27 березня, 2015
Современные стратегии ведения пациентов с СД 2 типа: в центре внимания – профилактика сердечно-сосудистых осложнений
12-13 ноября в Доме кино г. Киева в преддверии Всемирного дня борьбы против диабета проходила II Национальная эндокринологическая неделя. Как и на большинстве научно-практических конференций по эндокринологии, ведущей темой этого мероприятия была диабетология. Основной акцент докладчики делали на профилактику сердечно-сосудистых осложнений – доминирующую причину смерти больных сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Современный взгляд на патогенез, лечение и исходы СД 2 типа представил
кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии Московской медицинской
академии им. И.М. Сеченова Алексей Вадимович Зилов.
– Как известно, развитие СД 2 типа у человека связывают с
инсулинорезистентностью – нарушением чувствительности периферических тканей к
инсулину. Предполагается, что факторами риска развития инсулинорезистентности
являются ожирение, низкая физическая активность, нерациональное питание,
гестационный СД, низкая масса тела при рождении и другие. Следовательно, с целью
профилактики СД 2 типа в первую очередь необходимо нормализовать массу тела и
повысить физическую активность. В США специалисты рекомендуют также применение
медикаментозных средств (метформин) для профилактики СД 2 типа у лиц с высоким
риском его развития. Применяя эти методы, мы можем улучшить чувствительность
тканей, в том числе β-клеток поджелудочной железы, к инсулину и тем самым
отсрочить развитие СД 2 типа.
Вопросами профилактики СД 2 типа должна заниматься система здравоохранения,
прежде всего врачи общей практики, терапевты и кардиологи. К эндокринологам
пациент обращается уже в случае манифестного диабета, когда вырабатывается
недостаточное количество инсулина и организм не может поддерживать гомеостаз
глюкозы. Причинами недостаточности секреции инсулина при СД 2 типа является
повреждение β-клеток поджелудочной железы вследствие глюкозо- и липотоксичности,
выработки аутоантител, генетической предрасположенности. В таких случаях, как
правило, недостаточно применения средств и методов, повышающих только
чувствительность периферических тканей к инсулину, поэтому мы используем также
препараты, стимулирующие секрецию инсулина. В более поздних стадиях СД 2 типа
нормализации гликемии у многих больных можно достичь только введением
экзогенного инсулина.
Глюкозотоксичность играет определенную роль в ухудшении функции β-клеток
поджелудочной железы. Мы отмечаем, что активность пероральных сахароснижающих
препаратов при уровне глюкозы в крови >15 ммоль/л существенно снижается. Кроме
того, со временем при хронической гипергликемии количество рецепторов β-клеток
сокращается во много раз, и секреция инсулина практически прекращается. Однако
было установлено, что нормализация уровня глюкозы может улучшать
инсулинсекреторную функцию β-клеток.
Еще десять лет назад на основании данных лабораторных исследований возлагались
серьезные надежды на тиазолидиндионы как препараты, способные стимулировать
пролиферацию β-клеток. Сейчас об этом мало кто вспоминает. В течение многих лет
проводят экспериментальные работы, показывающие, что применение производных
сульфонилмочевины ассоциируется с уменьшением массы функционирующих β-клеток,
однако этот класс по-прежнему занимает лидирующие позиции среди сахароснижающих
средств. Предполагается, что аналоги глюкагоноподобного пептида могут усиливать
пролиферацию β-клеток. Действительно, глюкагоноподобный пептид считается
фактором роста для зрелых β-клеток и их предшественников. Однако исследования
показывают, что на фоне применения агонистов рецепторов глюкагоноподобного
пептида в условиях in vivo принципиального увеличения массы β-клеток не
происходит (Klinger S. et al., 2008). Это еще раз подтверждает мнение, что не
стоит спешить с экстраполированием результатов, полученных в лабораторных
экспериментальных работах, на клиническую практику.
