Растительный препарат BNO 1016 - безопасное и эффективное средство для лечения острого вирусного риносинусита

Острый ринит является первой стадией развития риносинусита (РС). Грань между острым и хроническим РС (ОРС и ХРС) в основном определяется продолжительностью заболевания, а не специфическими симптомами. В соответствии с терминологией, предложенной в EPOS 2012, ОРС полностью вылечивается (без остаточных симптомов) через 12 нед, тогда как при ХРС один или несколько признаков сохраняются.

Острый вирусный РС длится <10 дней, а острый поствирусный – >10 дней. В последнем случае часто наблюдается картина двухфазного течения с сохранением или ухудшением симптомов к концу 10-дневного периода.

Причиной ОРС является ряд вирусов (риновирусы, ви­русы парагриппа (типы 1 и 2), коронавирус и вирусы гриппа), которые повышают концентрацию провоспалительных цитокинов и нейтрофилов [2]. Подобный тип реакции встре­чается при бактериальной инфекции. Таким образом, ОРС можно ошибочно классифицировать как бактериальную инфекцию и, следовательно, лечить ее антибиотиками, что не способствует на этой стадии болезни излечению.

Читай также: Применение препарата Синупрет при респираторных вирусных инфекциях

ОРС – наиболее распространенное инфекционное заболевание, провоцирующее индивидуальный дискомфорт, обусловленный сниженным качеством жизни, и имеющее огромное социально-экономическое значение [3]. Стратегия лечения направлена на снижение тяжести симптомов, сокращение продолжительности заболевания и предотвращение осложнений, а также хронизации вос­палительного процесса.

В последние годы предложен новый способ лечения ОРС – фитотерапевтические препараты [4-6]. BNO 1016 («Бионорика СE», Германия) – новый препарат на основе сухого экстракта фиксированной комбинации пяти ра­стительных препаратов, содержащей корень горечавки (Gentianae radix), цветки первоцвета (Primula flos), траву щавеля (Rumicis herba), цветки бузины черной (Sambuci f los) и траву вербены (Verbenae herba) в соотношении 1:3:3:3:3. Препарат является стандартизированным высокодозированным средством для лечения ОРС. Фар­макологические исследования показали (in vitro и на жи­вотных моделях), что BNO 1016 обладает противомикроб­ным и противовирусным эффектами, включая секрето­литическую и противовоспалительную активности [6]. В исследовании фазы IIb/III – ARhiSi­1 – документально зафиксирована эффективность и безопасность BNO 1016 при приеме в суточной дозе 160 мг 3 р/сут курсом 15 дней [7]. Это было подтверждено в исследовании фазы III – ARhiSi­2 [8].

Чтобы подтвердить эффективность лечения на боль­шей популяции пациентов, в ходе настоящей оценки были объединены данные исследований фазы IIb/III (ARhiSi­1) и III (ARhiSi­2). В испытаниях участвовали 589 пациентов, у которых сравнивали эффективность приема BNO 1016 в дозе 480 мг в день (160 мг 3 р/сут) с плацебо при лечении ОРС.

Материалы и методы

Пациенты

Для изучения объединенных данных применяли кри­терии включения в исследование ARhiSi­2. Для анализа использовали данные взрослых амбулаторных пациентов (мужчин и женщин) в возрасте от 18 до 75 лет с клиниче­ским диагнозом ОРС (МКБ­10: J01.9), подтвержденным ультразвуковым исследованием (УЗИ) верхнечелюст­ных пазух. ОРС определялся как внезапное появление по крайней мере трех основных симптомов (насморк/ выделения из передних отделов носа, стекание слизи по задней стенке глотки, заложенность носа, головная боль, лицевая боль / ощущение тяжести). Для включения в исследование патологические признаки должны были сохраняться в течение ≤3 дней. К критериям включения относилось проверенное исследователем значение MSS ≥8 и ≤12 баллов (из возможных 15). Кроме того, должны были присутствовать заложенность носа и легкая/умеренная лицевая боль или ощущение тяжести (≥1 балл и ≤2 балла).

Из анализа исключались больные, принимавшие кор­тикостероиды или антибиотики (локально или системно) в течение 4 нед перед первым визитом к исследователю (т. н. визит включения); пациенты, использовавшие сим­птоматические противопростудные средства, иммуномо­дуляторы (за 7 дней до включения); беременные и кормя­щие грудью женщины; лица с тяжелыми заболеваниями почек или печени, выраженными соматическими, невро­логическими и/или психическими нарушениями.

