27 березня, 2015
Гражданская петиция
26 сентября 2008 г. компания Teva Pharmaceutical Industries Ltd. обратилась в FDA (Food and Drug Administration, США) с гражданской петицией, в которой выразила свою официальную позицию в отношении невозможности регистрации препаратов-генериков оригинального препарата Копаксон. Ниже мы приводим текст этой петиции.
Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Teva Neuroscience, Inc. (Teva) подает в
FDA (Food and Drug Administration) настоящую Гражданскую петицию в пунктах
505(b) и 505(j) документа Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) (21 U.S.C.
§§ 355(b) и (j)), а также 21 C.F.R. § 10.30 и требует не проводить регистрацию
препаратов, претендующих стать генерической версией или другим фармакологическим
эквивалентом препарата Копаксон (глатирамера ацетат), по сокращенной форме (Abbreviated
New Drug Application – ANDA) или по форме 505(b) до тех пор, пока заявитель не
выполнит всех условий, содержащихся в этой Петиции.
Teva является производителем и дистрибьютором препарата Копаксон, который
применяется для предотвращения рецидивов при рецидивирующе-ремиттирующем
рассеянном склерозе (РРРС).
Требования
Teva настаивает, чтобы FDA не регистрировала и не принимала к
рассмотрению ни по протоколу ANDA, ни по форме 505(b) (2), досье препаратов, в
которых заявитель ссылается на Копаксон как на референтный препарат (reference
listed drug, RLD) либо показывает терапевтическую эквивалентность
претендентов-генериков препарата Копаксон. Клинически активные полипептидные
последовательности препарата Копаксон недостаточно хорошо определены для
проведения качественных и количественных сравнений и доказательства идентичности
полипептидных последовательностей претендентов-генериков.
В случае рассмотрения такого рода досье, поданных по протоколу ANDA, Teva
требует перевода их подачи и рассмотрения по форме 505(b) (2) с предоставлением
данных клинических исследований, достаточных по силе и продолжительности, для
подтверждения клинической эффективности и безопасности.
Если FDA зарегистрирует подобные препараты без соблюдения этих условий, Teva
будет настаивать на том, чтобы не указывать такие препараты как глатирамера
ацетат-содержащие. Полные требования излагаются ниже.
Основания
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз (РС) – это прогрессирующее иммунозависимое заболевание,
поражающее центральную нервную систему (ЦНС). РС является наиболее частой
причиной нетравматических инвалидизирующих болезней ЦНС у пациентов молодого
возраста. Всего в мире РС страдают около 2,5 млн человек. Заболевание обычно
диагностируется в возрасте 20-40 лет, причем женщины болеют в два раза чаще, чем
мужчины. Хотя этиология РС до сих пор неизвестна, триггером у генетически
предрасположенных людей могут служить факторы окружающей среды.
При РС иммунные клетки атакуют миелин, покрывающий нервные волокна в головном,
спинном мозге и оптическом тракте. Миелин поражается мозаично в различных
отделах ЦНС, из-за чего и происходит название «рассеянный склероз». При
повреждении миелина способность нервных волокон проводить электрический импульс
к головному мозгу и в обратном направлении нарушается, что и обусловливает
разнообразную симптоматику РС.
Выделяют четыре варианта течения РС:
Рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС).
Характеризуется возникновением
острых приступов (также называемых рецидивами) неврологических нарушений
длительностью несколько дней или недель. После этих приступов обычно наступает
ремиссия, на протяжении которой симптоматика значительно уменьшается или
полностью исчезает. РРРС – наиболее частая форма этой патологии, которая
диагностируется у 80% пациентов с РС.
Первично прогрессирующий РС (ППРС). Эта форма встречается у 10-20%
больных РС и характеризуется постоянно прогрессирующей симптоматикой. Обычно
ремиссия не наступает, однако могут наблюдаться периоды незначительного
улучшения.
Вторично прогрессирующий РС (ВПРС). У 70% пациентов с РРРС заболевание
переходит в прогрессирующую форму через 5-15 лет после установления диагноза.