В последнее время наши представления об исходах СД 2 типа несколько изменились.
Сегодня в развитых странах женщины, больные СД 2 типа, в большинстве случаев
рожают здорового доношенного ребенка. У большей части пациентов с СД 2 типа,
нейропатией и хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних
конечностей удается избежать ампутации, а у лиц с ретинопатией – сохранить
зрение. Таким образом, внедрение новых технологий и препаратов позволило в
определенной степени решить проблему микрососудистых осложнений СД. В то же
время атеросклероз, который у больных СД 2 типа прогрессирует значительно
быстрее, чем в общей популяции, и приводит к развитию инфаркта миокарда и
инсульта, по-прежнему остается серьезной проблемой.
Поэтому основные усилия при лечении должны быть направлены на профилактику
развития макрососудистых осложнений СД 2 типа.
Рассмотрим основные задачи, которые стоят перед врачом при лечении больного СД 2
типа.
Первоочередным и обязательным этапом во всех случаях является устранение
симптомов декомпенсации углеводного обмена (гипергликемии). Это значит, что
уровень гликозилированного гемоглобина должен быть как минимум <8%, а уровень
глюкозы крови – не более 10,2 ммоль/л. Достижение таких показателей может
обеспечить краткосрочное улучшение качества жизни пациентов, замедлить развитие
микрососудистых осложнений.
Следует помнить, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина должно быть
постепенным, не более 0,3-0,5% в месяц при исходном показателе >8%. При уровне
глюкозы >10-12 ммоль/л возможны три терапевтические тактики:
– временная краткосрочная инсулинотерапия (многократные инъекции инсулина
короткого действия или базис-болюсная схема (инсулин длительного действия +
многократные инъекции инсулина короткого действия);
– временная долгосрочная инсулинотерапия (инсулин длительного действия +
пероральная сахароснижающая терапия или базис-болюсная схема);
– агрессивная пероральная сахароснижающая терапия (комбинация производных
сульфонилмочевины и метформина).
Второй этап (желательный) подразумевает дальнейшее снижение показателей
углеводного обмена – гликозилированный гемоглобин <7%, глюкоза <8,6 ммоль/л. Это
обеспечит долгосрочное улучшение качества жизни больных и снижение риска
быстрого развития микроангиопатий, однако не обеспечит существенного
положительного влияния в отношении макрососудистых осложнений.
Тактика врача при уровне глюкозы <10 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина
<7,5% может быть такой:
– агрессивная пероральная сахароснижающая терапия (комбинация производных
сульфонилмочевины и метформина);
– временная долгосрочная пероральная монотерапия (метформин как препарат первой
линии, производные сульфонилмочевины – при отсутствии избыточной массы тела и
невозможности назначения метформина);
– комбинированная терапия инсулином и пероральными сахароснижающими средствами
(при невозможности назначения основных пероральных сахароснижающих препаратов,
например метформина, производных сульфонилмочевины).
Идеальным вариантом является поддержание показателей углеводного обмена на
уровне, характерном для здоровых лиц (гликозилированный гемоглобин Ј6,5%,
глюкоза Ј6,7 ммоль/л), что обеспечивает улучшение качества жизни пациента,
минимизацию риска развития микро- и макроангиопатий.
В клинической практике достигнуть уровня гликозилированного гемоглобина <8%
можно практически у всех пациентов с СД 1 и 2 типа, поддерживать этот показатель
на уровне 7% – у большинства больных СД 2 типа (за исключением асоциальных
личностей, лиц с нарушениями интеллекта), однако более затруднительно при СД 1
типа (только при условии адекватного самоконтроля, использовании современных
методик введения инсулина и т. д.). Идеальных показателей углеводного обмена
(HbA1c <6,5%) редко удается достичь у пациентов с СД 2 типа и практически
невозможно при СД 1 типа.