Дизайн

Анализ базировался на двух одинаковых проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроли­ руемых мультицентровых исследованиях с параллельными группами, проведенных в 2009-2010 гг. в 37 центрах Герма­нии (16 специалистов по оториноларингологии, 21 специ­алист по внутренним болезням и врачи общего профиля).

В рамках визита 1 (день 0) амбулаторных пациентов с ОРС рандомизировали на группы (1:1) после получения письменного информированного согласия. Пациенты принимали BNO 1016 в дозе 160 мг или плацебо по 1 таб­летке 3 р/сут в течение 15 дней.

В ходе лечения пациенты ежедневно фиксировали свои симптомы. Во время каждого визита в центр исследования (дни 3, 7, 10 и 14, что соответствовало визитам 2, 3, 4 и 5) оценивались тяжесть каждого из 5 симптомов по шкале MSS и ответ на лечение. Кроме того, во время визитов па­циенты заполняли опросник SNOT­20 GAV, позволяющий оценить качество жизни, обусловленное здоровьем [9].

УЗИ околоносовых пазух выполняли в ходе обоих ис­следований во время визита 1 с целью подтверждения диагноза. УЗИ в конце лечения (визит 5) проводили лишь во втором испытании.

Анализ эффективности

Критерии эффективности. Все анализы эффектив­ности базируются на объединенных данных испытаний ARhiSi­1 и ARhiSi­2.

Первичной конечной точкой определено среднее зна­чение MSS во время визита 5 (день 14, популяция для полного анализа – FAS, протокольная популяция – PP). Кроме того, анализировали одиночные симптомы по шкале MSS во время визита 5 (день 14; FAS и PP), а для FAS и PP осуществили оценку результатов согласно опроснику SNOT-­20 во время визитов 3 (день 7) и 5 (день 14). Дополнительно ученые классифицировали (FAS и PP) пациентов с терапевтическим эффектом по 4-балльной шкале во время визитов 2, 3, 4, 5.

Оценка тяжести симптомов. Тяжесть каждого из 5 симп­томов по MSS определялась во время всех визитов с по­мощью 4-балльной шкалы (0 – симптом отсутствует, 1 – незначительный, 2 – умеренный, 3 – тяжелый). Интен­сивность боли и стекания слизи по задней стенке глотки оценивали в соответствии с описаниями пациентов.

Шкала выраженности основного симптома (MSS). Объединяет 5 наиболее важных симптомов РС, основанных на экспертных клинических рекомендациях (насморк/выделения из передних отделов носа, стека­ние слизи по задней стенке глотки, заложенность носа, головная боль, лицевая боль / ощущение тяжести). Эту шкалу использовали в качестве основного критерия эф­фективности в нескольких клинических испытаниях [1012]. Значения MSS рассчитывали как сумму пяти оценок каждого из симптомов.

Оценка пациентов с терапевтическим эффектом и без такового. Общий ответ на лечение определяли во время каждого визита с помощью 4-балльной шкалы (0–симптомы исчезли/излечены; 1 – выраженность симптома умень­шилась по сравнению с таковой в рамках визита 1; 2 – симптомы не изменились при сопоставлении с визитом 1; 3 – отмечено ухудшение по сравнению с визитом 1). Излечившихся и участников, сообщивших о купирова­нии/уменьшении интенсивности симптомов (0-1 балл), классифицировали как пациентов с терапевтическим эф­фектом, тогда как при отсутствии положительной дина­мики и в случае ухудшения (2-3 балла) больных относили в категорию без терапевтического эффекта.

Статистические анализы

В комбинированный анализ были включены только группы плацебо и BNO 1016480 мг из испытания ARhiSi­1: когда для такого анализа применили критерии включения/ исключения в ARhiSi­2, пациенты с лицевой болью / тя­жестью >2 или значением MSS >12 или <8 при включении вARhiSi­1 были исключены изподлежащих анализу совокуп­ностей в связи снарушением критерия включения вARhiSi­2.

Анализы эффективности осуществляли в основном на FAS, которая включает данные для всех рандомизированных пациентов с ОРС, получивших как минимум 1 дозу препарата (используемого в исследовании) и как минимум 1 оценку эффективности.

