Мультицентровое исследование эффективности и безопасности препарата Кавинтон у больных с цереброваскулярной недостаточностью

Проблема инсульта остается одной из самых острых проблем современного здравоохранения, что связано с частотой развития данной патологии и ее последствиями для пациентов и общества (высокий уровень инвалидизации и смертности). Значимость инсульта как медико-социальной проблемы растет с каждым годом, что связывают со старением населения, а также с увеличением в популяции числа людей с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

В 1998 г. в мире от мозгового инсульта умерли 5,1 млн человек, и у 15 млн был зарегистрирован несмертельный инсульт. По прогнозам экспертов ВОЗ к 2020 г. количество смертей от мозгового инсульта в год может достигнуть 7,6 млн.
В странах Западной Европы, в Японии, США в последние десятилетия отмечена тенденция к снижению частоты развития инсульта и его менее тяжелому течению. Причины этого не совсем ясны, однако имеются предположения, что они связаны со снижением распространенности артериальной гипертензии (АГ) в общей популяции, с отказом от курения и употребления жирной пищи.
При развитии гипоперфузии мозга выявляется уменьшение содержания кислорода и глюкозы в крови, сдвиг метаболизма глюкозы в сторону анаэробного гликолиза, лактат-ацидоз, гиперосмолярность, капиллярный стаз, склонность к тромбообразованию, деполяризация клеток и клеточных мембран, активация микроглии, которая начинает вырабатывать нейротоксины, что наряду с другими патофизиологическими процессами приводит к гибели клеток.
В конце 70-х годов прошлого века были сделаны первые попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга, возникших на фоне ишемии. Изучение патоморфологических и биохимических изменений, формирующихся в центральной нервной системе в результате цереброваскулярной недостаточности, в последние годы получило дальнейшее развитие. Показано, что одной из составляющих патогенеза повреждения мозговой ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических реакций, которые ведут к гибели нейронов по механизмам некроза и апоптоза. Предполагают, что процесс запрограммированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани. Еще больше оснований предполагать наличие нейронального апоптоза в случаях безинсультного течения церебрального сосудистого заболевания, кратковременной ишемии при ангиоспазме или тромбоэмболии, проявляющихся обратимым или ремиттирующим неврологическим дефицитом.
В настоящее время в экспериментальной и клинической медицине особое внимание уделяется поиску средств, способных предупредить возникновение или замедлить прогрессирование уже имеющейся патологии мозга. В работах отечественных и зарубежных авторов доказано, что применение препаратов, улучшающих кровоснабжение мозга, а также препаратов, обладающих нейропротективными свойствами, способно предотвратить или ослабить повреждение мозга. Одним из препаратов, широко применяемых в неврологической практике, является Кавинтон.
Кавинтон имеет 50-летнюю историю клинического и экспериментального изучения. Только препарат, обладающий высокой клинической эффективностью и безопасностью применения, может так длительно и успешно конкурировать с постоянно возрастающим числом новых лекарственных средств, существующих на современном фармакологическом рынке. Широкий спектр проводимых экспериментальных исследований на основе современных иммунологических, биохимических и цитохимических технологий выявил молекулярные механизмы терапевтической активности Кавинтона. Особенность механизма действия Кавинтона состоит в том, что он способен одинаково воздействовать на 3 патофизиологических звена цереброваскулярной патологии – расстройства энергетического обмена, кровотока и микроциркуляции. Под патронажем «Рихтер Гедеон» препарат прошел свыше 100 экспериментальных и клинических испытаний с участием более 30 тыс. пациентов. Эти исследования проводились в таких странах, как Япония, Россия (СССР), США, Великобритания, Германия, Франция, Италия, Португалия. Кавинтон сразу продемонстрировал преимущества перед традиционно использующимися препаратами.
Кавинтон улучшает мозговой метаболизм, увеличивая потребление и утилизацию глюкозы и кислорода тканями мозга, улучшая переносимость гипоксии мозговыми клетками; переводит обмен глюкозы в энергетически более выгодное аэробное направление; увеличивает концентрацию АТФ и отношение АТФ/АМФ; усиливает внутримозговой обмен норадреналина и серотонина; стимулирует восходящую норадренергическую систему; обладает антиоксидантным эффектом. Данные механизмы действия обеспечивают нейропротективный эффект данного препарата. Кавинтон ингибирует агрегацию тромбоцитов; снижает патологически увеличенную вязкость крови, особенно при малых скоростях сдвига; нормализует деформируемость эритроцитов; способствует внутритканевому транспорту кислорода.
Помимо этого, Кавинтон избирательно повышает мозговой кровоток; уменьшает сопротивление мозговых сосудов без воздействия на системное кровообращение (практически не влияя на артериальное давление, минутный объем, частоту сердечных сокращений, общее периферическое сопротивление). Он не вызывает феномена «обкрадывания», а, наоборот, улучшает кровоснабжение прежде всего пораженной области, причем кровоток в интактной зоне мозга сохраняется неизменным.