В развитых странах для достижения компенсации углеводного обмена у большей части
больных СД внедрены четкие клинические рекомендации и контроль над выполнением
стандартов, ужесточены целевые значения глюкозы.
Еще в 2005 г. IDF представила алгоритм лечения СД 2 типа, который до сих пор
широко используется во многих странах мира. Согласно этой схеме ведение больных
СД 2 типа должно начинаться с немедикаментозных методов лечения – обучения
пациентов, назначения диетотерапии и повышения физической нагрузки. Если в
течение 3 мес не достигнута нормализация показателей углеводного обмена,
пациентам назначают пероральную сахароснижающую терапию в виде монотерапии (метформин
или в ряде случаев – производные сульфонилмочевины). Следующим этапом является
комбинированная пероральная сахароснижающая терапия, при неэффективности –
инсулинотерапия в комбинации с пероральными сахароснижающими средствами.
Согласно современным руководствам метформин является препаратом первой линии для
лечения СД 2 типа у всех больных независимо от массы тела, а также основным
компонентом комбинированной сахароснижающей терапии.
С 2007 г. в США метформин рекомендуют в качестве единственного медикаментозного
средства профилактики СД 2 типа. Его основными преимуществами являются
многолетний опыт клинического применения, низкий риск развития гипогликемии и
доказанное плейотропное влияние при макрососудистых осложнениях.
Назначение метформина в адекватных дозах (1,5-2,5 г/сут и более) не только
улучшает утилизацию глюкозы миоцитами и гепатоцитами, но и снижает базальную
продукцию глюкозы, следовательно, и уровень глюкозы натощак.
Влияние метформина на сердечно-сосудистый прогноз начали изучать еще более
четверти века назад. В исследование Sgambato и соавт. (1980) были включены 310
пациентов, в том числе с СД 2 типа – 34%, нарушенной толерантностью к глюкозе –
52%, без нарушения углеводного обмена – 14%. Пациенты были рандомизированы на
две группы, одна из которых получала плацебо (n=123), вторая – метформин (n=187).
Длительность периода наблюдения составила 3 года.
Было показано, что на фоне применения метформина существенно снижался
сердечно-сосудистый риск по сравнению с плацебо: повторный инфаркт миокарда –
1,6 vs 8,9%, симптомы ишемической болезни сердца – 4,8 vs 10,6%, острые
сосудистые катастрофы – 4,0 vs 6,5%, смертность – 8,0 vs 10,3%.
Существенное снижение кардиоваскулярного риска на фоне применения метформина
было также отмечено в классическом диабетологическом исследовании UKPDS.
Снижение риска смерти и развития сердечно-сосудистых событий в группах
метформина и производных сульфонилмочевины/инсулина к концу исследования
соответственно составило: общей смертности – на 36 и 10%, инфаркта миокарда – на
39 и 16%, фатального инфаркта миокарда – на 50 и 6%. Что касается инсультов, то
их частота уменьшилась в группе метформина на 41% (смертность от инсульта – на
25%), в то время как на фоне производных сульфонилмочевины/инсулина увеличилась
на 11% (смертность от инсульта – на 17%).
Наблюдение за пациентами не прекращали после завершения исследования UKPDS, и в
этом году были представлены данные, полученные спустя 10 лет.
Различия в снижении относительного риска осложнений в группах метформина и
производных сульфонилмочевины/инсулина сохранились: общая смертность – снижение
на 27 и 13%, инфаркт миокарда – на 33 и 15% соответственно.
Существует точка зрения, что применение метформина может быть опасным в связи с
риском развития лактатацидоза. В 2003 г. был опубликован метаанализ S. Salpeter,
включавший 194 исследования с применением метформина. Количество пациентов,
включенных в эти исследования, превысило 65 тыс. При этом не было
зарегистрировано ни одного фатального случая по причине лактатацидоза. Риск
развития этого осложнения на фоне применения метформина составил 8,1 на 100 тыс.
