Омепразол: от фармакологических свойств к клиническому применению

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) – наиболее активные антисекреторные средства, непосредственно блокирующие Н⁺/К⁺-АТФазу париетальных клеток желудка, также известную как «протонная помпа». История ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы начинается с 1979 г., когда компанией AstraZeneca был синтезирован омепразол. С 1983 г. этот препарат начал активно изучаться в клинической практике.
С тех пор появились еще четыре поколения ИПП: ланзопразол (1995), рабепразол (1999), пантопразол (2000) и эзомепразол (2001). Первый генерический препарат омепразола был представлен в 2002 г. Снижение стоимости препарата позволило более активно его внедрять в терапевтическую практику. За пять последующих лет после появления генерика омепразола объемы назначений препаратов омепразола удвоились. В настоящее время частота назначений омепразола составляет более 4/5 всех назначений ИПП в Великобритании. Данные исследований свидетельствуют, что во всем мире ИПП являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в учреждениях как первичной, так и вторичной помощи. В 2006 г. затраты на их закупку составили около 595 млн евро в Англии и 7 млрд долларов в мире.

Физиология секреции соляной кислоты
Процесс секреции соляной кислоты париетальными (обкладочными) клетками желудка основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом – Н⁺/К⁺-зависимой АТФазой. На рисунке 1 представлены взаимоотношения между энтерохромаффиноподобными клетками, выделяющими гистамин, обкладочными клетками, образующими соляную кислоту, и эпителием, который вырабатывает слизь и ионы бикарбоната, обеспечивая защиту слизистой оболочки. Стрелками обозначены стимулирующие (+) и тормозные (–) регуляторные влияния. При активизации молекулы этого фермента встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и за счет энергии АТФ переносят ионы водорода из клетки в просвет, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Из цитозоля париетальной клетки (благодаря градиенту концентраций К⁺) выходят хлорид-ионы (Cl-), в результате чего в просвете секреторного канальца обкладочной клетки появляется соляная кислота. Благодаря функционированию Н⁺/К⁺-АТФазы создается существенный концентрационный градиент ионов водорода и устанавливается значительная разница в рН между цитозолем париетальной клетки (рН – 7,4) и просветом секреторного канальца (рН~1).
Слизистая оболочка желудка содержит в среднем один триллион париетальных клеток. Каждая клетка содержит около одного миллиарда кислотных насосов, причем около 30% из них регенерируют каждые 24 ч. Париетальная клетка не является обособленной структурой (рис. 1). Она находится под влиянием вегетативной нервной системы, тесно связана с G-клетками, продуцирующими гастрин, и D-клетками, синтезирующими соматостатин. Стимуляция рецепторов париетальной клетки (М₃ – ацетилхолином, Н₂ – гистамином, G – гастрином) с помощью группы вторичных сигнальных молекул активизирует работу протонных помп. Рецепторы для соматостатина, простагландинов, эпидермального фактора роста участвуют в обратном процессе – ингибировании кислотной продукции.

Механизм действия ИПП
По химической структуре ИПП являются производными a-пиридинилметилсульфинилбензимидазола с различными заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах, близкими по фармакологическим свойствам. Для них характерен одинаковый механизм действия. Различия относятся преимущественно к фармакокинетике. Все препараты этой группы являются неактивными предшественниками, активирующимися в кислой среде. Они попадают через кровь в париетальные клетки и, будучи слабыми основаниями, накапливаются в секреторных канальцах в непосредственной близости к молекуле-мишени (рис. 1). ИПП неактивны до момента достижения условий низкого рН париетальной клетки, только здесь они претерпевают конформационные изменения и становятся активными. Происходит протонирование и превращение бензимидазолов в тетрациклический сульфенамид. Положительно заряженный тетрациклический сульфенамид не способен проникать через мембраны и не покидает кислого компартмента внутри секреторных канальцев париетальной клетки. В этой форме ИПП образует прочные ковалентные связи с остатками цистеина, входящими во внеклеточный домен Н⁺/К⁺-АТФазы, блокирует конформационные переходы фермента, что прекращает секрецию соляной кислоты. Ингибирование Н⁺/К⁺-АТФазы замещенными бензимидазолами необратимо. Таким образом, не влияя на рецепторный аппарат, ИПП из предшественника (пролекарства) переходят в активную форму. Скорость активации и эффективность ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы зависят от рН среды и значения константы диссоциации (рК) для каждого препарата. Оптимальным для всех ИПП является уровень рН от 1,0 до 2,0. Лечебные дозы ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы (например, омепразол 20 мг/сут в течение 1 нед) подавляют секрецию соляной кислоты более чем на 95%. Секреция соляной кислоты париетальными клетками возобновляется лишь после встраивания в мембрану новых молекул Н⁺/К⁺-АТФазы. Кроме того, омепразол избирательно ингибирует карбоангидразу слизистой желудка, что также способствует снижению кислотности желудочного содержимого.