Прогрессирующе-рецидивирующий РС (ПРРС). Эта форма РС характеризуется
острыми приступами и постоянным прогрессированием болезни. ПРРС отмечается у
относительно небольшого количества пациентов.
РС является сложным для диагностики заболеванием из-за неспецифичности
симптомов. Ранняя симптоматика включает нарушение чувствительности, общую
слабость, повышенную утомляемость, головокружение. Со временем могут
присоединиться когнитивные нарушения, депрессия, потеря чувствительности,
сексуальная дисфункция, боли, спастичность (любой степени выраженности и в любых
сочетаниях). С прогрессированием болезни симптоматика ухудшается: через 10-15
лет после начала заболевания 50% пациентов не могут ходить без посторонней
помощи, а через 25 лет еще 50% оказываются в инвалидной коляске.
Лечение РС Копаксоном
Разработка Копаксона
Teva производит Копаксон, зарегистрированный FDA по процедуре NDA (New Drug
Application). Копаксон (глатирамера ацетат инъекции) был открыт в 1960 г.
израильскими учеными из Института Вейцмана и получил название Кополимер-1, или
Коп-1. Изначально целью ученых была разработка синтетического кополимера,
идентичного основному белку миелина (ОБМ), который является аутоантигеном и
стимулирует выработку аутоантител. В свою очередь аутоантитела приводят к
развитию аутоиммунного воспаления, разрушению миелина и вызывают
экспериментальный аутоиммунный/аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) у животных.
Эксперименты с глатирамера ацетатом оказались «неудачными» – Кополимер-1 не
только не вызывал ЭАЭ, но, напротив, предотвращал развитие этого заболевания у
животных. Практически сразу был выявлен потенциал нового препарата в лечении РС.
Состав Копаксона
Глатирамера ацетат является уксуснокислой солью синтетических полипептидов,
образованных четырьмя природными аминокислотами (L-глутаминовой кислотой,
L-аланином, L-тирозином и L-лизином). Полимеризация осуществляется путем
присоединения отдельных мономеров, а не целых цепей. Класс глатирамоидов имеет
тот же состав, что и глатирамера ацетат, и характеризуется следующей формулой:
(L-Glu13-15, L-Ala39-46, L-Tyr8,6-10, L-Lys30-37)
× nX,
где X – соль уксусной кислоты, а цифры верхнего регистра – молярное процентное
содержание каждой аминокислоты.
Кроме того, глатирамера ацетат характеризуется специфическим профилем
распределения молекулярных масс, воспроизводимых составом комплекса
аминокислотных последовательностей, характерным соотношением молекул с
С-концевыми углеводными остатками и диэтиламидами, характерным
электрофоретическим профилем, специфическими гидрофобными взаимодействиями
вследствие уникального распределения зарядов, специфическим профилем
протеолитического расщепления, специфической аффинностью глатирамера
ацетат-специфических антител, специфическим профилем распознавания глатирамера
ацетат-специфическими Т-клетками.
Несмотря на описанные выше, а также другие характеристики, свойства глатирамера
ацетата полностью не изучены. Не являясь по определению молекулой как таковой,
глатирамера ацетат в препарате Копаксон представляет собой гетерогенную
полипептидную смесь, содержащую огромное, не поддающееся подсчету, количество
активных аминокислотных последовательностей («эпитопов») в определенном молярном
соотношении. FDA признала, что Кополимер-1 (Копаксон) не является традиционным
лекарством ни по составу, ни по предполагаемому механизму действия.
Механизм действия Копаксона
В настоящее время механизм действия Копаксона у пациентов с РС до конца не
изучен. Копаксон, предположительно, оказывает иммуномодулирующий эффект. Путем
подкожных инъекций Копаксон попадает в организм, распадаясь на пептиды и
свободные аминокислоты уже в месте инъекции, что обусловливает следовые или
неопределяемые уровни действующего вещества и метаболитов в сыворотке крови. При
изучении фармакокинетики (ФК) у здоровых добровольцев выявлено, что глатирамера
ацетат гидролизуется локально. Одним из иммунологических механизмов Копаксона
является воздействие на специфические Th2-клетки периферической крови, которые,
проникая через гематоэнцефалический барьер, прямо и опосредованно подавляют
воспалительный процесс в ЦНС.