пациенто-лет, в то время как на фоне применения других сахароснижающих
препаратов – 9,9 на 100 тыс. пациенто-лет.
При применении метформина необходимо придерживаться таких правил:
– начинать терапию с минимальных доз;
– увеличивать дозу препарата постепенно;
– соблюдать временной интервал между увеличением суточной дозы – 7-14 дней;
– максимальная суточная доза не должна превышать 3 г;
– препарат следует принимать после или одновременно с приемом пищи.
Производные сульфонилмочевины в настоящее время рассматриваются в качестве
препаратов второго ряда для лечения СД 2 типа. Они могут быть рекомендованы в
виде монотерапии пациентам без избыточной массы тела, у которых наблюдается
непереносимость метформина, при необходимости быстрого ответа на сахароснижающую
терапию (выраженная гипергликемия), в комбинации с метформином, если при
применении метформина уровень гликозилированного гемоглобина не снизился до
целевых значений.
Тиазолидиндионы также являются препаратами второго ряда и назначаются в
дополнение к производным сульфонилмочевины (при непереносимости метформина) или
к метформину (при высоком риске гипогликемий). Необходимо предупредить пациента
о риске развития выраженного отечного синдрома на фоне применения
тиазолидиндионов. Не следует назначать их при хронической сердечной
недостаточности, высоком риске переломов. При выборе препарата обязательно нужно
учитывать профиль безопасности и межлекарственные взаимодействия (только
пиоглитазон можно назначать в комбинации с инсулинотерапией).
Ответ на вопрос относительно ожиданий, связанных с внедрением в клиническую
практику новых классов сахароснижающих препаратов, был получен в систематическом
обзоре Bolen и соавт., опубликованном в декабре 2007 г. и посвященном сравнению
эффективности и безопасности пероральных средств для лечения СД 2 типа. Авторы
пришли к выводу, что второе поколение производных сульфонилмочевины и метформин
характеризуются сравнимой или даже более высокой эффективностью в отношении
гликемического контроля, влияния на липидный спектр крови и другие суррогатные
конечные точки по сравнению с новыми классами – тиазолидиндионами, ингибиторами
a-глюкозидазы, глинидами.
Необходимо помнить, что врачебная тактика при СД 2 типа должна быть гибкой и
активной. Если на фоне монотерапии метформином в максимальных терапевтических
дозах не достигнуты целевые значения гликозилированного гемоглобина в течение 3
мес (то есть HbA1c превышает 7%), необходимо максимально быстро
интенсифицировать сахароснижающую терапию – добавить базальный инсулин (при
HbA1c >8,5%) или пероральный сахароснижающий препарат другого класса. Раннее
назначение комбинированной терапии может ускорить достижение цели.
Комбинированная сахароснижающая терапия показана также всем больным, у которых
на момент установления диагноза отмечаются какие-либо осложнения СД, а также при
высоких показателях гипергликемии (HbA1c>9%) в дебюте заболевания. При
проведении пероральной сахароснижающей терапии наиболее эффективной в отношении
гликемического контроля и выгодной с фармакоэкономической точки зрения является
комбинация метформина и производных сульфонилмочевины.
В завершение рассмотрим новый алгоритм-консенсус лечения СД 2 типа ADA и EASD,
представленный в ноябре 2008 г. (рис.).
В него вошли только препараты, имеющие серьезную доказательную базу в отношении
эффективности и безопасности при СД 2 типа.
В этой схеме нет ингибиторов дипептидилпептидазы, розиглитазона в связи с
высоким кардиоваскулярным риском на фоне его применения, акарбозы и др.
Препаратом первой линии в лечении СД 2 типа и обязательным компонентом
комбинированной сахароснижающей терапии в этих рекомендациях по-прежнему
остается метформин.
Тему профилактики сердечно-сосудистых осложнений при СД 2 типа продолжила
кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии Национального
медицинского университета им. А.А. Богомольца Галина Петровна Михальчишин.
– Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при СД 2 типа в 3-4 раза
превышают статистические показатели в общей популяции.
Поэтому основной задачей при лечении этого заболевания в настоящее время
является снижение риска развития макрососудистых осложнений.
Согласно алгоритму ведения пациентов с СД 2 типа, рекомендованному ADA и EASD в
2007 г., начинать лечение следует с модификации образа жизни и одновременного
назначения метформина. Если не удается достичь целевых значений
гликозилированного гемоглобина (HbA1c <7%) на фоне монотерапии метформином в
максимальных терапевтических дозах и модификации образа жизни, то необходимо
назначить комбинированную сахароснижающую терапию. Наиболее эффективной в
отношении нормализации показателей углеводного обмена считается комбинация
метформина с базальным инсулином; наиболее дешевой – с производными
сульфонилмочевины; наиболее безопасной с точки зрения риска гипогликемических
реакций – с глитазонами. Но поскольку СД 2 типа является прогрессирующим
заболеванием, со временем у многих больных возникает необходимость в проведении
заместительной инсулинотерапии.
Важно отметить, что на любом этапе терапии СД 2 типа практически во всех
случаях назначают метформин – в качестве монотерапии или в комбинации с другими
препаратами. Эффективность и безопасность метформина была показана в
исследовании UKPDS, которое длилось 20 лет (1977-1997) и включало более 5 тыс.
пациентов. В UKPDS применяли оригинальный препарат метформина Глюкофаж.
В этом исследовании было показано, что терапия метформином обеспечивает не
только контроль гликемии, но и выраженное снижение риска смерти и
сердечно-сосудистой заболеваемости по сравнению с производными сульфонилмочевины
и инсулином.
Долгосрочные преимущества метформина в отношении сердечно-сосудистой протекции
были подтверждены спустя 5 лет после завершения исследования UKPDS. Так, в
группе, получавшей метформин во время исследования, по сравнению с группой, в
которой применяли только физическую нагрузку и диетотерапию, через 5 лет после
окончания исследования снижение относительного риска смерти составило 16%,
смерти, связанной с СД, – 18%, инфаркта миокарда – 18%, инсульта – 20%.
Метформин – это единственный пероральный сахароснижающий препарат, который на
сегодня убедительно показал снижение риска развития макрососудистых осложнений
СД 2 типа.
В настоящее время Глюкофаж рекомендуют в качестве препарата первой линии в
лечении СД 2 типа независимо от исходной массы тела пациента. Показано, что
снижение уровня гликемии на фоне метформина у больных с ожирением и без него
происходит в одинаковой степени (Donnelly L.A. et al., 2006).
В исследовании UKPDS было установлено, что Глюкофаж является наиболее безопасным
сахароснижающим средством в отношении риска развития гипогликемических
состояний, лишь незначительно уступая по этому показателю диетотерапии.
Применение Глюкофажа также улучшает липидный спектр крови у больных СД 2 типа,
что было показано в 24-недельном двойном слепом рандомизированном плацебо
контролируемом исследовании (M.S. Wu, 1990). Так, на фоне метформина снижается
уровень липопротеидов очень низкой плотности и увеличивается уровень
липопротеидов высокой плотности.
Изначально метформин был рекомендован для лечения СД 2 типа у лиц с избыточной
массой тела. В многочисленных исследованиях было показано, что применение
метформина способствует снижению массы тела в среднем на 4 кг за год, в то время
как производные сульфонилмочевины способствуют ее достоверному увеличению.
Метформин – не только препарат первого ряда для монотерапии СД 2 типа, но и
основной компонент комбинированного лечения. Глюкофаж можно успешно
комбинировать со всеми пероральными сахароснижающими средствами и инсулином.