Достоинства препарата заключаются в сочетании высокой эффективности, хорошей переносимости и отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами; отсутствии синдрома обкрадывания, избирательности действия на центральную нервную систему без влияния на функции других органов, отсутствии влияния на уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений; безопасности лечения пациентов пожилого возраста даже при длительном применении; отсутствии токсического действия и кумуляции.
Несмотря на многолетнее применение Кавинтона в клинической практике интерес к изучению его механизмов действия среди биохимиков, молекулярных биологов, клиницистов не угасает, так как с каждым годом выявляются новые свойства данного препарата, открывающие новые возможности его применения. В последние десятилетия были выявлены новые аспекты его фармакологического действия, в частности мембраностабилизирующие, описаны возможности стимуляции норадренергической системы восходящей ретикулярной формации, снижение судорожной готовности головного мозга за счет увеличения активности противоэпилептической системы мозга.
Совершенная технология получения, надежный современный контроль безопасности дают возможность применения Кавинтона для пациентов всех возрастных групп в неврологической, офтальмологической, отиатрической практике. В 90-е годы XX века его начали активно применять в стационарных и поликлинических условиях при травматических поражениях головного мозга, инфекциях нервной системы, хронической лучевой болезни, аноксически-гипоксических повреждениях мозга в реанимационной практике, а также у пациентов психиатрического профиля.
Отдельно следует отметить влияние Кавинтона на способность к обучению и сохранению информации.
В ходе проведенных исследований D. Coleston и соавт. (1988) и L. Hindmarch и соавт. (1991) отметили достоверное улучшение кратковременной памяти после перорального приема 40 мг Кавинтона в сутки. Кавинтон уменьшает, порой нормализует, различные по происхождению расстройства обучения, а также снижение памяти, вследствие чего он относится к группе так называемых «когнитивных усилителей» (ноотропов). Рекомендуется назначение препарата для улучшения когнитивных функций, в первую очередь, в случае нарушений памяти у людей пожилого возраста. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности перорального приема Кавинтона в различных дозировках (15, 30 и 60 мг в сутки) у 685 больных в возрасте старше 60 лет с психосиндромом легкой или средней степени тяжести, диагностированным по критериям органических психосиндромов. Улучшение состояния было отмечено у 85% больных, в том числе в 51% случаев – значительное. По выводам исследователей, лечение Кавинтоном достоверно уменьшает выраженность нарушений внимания и памяти, настроения и поведения, увеличивает повседневную активность и удовлетворенность жизнью. Имеется опыт применения Кавинтона у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Однако следует признать, что лечебный эффект Кавинтона зависит от дозы. Внутривенное введение Кавинтона в малых дозах оказалось менее эффективным. Дальнейшие изучения режимов дозирования препарата, новые схемы лечения могли бы способствовать правильному выбору тактики лечения. В последние годы препарат Кавинтон ввиду его хорошей переносимости при практическом отсутствии нежелательных явлений рекомендуется применять по 30-50 мг в сутки как при парентеральном, так и пероральном приеме. Поэтому было проведено мультицентровое исследование эффективности и безопасности применения препарата Кавинтон у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью. Была предложена схема парентерального назначения данного препарата с титрованием дозы от 20 до 50 мг в сутки в течение 7 дней с последующим переходом на пероральный прием Кавинтона форте по 30 мг в сутки в 3 приема.
Цель настоящей работы – исследование эффективности и безопасности длительного (3 мес) курса лечения Кавинтоном (винпоцетином) и его влияния на выраженность когнитивных нарушений и качество жизни у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

Материал и методы
Исследование проводилось в 7 центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Ярославля и Самары под руководством академика РАМН Е.И. Гусева, А.А. Скоромца, З.А. Суслиной, члена-корреспондента РАМН В.И. Скворцовой, профессора Я.И. Левина, Н.Н. Спирина и И.Е. Поверенновой.
Исследуемую группу составили 159 пациентов (46 мужчин и 113 женщин) с цереброваскулярной недостаточностью в возрасте от 45 до 80 лет, находившихся на амбулаторном лечении и получавших препарат Кавинтон в течение 1-й нед внутривенно капельно в дозах 20, 30, 40, 50 мг в сутки в разведении 500 мл физиологического раствора. В дальнейшем пациенты получали перорально 30 мг в сутки Кавинтона-форте, разделенные на 3 приема в течение 11 нед. Помимо этого, больные исследуемой группы получали терапию, которая была максимально унифицирована.
В исследование вошли пациенты с диагностированным цереброваскулярным заболеванием, подтвержденным КТ и/или МРТ, с показателями по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) от 24 до 28 баллов и индексом массы тела более 18 кг/м² и меньше 35 кг/м².