Копаксон индуцирует также выработку и циркуляцию антител, других иммунных клеток
(моноцитов, макрофагов, микроглии), причем чтобы проявлять противовоспалительный
эффект, глатирамера ацетату не обязательно постоянно циркулировать в организме.
Исследования на мышах показали, что иммуномодулирующая активность этого
препарата может быть перенесена от одной особи другой с глатирамера
ацетат-специфическими Т-лимфоцитами при отсутствии воздействия непосредственно
глатирамера ацетатом. Таким образом, не существует корреляции между
концентрацией глатирамера ацетата в плазме и его клинической эффективностью.
Соответственно, генерические продукты-претенденты Копаксона не могут быть
проверены на биоэквивалентность с помощью стандартных фармакодинамических
маркеров.
Несмотря на то что эффекты Копаксона основаны на иммуномодуляции, что является
патогенетическим подходом в лечении РС, точный механизм действия до сих пор не
известен и препарат не охарактеризован полностью (да и не может быть
охарактеризован, принимая во внимание ограниченные возможности современных
аналитических химических систем, включая многомерный анализ). Некоторые
иммунологические механизмы, лежащие в основе клинического эффекта Копаксона,
включают:
· высокое сродство к главному комплексу гистосовместимости (ГКГ), которое
приводит к конкуренции с ОБМ на поверхности антигенпрезентирующих клеток;
· угнетение активации ОБМ-специфических Т-лимфоцитов посредством конкурентного
связывания с Т-клеточными рецепторами ОБМ/ГКГ-комплекса;
· индукцию и активацию глатирамера ацетат-специфических Т-лимфоцитов и сдвиг в
их соотношении с уменьшением Т-хелперов 1 типа (Th1), которые обусловливают
возникновение воспаления, и увеличением количества Т-хелперов 2 типа (Th2),
участвующих в противовоспалительных процессах;
· выборочную миграцию глатирамера ацетат-специфических Th2-клеток в ЦНС,
приводящую к подавлению воспаления в ЦНС;
· нейрональную и аксональную протекцию, связанную с секрецией нейротропных
факторов под влиянием глатирамера ацетата (включая такой важный для выживаемости
нейронов и роста дендритов компонент, как мозговой нейротрофический фактор –
МНТФ).
Поскольку точный механизм действия Копаксона не определен, неизвестно какие
индивидуальные компоненты и последовательности полипептидной смеси препарата
Копаксон непосредственно отвечают за терапевтический эффект. Фактически, из-за
огромного количества клинически активных полипептидных последовательностей и
ограниченности аналитических химических систем, включая многомерный анализ,
активные эпитопы препарата, обусловливающие его терапевтическую эффективность,
не могут быть идентифицированы и охарактеризованы. Действительно, принимая во
внимание сложность иммунного ответа в организме пациентов с РС, обусловленную
генетически, клиническая эффективность Копаксона может быть напрямую связана с
гетерогенным составом препарата. Именно эта гетерогенность состава может
обусловливать его биологическую и клиническую активность.
В отличие от остальных иммуномодуляторов, используемых для лечения РС и
оказывающих неспецифическое влияние, Копаксон действует посредством выработки
специфического иммунного ответа. Фактически, вводимый ежедневно подкожно на
протяжении нескольких лет, Копаксон является антиген-«вакциной». Действительно,
Копаксон называют одним из немногих практических примеров терапевтической
вакцинации в отличие от профилактических противоинфекционных вакцинаций.
