Пенициллины, их место в отечественных и международных соглашениях по лечению больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ

Пенициллины относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. β-Лактамные антибиотики в настоящее время составляют основу современной противомикробной химиотерапии, так как занимают ведущее место в лечении большинства инфекций [3]. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо.

β-Лактамы оказывают бактерицидный эффект. Мишень их действия – пенициллинсвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерий. Пептидогликана и пенициллинсвязывающих белков в организме млекопитающих нет, в связи с этим специфическая токсичность в отношении макроорганизма у β-лактамов отсутствует.
Основной механизм резистентности
к β-лактамам – ферментативная инактивация, связанная с продукцией микроорганизмами особых ферментов – β-лактамаз, разрушающих антибиотики. Разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз – клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам.
Пенициллины подразделяются на природные и полусинтетические. В настоящее время природные пенициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин) применяются в лечении только инфекций известной этиологии – лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной. Частота приобретенной резистентности стафилококков к природным пенициллинам, связанной с продукцией β-лактамаз, сегодня достигает 60-90% [3].
По антимикробному спектру оксациллин близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности. Принципиальным отличием оксациллина является его устойчивость к стафилококковым β-лактамазам. Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентный S. aureus – PRSA) – возбудителей внебольничных инфекций. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллинсвязывающих белков (метициллинорезистентный S. aureus – MRSA). Оксациллин применяют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях различной локализации (при подтверждении чувствительности к оксациллину или при незначительном риске распространения метициллинорезистентности).
Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae – E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P. mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз.
Преимуществом аминопенициллинов перед природными пенициллинами является активность в отношении Haemophilus spp. По спектру и уровню активности против грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Вместе с тем аминопенициллины подвержены гидролизу всеми типами лактамаз.
Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus, а также некоторых анаэробов. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis. В связи с этим ингибиторозащищенные пенициллины, прежде всего амоксициллин в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты, в настоящее время занимают важное место в лечении инфекционных заболеваний дыхательной системы [2].
Основные показания для применения аминопенициллинов и ингибиторозащищенных аминопенициллинов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных – при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов [3].
Путь введения (парентеральный или пероральный) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема per os более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.
Эффективность карбоксипенициллинов также ограничивается способностью многих бактерий к выработке различных β-лактамаз. В связи с этим клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. В качестве показаний для их применения могут быть рассмотрены нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами синегнойной палочки, – в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.
Уреидопенициллины в комбинации с аминогликозидами также применяются при синегнойной инфекции [3].
Пенициллины занимают видное место в отечественных и международных соглашениях по лечению больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Тактика лечения больных с инфекционными обострениями хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) определена в международном руководстве GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [10]. Кроме того, существуют соответствующие национальные рекомендации. В нашей стране это приказ Министерства здравоохранения № 128 от 19.03.2007 г. [1].
Обострение ХОЗЛ – это явление в естественном течении болезни, которое характеризуется увеличением степени выраженности одышки, кашля и/или выделения мокроты, превышающим повседневные колебания, возникает остро и требует изменений базисной терапии [4, 10].
Обострение – наиболее серьезная проблема в лечении больных ХОЗЛ. Госпитальная летальность больных с обострениями в сочетании с гиперкапнией составляет в среднем 10% [7]. В течение 3 лет после госпитализации больных ХОЗЛ по поводу обострений общая летальность достигает 49% [25]. Кроме того, обострение ХОЗЛ оказывает серьезный негативный эффект на качество жизни, легочные функции и требует значительных экономических затрат [4, 9, 20, 25]. Наиболее частая причина обострений ХОЗЛ – это инфекции трахеобронхиального дерева (преимущественно бактериальные) [23].
В зависимости от степени тяжести все больные с обострениями ХОЗЛ распределяются на три группы:
– имеющие возможность получать лечение в амбулаторных условиях;
– требующие госпитализации в пульмонологическое (терапевтическое) отделение;
– нуждающиеся в госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Третья группа больных подразделяется на две подгруппы: требующих вспомогательной вентиляции легких и нуждающихся в искусственной вентиляции легких.
Имеет ли степень тяжести обострений, обозначенная в этой группировке, отношение к принятию решения о проведении антибактериальной терапии? Попробуем ответить на этот вопрос, рассмотрев показания для госпитализации.
Показания для госпитализации при обострении ХОЗЛ [1, 10]:
• значительное нарастание интенсивности симптомов;
• тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадия);
• появление новых клинических признаков (например, цианоз, периферические отеки);
• неэффективность начальной лекарственной терапии обострения;
• возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний;
• впервые возникшие аритмии;
• диагностическая неопределенность;
• старческий возраст.
Если мы внимательно посмотрим на эти показания к госпитализации, то несомненно придем к выводу, что они никак не связаны с показаниями к проведению антибактериальной терапии. Например, появление таких симптомов, как внезапно развившаяся тяжелая одышка, периферические отеки, внезапно возникшие аритмии, может не иметь никакого отношения к инфекции. Если больной нуждается в госпитализации, это совершенно не означает, что он нуждается в антибиотикотерапии.
Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения антибиотиками обострений ХОЗЛ продемонстрировали незначительное влияние антибиотиков на функцию легких [18], вместе с тем показали значительный положительный эффект антибиотиков у больных с наличием трех следующих признаков: усугубления одышки, увеличения объема мокроты и повышения степени гнойного характера мокроты [5]. Положительный эффект отмечался также у пациентов, которые имели два из этих кардинальных признаков.
Исследование мокроты у негоспитализированных больных с обострениями ХОЗЛ показало связь между степенью гнойного характера мокроты и присутствием возбудителей, что позволило сделать вывод о необходимости лечения антибиотиками больных с выделением гнойной мокроты, имеющих дополнительно, по крайней мере, один из двух кардинальных признаков (усугубление одышки или увеличение объема мокроты) [21].
Показания для назначения антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ сформулированы следующим образом [6, 10]:
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие три кардинальных признака: усугубление одышки, увеличение объема мокроты, повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие два кардинальных признака, один из которых – повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с тяжелым обострением ХОЗЛ, которым требуется механическая вентиляция легких.
Больным, имеющим только один кардинальный признак, антибактериальные препараты не назначаются.
Показания для проведения антибактериальной терапии универсальны для всех пациентов – и для амбулаторных, и для стационарных. Теперь необходимо решить, какие же препараты назначить. Принцип эмпирической терапии? Да. Но должны же быть какие-то ориентиры в виде наиболее вероятных потенциальных возбудителей. По-видимому, в общей популяции больных существуют группы пациентов, отличающиеся по этиологическому фактору обострения?
Чтобы ответить на эти вопросы, были проведены масштабные исследования, первый этап которых составило изучение, в основном ретроспективное, факторов риска летального исхода обострения ХОЗЛ. Оказалось, что статистически значимыми факторами риска летального исхода являются [6, 24]:
– наличие тяжелых сопутствующих заболеваний;
– тяжелое и крайне тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадии);
– частые обострения (более 3 раз в год);
– использование антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев.
А затем в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов был проанализирован спектр инфекционных агентов, выделенных из нижних дыхательных путей [6, 24].
Оказалось, что у больных, не имеющих факторов риска летального исхода (группа А), наиболее часто при обострении ХОЗЛ выделялись H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, C. pneumoniae и вирусы (табл. 1).
У больных с одним фактором риска или более (группа В) наряду с перечисленными микроорганизмами довольно часто выделялись резистентные возбудители (антибиотикорезистентный S. pneumoniae), продуцирующие β-лактамазы грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae.
Из этой группы больных были выделены пациенты с факторами риска синегнойной инфекции (группа С) [12]:
– частое назначение антибиотиков (4 курса за последний год);
– тяжелые обострения ХОЗЛ;
– выделение P. аeruginosa во время предыдущего обострения или колонизация в течение стабильного периода.
У больных группы С из нижних дыхательных путей наиболее часто выделяются те же самые микроорганизмы, что и в группе В, плюс P. аeruginosa.
Обострение ХОЗЛ в группе А обозначено как легкое, в группе В – как среднетяжелое и в группе С – как тяжелое. Необходимо еще раз подчеркнуть, что распределение больных по этим группам осуществляется не на основе оценки тяжести клинических проявлений обострения, а на основе наличия или отсутствия перечисленных факторов риска летального исхода и факторов риска синегнойной инфекции. Надо полагать, что тяжесть клинических проявлений обострения в группе В и в группе С в целом возрастает. Однако может случиться и так, что у больного группы А дыхательная недостаточность, гипоксемия, дыхательный ацидоз выражены в большей степени, чем у больного группы В.
В таблице 2 представлены рекомендации GOLD [10] по проведению антибактериального лечения больных с обострениями ХОЗЛ. Как видно из таблицы, за исключением группы С (тяжелое обострение), аминопенициллины рекомендованы в качестве как препаратов выбора, так и альтернативных антибиотиков.
В настоящее время пульмонологи имеют уже немалый опыт применения ингибиторозащищенных пенициллинов и прежде всего – амоксициллина в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты.
Традиционно антибиотики выпускаются в таблетированной форме. Однако прием антибиотиков в таблетках, как и других препаратов в такой форме, может вызвать затруднения у пациента. Эту проблему в значительной мере позволило решить изобретение диспергированных (растворимых) таблеток, среди которых особого внимания заслуживает препарат Амоксиклав^® Квиктаб компании Sandoz.
Форма выпуска в виде диспергируемых таблеток амоксициллина, потенцированного клавулановой кислотой, – Амоксиклав^® Квиктаб – позволяет эффективно проводить лечение различных инфекций, в том числе и больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ.
Диспергированная форма препарата Амоксиклав^® Квиктаб позволяет назначать их пожилым людям, которые чаще всего сталкиваются с проблемой проглатывания таблеток. Растворимые таблетки целесообразнее назначать также пациентам с состоянием средней тяжести, когда вследствие интоксикации проглатывание обычных таблеток затруднено.
Амоксиклав^® Квиктаб выпускается в двух дозировках: таблетки диспергированные 500 мг/125 мг и таблетки диспергированные 875 мг/125 мг, таким образом, содержит амоксициллин 500 мг и кислоту клавулановую 125 мг или амоксициллин 875 мг и кислоту клавулановую 125 мг соответственно. Обычная суточная доза для взрослых и детей с массой тела больше 40 кг – 1 таблетка 500 мг/125 мг 2-3 раза в сутки или 1 таблетка 875 мг/125 мг 2 раза в сутки.
Перед приемом таблетки необходимо растворить в 1/2 стакана воды (не меньше 100 мл), тщательно перемешать или разжевать перед глотанием. Таблетки лучше принимать в начале приема пищи.
Таким образом, препараты из групп аминопенициллинов и ингибиторозащищенных пенициллинов в настоящее время имеют важнейшее значение в терапии больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ.

Список литературы находится в редакции.