпиему плевры, пневмоторакс, обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы и муковисцидоза.
Пневмония развивается у 5-38% пациентов с гриппом А и у 10% – с гриппом В [1]. Различают первичную вирусную пневмонию (в результате непосредственного вирусного поражения легких) и вторичную бактериальную пневмонию (может сочетаться с первичной вирусной или быть самостоятельным поздним осложнением гриппа).
Первичная вирусная пневмония. Через 2-3 дня после типичного начала гриппа внезапно усиливаются кашель, боли в грудной клетке, появляется одышка. При аускультации легких выслушиваются сухие и влажные хрипы, однако признаки уплотнения (консолидации) легочной ткани отсутствуют. В тяжелых случаях появляются выраженная одышка, тахипноэ, цианоз, кровохарканье; «апогеем» проявлений первичного вирусного поражения легких является острый респираторный дистресс-синдром, могущий привести к летальному исходу спустя 4-5 дней от начала заболевания [1].
Вторичная бактериальная пневмония. Почти у 3/4 больных гриппом, осложненным тяжелым течением пневмонии, имеет место бактериальная суперинфекция [1]. Наиболее частыми возбудителями вторичной бактериальной пневмонии являются Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae, а также Hemophilus influenzae [7, 12]. Обычно на фоне улучшения общего самочувствия через 4-5 дней от начала заболевания (иногда спустя одну – две недели) респираторная симптоматика «возвращается»: появляется продуктивный кашель с гнойной мокротой, усиливается одышка и др. При физикальном обследовании выявляются признаки уплотнения легочной ткани, занимающего одну или более долей, фокус влажных хрипов или инспираторной крепитации. Рентгенологически визуализируется пневмоническая инфильтрации в пределах нескольких сегментов, доли, реже – распространяющаяся на оба легких; в отдельных случаях обнаруживаются полости деструкции легочной ткани. Стафилококковая суперинфекция – одна из основных причин смерти больных, переносящих грипп. Клинически характеризуется стремительным ухудшением самочувствия пациента и признаками нарастающей гипоксемии.
Так, во время печально знаменитой пандемии гриппа 1957-1958 гг. летальность при стафилококковой пневмонии составила 28%, а от пневмонии, вызванной другими возбудителями, – 12% [1]. Причиной смерти при вторичной стафилококковой инфекции нередко является развитие септического шока.
Другие респираторные осложнения гриппа [1, 20]:
• острый средний отит;
• обострение фиброзирующего альвеолита; вирусная инфекция верхних дыхательных путей и развитие вторичной бактериальной инфекции вызывает прогрессирование заболевания;
• абсцесс легкого;
• эмпиема плевры;
• инвазивный легочный аспергиллез.

Продолжение следует.