Через месяц после начала лечения Копаксоном происходит интенсивная пролиферация
глатирамера ацетат-специфических клеток Th2-фенотипа. После нескольких месяцев
терапии Копаксоном, интенсивность пролиферации Th2-Копаксон-специфических клеток
уменьшается, при этом сохраняется их перекрестная реактивность с ОБМ, а также
уровень цитокинов, продуцируемых этими клетками. Длительная терапия глатирамера
ацетатом может восстанавливать природную иммунную толерантность к миелину у
пациентов с РС. Недавние исследования показали, что Копаксон также усиливает
пролиферацию глатирамера ацетат-специфических CD8+-супрессоров и регулирующих
CD4+ и CD25+ T-лимфоцитов у больных РС. Ежедневная иммунизация Копаксоном крайне
важна для поддержания соотношения этих клеточных популяций.
Глатирамера ацетат, кроме воздействия на клеточный, оказывает влияние и на
гуморальный иммунитет. Подобно всем вакцинам, препарат индуцирует возникновение
антиглатирамера ацетат-специфических антител. Исследования, проведенные с
участием больных РРРС, показали, что пиковый уровень антиглатирамера
ацетат-специфических антител достигается через 3-6 мес лечения, а затем
снижается, однако сохраняется выше базального уровня. Доклинические и
клинические исследования достоверно продемонстрировали роль глатирамера
ацетат-специфических реактивных антител в формировании клинического эффекта
Копаксона. Все известные на сегодня данные указывают на то, что глатирамера
ацетат-специфические антитела не являются нейтрализующими. Не выявлено
корреляции между уровнем этих антител и возникновением локальных или системных
побочных эффектов у пациентов с РРРС.
Постоянство состава и воспроизводимость Копаксона
Учитывая наличие огромного количества вариантов аминокислотных
последовательностей в составе действующего вещества глатирамера ацетата в
Копаксоне, даже самые современные технологии не способны выделить и полностью
охарактеризовать фармакологически активные аминокислотные последовательности.
Teva в течение нескольких десятилетий изучала корреляцию между химическими,
биологическими и иммунологическими свойствами Копаксона. Эти исследования
позволили компании наладить контролируемый процесс производства и жесткого
стандартизированного контроля качества с помощью тестов, разработанных
специально для глатирамера ацетата и позволяющих добиваться полной идентичности
всех партий препарата. Это обеспечивает воспроизводимость терапевтического
действия, гарантируя его эффективность и безопасность. Соответствующие тесты,
характеризующие химический состав, отслеживают постоянство состава и
стабильность глатирамера ацетата. Спечифические иммунологические и биологические
тесты (как in vitro, так и in vivo) используются для подтверждения постоянства
состава антигенных детерминант в Копаксоне и сохранения активности препарата.
FDA, принимая во внимание важность этих продукт-специфичных тестов, всегда
запрашивала их результаты у компании Teva при оценке результатов клинических
исследований во время регистрации препарата Копаксон. Teva продолжает
разрабатывать новые тесты и совершенствует систему контроля качества каждой
партии препарата.
Эффективность Копаксона
Существует достаточно доказательств того, что Копаксон обладает как
противовоспалительным, так и нейропротекторным эффектами у пациентов с РС.
Обширные клинические исследования у больных РРРС продемонстрировали выраженный
положительный терапевтический эффект Копаксона на клиническое течение РС,
которое оценивается по шкале инвалидизации (EDSS).
В базовом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании с участием
больных РРРС в группе Копаксона рецидивов заболевания было на треть меньше, чем
в группе плацебо. Также в группе пациентов, принимавших Копаксон, наблюдалось
замедление прогрессирования болезни, измерявшееся по шкале EDSS. Данные
магнитно-резонансной томографии (МРТ) продемонстрировали, что Копаксон у этих
больных уменьшал количество поражений, их объем, переход новых поражений в так
называемые черные дыры (участки тяжелого постоянного повреждения ткани), а также
атрофию мозга. Также в исследованиях показана эффективность и безопасность
длительного применения Копаксона (>12 лет).
Неудачные попытки модифицировать Копаксон
Учитывая успех Копаксона, Teva продолжила разработку глатирамер-содержащих
препаратов. Так, был синтезирован еще один препарат, названный TV-5010, или «протирамер».