PP включает всех рандомизированных пациентов из FAS, за исключением имеющих крупные протокольные нарушения. Для оценки безопасности объединения дан­ных не проводили. Вместо этого для описания результатов по безопасности использовали выборку каждого испыта­ния, подлежащую оценке безопасности (SEP).

Статистические методы

Значения p≤0,025 указывают на статистический уро­вень значимости. Если не указано иное, отклонения обозначены как стандартная ошибка среднего значения (SEM).

Результаты

Распределение пациентов

Распределение пациентов показано на рисунке 1. В группу терапии BNO 1016 вошли 303 пациента, в группу плацебо – 297 участников. Кроме того, 589 из 600 рандо­мизированных пациентов были рассмотрены в пределах FAS (294 (97%) пациента в группе BNO 1016 и 295 (98,2%) – в группе плацебо).

Критериям для включения в PP соответствовали 213 (70,3%) пациентов в группе BNO 1016 и 220 (74,1%) – в группе плацебо.

Результаты изучения эффективности

Продолжительность исследования и соблюдение ре­жима лечения. Средняя длительность участия в исследовании составила 29 дней для обеих групп с диапазоном 3-57 дней для группы BNO 1016 и 3-86 – для группы пла­цебо. Судя по подсчету таблеток, процент соблюдения ре­жима лечения составил 99,7% в группе BNO 1016 и 100,2% в группе плацебо.

Шкала выраженности основного симптома (MSS). Ис­ходные данные (среднее значение MSS) между двумя груп­пами лечения статистически не различались (табл. 1). Зна­чение MSS постепенно улучшалось в обеих группах в тече­ние 15-дневного периода лечения в среднем на 10,02±1,61 до 2,47±2,55 для BNO 1016 и 9,87±1,52 до 3,63±3,63 – для плацебо (табл. 1, рис. 2). Разница между группами лечения во время визита 5 была статистически значимой в пользу BNO 1016 (FAS; p<0,0001).

Различия между двумя группами касательно значения по MSS были очевидны уже во время визита 4 (день 10), что свидетельствует о более быстром восстановлении в группе BNO 1016 (4,11 против 5,05 в группе плацебо). Во время визита 5 (день 14) указанные значения состав­ляли 2,47±2,55 (BNO 1016) и 3,63±3,63 (плацебо).

Экстраполируя эти цифры на динамику состояния испытуемых, отмечено почти 3-дневное ускорение их восстановления на фоне приема BNO 1016 (дни 11 и 14 со­ ответственно). Разница между группами лечения на мо­мент завершения терапии при анализе PP составила 1,70±3,13 ба лла (р<0,0001) – нормализации состояния пациентов, получавших BNO 1016, удалось достичь на 4 дня быстрее (день 10 и 14 соответственно).

В таблице 2 перечислены одиночные симптомы MSS во время визита 5 (день 14). В FAS каждый индивидуаль­ный симптом демонстрирует статистический уровень значимости в пользу BNO 1016 (p<0,0001).

Ответ на лечение. Абсолютные и относительные ре­зультаты лечения приведены в таблице 3. Статистически значимое улучшение (и для FAS, и для PP) в пользу BNO 1016 было зарегистрировано уже на 7-й день (визит 3). На рисунке 3 показан комбинированный анализ ARhiSi­1 и ARhiSi­2: ответ (выздоровление или улучшение) на ле­чение в период с визита 2 (день 3) до визита 5 (день 14).

Определение качества жизни. Данные, полученные с помощью опросника SNOT­20, содержатся в таблице 4. На момент завершения лечения отмечались очевидные преимущества BNO 1016 касательно данного параметра (р=0,0015).

Профиль безопасности. Не сообщалось о серьезных не­желательных явлениях (SAEs) в ходе испытаний ARhiSi­1 или ARhiSi­2.

В ARhiSi­1 зафиксировано 42 нежелательных явления (AEs) у 33 пациентов из популяции для оценки безопасно­сти (SEP; n=450): 33 AEs у 26 из 300 (8,7%) больных на фоне использования BNO 1016 (2 группы лечения BNO 1016: в дозе 240 мг/сут или 480 мг/сут) и 9 AEs у 7 из 150 (4,7%) участников при приеме плацебо.

В испытании ARhiSi­2 зарегистрированы 53 нежела­тельные реакции – у 46 из 385 пациентов (21 – у 19 из 194 (9,8%) пациентов, получавших лечение BNO 1016 480 мг, 32 – у 27 из 191 (14,1%) участника, принимавшего плацебо). Сообщалось, что большинство нежелательных реакций в группе использования BNO 1016 имели небольшую/ умеренную интенсивность.