Фармакокинетика
При низком рН ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы разрушаются, поэтому их выпускают в кислотоустойчивой оболочке. Так, для омепразола – это гранулы, покрытые желатиновой капсулой. Гранулы растворяются только в щелочной среде кишечника, что предупреждает разрушение препарата в кислой среде пищевода и желудка. Поскольку ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы активируются в кислой среде, их нужно принимать за 30 мин до еды, чтобы ко времени максимальной активации всех помп в париетальных клетках (после приема пищи) лекарственное средство уже присутствовало в крови. Так, биодоступность омепразола составляет 30-65%, связывание с белками плазмы – 95%, максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 0,5-3,5 ч после приема, а период полужизни в среднем составляет 0,7 ч. Метаболизм ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы происходит в печени при участии двух изоформ цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4, которые обеспечивают окисление СН3-группы пиримидинового цикла, атома серы молекулы омепразола и аналогов до гидроксисульфонов. Метаболиты выводятся из организма главным образом почками и в меньшей степени – кишечником (табл. 1).
Хроническая почечная недостаточность и цирроз печени не ведут к накоплению препаратов при приеме 1 раз в сутки. Пациентам пожилого возраста и лицам с нарушениями функций печени и почек коррекция доз омепразола не требуется. Совместное назначение препаратов, снижающих кислотность (например, блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов), ослабляет действие ИПП.
Продолжительность лекарственного эффекта определяется скоростью обновления протонных помп. Установлено, что половина молекул Н⁺/К⁺-АТФазы обновляется у человека за 30-48 ч – это и обусловливает длительное подавление кислотной продукции. При первом приеме ингибитора протонной помпы антисекреторный эффект не бывает максимальным, так как не все молекулы Н⁺/К⁺-АТФазы активированы (встроены в секреторную мембрану) и частично могут находиться в цитозоле. Когда эти молекулы, а также вновь синтезированные помпы появляются на мембране, они вступают во взаимодействие с последующими дозами препарата, и его антисекреторный эффект реализуется полностью. На антисекреторную эффективность ИПП оказывают влияние состояние Н⁺/К⁺-АТФазы (количество активных помп, скорость их обновления) и площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени (AUC – area under curve), которая в свою очередь зависит от биодоступности и дозы. При назначении 1 раз в сутки для постоянного уровня ингибирования (около 70% Н⁺/К⁺-АТФазы) требуется 2-5 суток. Ускорить этот процесс позволяет более частый прием препарата – 2 раза в сутки.
Таким образом, ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы обеспечивают мощное и длительное подавление кислотной продукции. При этом повышение дозы препарата приводит к увеличению его концентрации и усилению антисекреторного эффекта. Фармакокинетика данной группы препаратов в плазме крови не имеет существенного значения для антисекреторного действия: период их биологической активности значительно превышает период их полувыведения из плазмы. Ингибиторам Н⁺/К⁺-АТФазы присущ феномен функциональной кумуляции (в силу необратимости ингибирования протонной помпы идет накопление эффекта, а не препарата). После отмены ИПП восстановление продукции соляной кислоты происходит на 4-5-й день в результате ресинтеза помп. Важно отметить отсутствие феномена «рикошета» после отмены лекарственных средств этой группы.

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия
По данным клинических исследований, все известные ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы хорошо переносятся при кратковременной и длительной терапии. Побочные эффекты ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы минимальны: возможны тошнота, абдоминальная боль, запор, метеоризм и понос, изредка встречаются подострая миопатия, артралгия, сыпь и головная боль. Анализ переносимости ИПП по данным домаркетинговых клинических исследований, с участием 3096 пациентов, получавших омепразол, 10 000 – эзомепразол, более 10 000 – ланзопразол, более 11 000 – пантопразол и 2900 – рабепразол, представлен в таблице 2. Информация о побочных эффектах для генерических форм омепразола подобна таковой у оригинального препарата. Следует отметить, что увеличение частоты побочных эффектов с повышением дозировки препарата не наблюдалось.
В рандомизированных клинических исследованиях, в которых сравнивались ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы (омепразол с другими ИПП и ланзопразол с эзомепразолом или патнопразолом) продемонстрирована подобная безопасность и переносимость. Не отмечено различий по частоте побочных эффектов между ИПП при кратковременном и длительном лечении.
Доля лекарственных взаимодействий всех ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы основана на увеличенной рН желудка, изменяющей абсорбцию малого количества лекарства. Следует отметить два главных механизма лекарственных взаимодействий для ИПП: ингибирование или индукция изофермента CYP450 и изменение абсорбции препаратов. Эти взаимодействия суммированы в таблице 3.
Отмечено, что омепразол ингибирует изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому при назначении препаратов, которые метаболизируются с помощью этих ферментов, требуется корректировка дозы. Вместе с тем, по данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США, клиническое значение этих потенциальных взаимодействий очень невелико и составляет менее 0,1-0,2% на 1 млн выданных рецептов. Ретроспективный анализ, проведенный FDA, показал, что даже этот небольшой процент клинически значимых взаимодействий при лечении омепразолом, ланзопразолом или пантопразолом, как правило, регистрируется в отношении варфарина. При этом серьезные осложнения такого взаимодействия фактически отсутствуют.

Показания к терапии ИПП
Показаниями к назначению ингибиторов Н⁺/К⁺-АТФазы являются:
– функциональная диспепсия;
– гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
– язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
– гиперсекреторные состояния (синдром Золлингера-Эллисона, стрессовые язвы желудочно-кишечного тракта, полиэндокринный аденоматоз, системный мастоцитоз);
– гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
– заболевания и состояния, являющиеся показаниями к эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (Нр).
Степень и продолжительность повышения значений рН являются прогностическими факторами при заболеваниях, связанных с избыточной продукцией кислоты. Так, оптимальными условиями для заживления язвы двенадцатиперстной кишки является поддержание рН>3 в течение 18 ч/сут, для заживления рефлюкс-эзофагита – рН>4, для эрадикации Hp – рН>5 (рис. 2).
В исследовании с применением суточного рН-мониторирования установлено, что время сохранения уровня рН>4 в желудке на фоне приема омепразола (20 мг) составило 11,8 ч, ланзопразола (30 мг) – 11,5 ч, 20 мг рабепразола – 12,1 ч и пантопразола (40 мг) – 10,1 ч.

Список литературы находится в редакции.

Продолжение данной публикации, содержащее исчерпывающий обзор клинических исследований по изучению омепразола,
читайте в следующем тематическом номере.