Критериями исключения явились: диагностированное острое нарушение мозгового кровообращения; прием Кавинтона (винпоцетина) за месяц до включения в исследование; лечение препаратами, оказывающими влияние на мнестико-интеллектуальные функции за 2 нед до начала исследования; некоррегируемое повышение артериального давления (систолическое >180 мм рт. ст. и диастолического >100 мм рт. ст.); увеличение зубца QTc более 500 мс; тяжелая сопутствующая соматическая патология, приводящая к клинически значимым изменениям данных клинико-лабораторных исследований.
С целью детальной оценки неврологического статуса и возможности последующей обработки данных применялись следующие шкалы: скрининг-оценка умственного состояния (Mini Mental State Examination, MMSE); шкалы CGIC-PGIC (шкалы оценки общего клинического впечатления и общего впечатления пациента об изменениях). PGIC представляет собой самооценку пациентом изменений общих показателей состояния организма от начала исследования, оцениваемых по 7-балльной шкале. CGIC представляет собой клиническую оценку общих изменений состояния пациента от начала исследования, оцениваемых также по 7-балльной шкале; шкала SF-36, которая является многоцелевым опросником для определения общего состояния здоровья по 36 вопросам.
Неврологический статус пациентов оценивался до включения в исследование, а затем в конце 1-й недели наблюдения и в конце курса лечения (90-й день).
Безопасность лечения оценивалась посредством наблюдений за изменениями в физическом состоянии, основных показателях жизнедеятельности организма, оценки показателей электрокардиограммы и результатов лабораторных исследований. Также проводился анализ неблагоприятных явлений.
Результаты
Все больные, включенные в исследование, в течение всего периода наблюдения имели корригируемые цифры артериального давления. Результаты проведенных гематологических и лабораторных исследований находились в пределах определенных границ показателей. Средний вес пациентов составлял 77 кг, средний рост 166 см и средний индекс массы тела 27,6 кг/м².
В таблице 1 приведены показатели балльной оценки по шкале MMSE у пациентов, вошедших в исследование, на 1-е, 8-е и 90-е сутки наблюдения.
Имелась статистически значимая разница между исходными значениями и результатами, полученными на 90-е сутки лечения по шкале MMSE (при первом осмотре медиана 27,0 балла и среднее – 26,6 балла, медиана при третьем осмотре 28,5 и среднее – 28,5 балла; р<0,0001). Обнаружена статистически значимая разница значений MMSE между исходными данными и исследованием на 8-е сутки наблюдения – момент окончания парентерального введения Кавинтона (медиана при 1-м осмотре 27,0 и среднее – 26,6 балла, а медиана на 8-е сутки 28,0 и среднее – 27,8 балла; р<0,0001). Также имелись отличия между данными 2 и 3-го врачебного осмотра (медиана при 2-м осмотре: 28,0 и среднее при врачебном осмотре 27,8 балла, медиана при 3-м врачебном осмотре: 28,5 и среднее – 28,5 балла; р<0,0001). Таким образом, среднее улучшение по шкале MMSE составило 2 балла. По данным исследователей у отдельных пациентов отмечалось улучшение когнитивных функций на 3 балла, что в сопоставлении с данными по изучению эффективности препаратов ноотропного действия донепезил и ривастигмин, где было достигнуто улучшение балльной оценки на 1-1,5 пункта по шкале MMSE, является весьма хорошим показателем эффективности Кавинтона.
В таблице 2 представлена динамика балльной оценки шкалы качества жизни SF-36 за период наблюдения (3 мес).
Анализ динамики балльной оценки всех 8 шкал вопросника SG-36 позволил установить статистически достоверную положительную динамику (р<0,0001), что говорит о выраженном улучшении качества жизни пациентов, определяемом ими самостоятельно.
У 14 (8,8%) пациентов, вошедших в исследование, отмечены побочные эффекты. Наиболее частыми были жалобы на головную боль, головокружение несистемного характера (20%), тошноту, тахикардию, нарушения координации, появление высыпаний на коже. В 3 случаях лечение Кавинтоном было прекращено из-за головной боли, головокружения, аллергической реакции. За весь период наблюдения у пациентов, вошедших в исследование, не отмечалось серьезных нежелательных явлений и смертельных случаев. При проведении анализа данных лабораторно-инструментальных обследований не отмечено клинически значимых изменений.
Таким образом, на основе данных клинического исследования по изучению эффективности Кавинтона в течение 3 мес отмечено статистически достоверное улучшение когнитивных функций и качества жизни у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью.
Лечение Кавинтоном при парентеральном и пероральном введении является безопасным и хорошо переносится. Большинство отмеченных за период наблюдения неблагоприятных побочных явлений относились к легкой и средней степени тяжести и не требовали дополнительного назначения лекарственной терапии. Показатели электрокардиограммы и лабораторных исследований были стабильными в течение всего периода исследования.

Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана в сокращении.
«Инсульт», № 23, 2008 г.