Обсуждение

Данный анализ свидетельствует об эффективности перорального приема 480 мг (160 мг 3 р/сут) растительного препарата BNO 1016. Эта новая стратегия лечения ОРС ускоряет нормализацию симптомов и улучшает качество жизни пациентов по сравнению с плацебо. Анализ PP превосходил результаты по FAS на протяжении всего исследования.

До сих пор наши знания о лечебных свойствах расти­тельных лекарственных средств при лечении ОРС были ограниченными. Фармакологические исследования BNO 1011 показали его противовирусную активность [13], а также стимуляцию частоты движения ресничек респи­раторного эпителия in vitro путем активации форсколин­ стимулируемой секреции хлорида [14]. BNO 1011 – это сухой экстракт без вспомогательных веществ, тогда как в BNO 1016 их добавляют с целью прессования таблетки.

Недавно опубликован обзор о клинических свойствах Синупрета (препарат с теми же компонентами, что и BNO 1016, но в более низкой дозе), который демонстрирует благоприятный эффект при лечении ОРС [15]. Это расти­тельное лекарственное средство оказывает выраженное противовоспалительное влияние, снижая экспрессию циклооксигеназы­-2 и образование простагландина E2 [16].

Таким образом, механизм действия препарата оправ­дывает свое терапевтическое применение при лечении синусита и других вирусных/бактериальных респиратор­ных инфекций, связанных с воспалением. Эксперимен­ тальные исследования Синупрета показывают снижение роста бактерий лишь после 4-дневного приема [6]. Другие растительные препараты, химический состав которых менее изучен, по-видимому, также обладают некоторым противовоспалительным эффектом, например при хро­ническом синусите [17].

Хотя интраназальные кортикостероиды (применяемые отдельно или в комбинации с антибиотиками) и рекомен­дованы для лечения ОРС, необходимо дальнейшее доку­ментальное обоснование их клинического применения [18]. Недавний метаанализ эффективности мометазона для лечения ОРС показал, что у 10 из 11 пациентов сим­птомы были облегчены или устранены [19]. Получены данные, что растительный препарат BNO 1016 так же по­лезен, как некоторые кортикостероиды, локально приме­няемые в терапии ОРС.

MSS в нашем анализе использовалась в соответствии с рекомендациями EPO S2012, которые объединяют 5 ос­новных признаков ОРС и часто применяются в качестве стандарта для первичных критериев эффективности в клинических исследованиях [1].

Кроме того, УЗИ подтвердило терапевтическую ре­зультативность препарата [8]. Наш анализ и испытание ARhiSi­2, посвященное клинической эффективности BNO 1016 [8], были первыми строго контролируемыми наблюдениями (для оценки эффекта комбинированного растительного препарата с фиксированной дозой), отве­чающими всем современным стандартам качества для проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования.

Золотого стандарта лечения ОРС не существует. В те­рапии неосложненного ОРС антибиотики не показаны. Из-за большого количества различных вирусов, вызы­вающих ОРС, производство эффективной вакцины затруднено. Социально-экономические последствия этого заболевания весьма ощутимы – оно приводит к значи­тельным расходам ресурсов здравоохранения и сопряжено с потерей производительности [3].

В среднем каждый взрослый ежегодно переносит 2-5 эпизодов заболеваний верхних дыхательных путей. С учетом данного факта невозможно переоценить важ­ность каждого способа лечения, способного сократить длительность болезни и улучшить качество жизни па­циентов.

Поскольку количество нежелательных явлений, а также их частота и интенсивность на фоне использования BNO 1016 и плацебо сопоставимы, можно сделать вывод о схожем профиле безопасности указанных стратегий. BNO 1016 имеет благоприятное соотношение польза/риск.

Данный анализ подтверждает результаты испытания III фазы препарата BNO 1016. Показано, что ежедневный прием 480 мг BNO 1016 в течение 2 нед является безопасным и эффективным методом лечения неосложненного ОРС. Препарат обеспечивает быструю и клинически значимую (в сравнении с плацебо) ремиссию симптомов и улучшает качество жизни больных.

Статья печатается в сокращении.

Список литературы находится в редакции.

ИНФОРМАЦИЯ

Источник: Оториноларингология. Восточная Европа, 1/2017