Наиболее эффективной в отношении нормализации уровня гликемии и
гликозилированного гемоглобина является комбинация метформина и производных
сульфонилмочевины, которая обеспечивает снижение HbA1c в среднем на 1,7% (с
глинидами – 1,1%, глитазонами – 1,2%, ингибиторами a-глюкозидазы – 0,9%).
Влияние метформина на сердечно-сосудистый прогноз было изучено в ряде
исследований. Так, целью исследования DIGAMI 2 была оценка влияния
сахароснижающей терапии (инсулина, производных сульфонилмочевины, метформина) на
прогноз у пациентов с СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда. Исследование
показало, что прием метформина снижает риск развития нефатального инфаркта
миокарда, инсулин – значительно повышает, а производные сульфонилмочевины не
влияют на этот показатель.
Безопасность применения метформина у пациентов с СД 2 типа и ХСН была оценена в
российском исследовании РЭМБО-СД ХСН (Рациональная Эффективная Многокомпонентная
терапия в БОрьбе с Сахарным Диабетом у больных ХСН). Было показано, что на фоне
применения метформина наблюдается улучшение функционального класса ХСН,
показателей центральной гемодинамики, улучшение качества жизни, уменьшение
частоты декомпенсации ХСН, увеличение функциональных возможностей пациента.
Оценке влияния монотерапии метформином на уровень смертности, заболеваемости,
качество жизни, контроль гликемии, массу тела, уровень липидов, АД у пациентов с
СД 2 типа посвящен один из метаанализов, в который были включены 29 исследований
(5259 больных).
В настоящее время установлены некоторые ангиопротекторные эффекты метформина.
Препарат препятствует негативному влиянию гипергликемии на сосудистую стенку
(уменьшает образование конечных продуктов гликирования за счет структурного
сходства с аминогуанидином, снижает концентрацию метилглиоксаля). Метформин
уменьшает интенсивность оксидантного стресса, так как его молекула способна
напрямую связывать гидроксильные радикалы, а также стимулировать активность
системы антиоксидантной защиты (подавление гликозилирования антиоксидантных
ферментов, в первую очередь супероксиддисмутазы, торможение перекисного
окисления липидов, повышение концентрации мощного антиоксиданта глутатиона). Он
также снижает риск тромбообразования за счет стимуляции фибринолитических
механизмов, снижения активности факторов VII и XIII свертывания крови,
стабилизации тромбоцитов (снижение уровня тромбоглобулина, тромбоцитарного
фактора IV).
Назначение метформина не рекомендуется в таких клинических ситуациях: почечная
недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови >135 ммоль/л у мужчин и
>110 ммоль/л у женщин), гипоксические состояния (сердечная недостаточность,
дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда), печеночная
недостаточность, хронический алкоголизм.
Очень важно назначать метформин в адекватных дозах. По данным многоцентрового
рандомизированного исследования Garber и соавт. (1997), максимального снижения
уровня HbA1c удается достичь на фоне суточной дозы метформина 2000 мг – по 1000
мг два раза в день. Более высокая частота приема препарата негативно сказывается
на приверженности пациентов к лечению.
Наиболее частыми побочными эффектами терапии метформином являются
желудочно-кишечные нарушения, которые наблюдают у 20-30% больных. Эти
нежелательные явления, как правило, слабо выражены. Лишь 5% пациентов прекращают
прием метформина вследствие побочных эффектов со стороны ЖКТ.
Таким образом, многочисленные клинические исследования и многолетний опыт
применения показывают, что метформин (Глюкофаж) максимально соответствует
требованиям, выдвигаемым к идеальному препарату для лечения СД 2 типа. Метформин
– высокоэффективный пероральный сахароснижающий препарат, обеспечивающий при
применении в дозе 2000 мг снижение уровня HbA1c на 2%. Доказано снижение риска
развития микро- и макрососудистых осложнений на фоне его длительного приема.
Метформин можно комбинировать с любыми сахароснижающими средствами – как
пероральными, так и с инсулином.
Подготовила Наталья Мищенко