Как и глатирамера ацетат, TV-5010 являлся синтетическим полипептидным
комплексом, содержащим те же четыре основные аминокислоты (L-глутаминовую
кислоту, L-аланин, L-лизин и L-тирозин), но имеющим несколько большую
молекулярную массу (в результате модификации стадий технологии производства,
следующих за полимеризацией аминокислот). Такое увеличение молекулярной массы
существенно усилило иммунореактивность препарата.
Результаты проведенных Teva доклинических испытаний (включая исследования
генотоксичности, фармакологической безопасности, хронической токсичности и
токсичности в отношении репродуктивной системы) продемонстрировали, что в местах
инъекций TV-5010 образовывались изъязвления, обширные некрозы дермальных
структур, мышц, нервных волокон и кровеносных сосудов. Длительное лечение этим
веществом (не менее 3 мес) обусловливало хроническую токсичность и приводило к
развитию фиброза, органных поражений, эозинофилии и смерти. Ни один из
перечисленных симптомов токсичности никогда ранее не был зафиксирован для
глатирамера ацетата, имеющего несколько меньший молекулярный вес. Получив такие
результаты, Teva прекратила разработку TV-5010. Так, было доказано, что,
несмотря на сходное действующее вещество, TV-5010 имеет совершенно иной
иммунореактивный и токсический профиль, чем глатирамера ацетат, только благодаря
увеличившейся молекулярной массе. Опыт Teva с TV-5010 показывает, что даже
малейшие изменения в производстве глатирамера ацетата и распределении
молекулярного веса конечного продукта приводят к возникновению совершенно
другого вещества со значительно отличающимся профилем эффективности и
безопасности.
Правовые требования
В пунктах 505 (j) (2) (A) (ii) (I) FDCA (21 U.S.C. § 355 (j) (2) (A) (ii)
(I)) указано, что для регистрации по процедуре ANDA следует предоставить
«информацию, демонстрирующую, что активный компонент генерика полностью
соответствует таковому оригинального препарата». Это соответствие называется
«эквивалентность». Руководство FDA под этим термином понимает, что активное
действующее вещество генерического препарата идентично по своему составу,
дозировке, форме выпуска, способу введения и использования (21 C.F.R. §
314.92(a)(1). Таким образом, если производитель генерического препарата не может
подтвердить полное соответствие состава аминокислотных последовательностей (как
в Копаксоне), это вещество не может быть зарегистрировано по процедуре ANDA до
проведения клинических испытаний, демонстрирующих эффективность и безопасность
препарата, который в этом случае должен пройти через процедуру регистрации
нового препарата.
Процедура ANDA требует доказательства биоэквивалентности генерического средства
ранее зарегистрированному оригинальному препарату. Это требование призвано
гарантировать полную идентичность генерического препарата референтному
оригинальному как по эффективности, так и по безопасности. Для инъекционных
препаратов с малым размером молекул действующего вещества требования по
биоэквивалентности сводятся к предоставлению доказательств химической
идентичности активных компонентов препарата. В случае, если генерик содержит то
же самое действующее вещество и неактивные компоненты в той же концентрации, что
и оригинальный препарат, то FDA разрешает не проводить in vivo исследования
биодоступности и биоэквивалентности. В случае, если производитель не может
подтвердить идентичность состава генерического препарата-претендента в той же
концентрации референтному оригинальному препарату, необходимо проведение in vivo
исследований биоэквивалентности.
Основные положения
FDA не может зарегистрировать генерический препарат по сокращенной процедуре,
пока не будет продемонстрировано полное соответствие действующего вещества
генерика таковому в оригинальном препарате. Уникальность состава препарата
Копаксон делает невозможной такую демонстрацию. В отличие от других препаратов с
низкой молекулярной массой глатирамера ацетат является сложным полипептидным
комплексом, содержащим огромное количество активных детерминант. И в настоящее
время ни один самый сложный анализ не может в полной мере охарактеризовать
активные аминокислотные последовательности препарата Копаксон.
Тот факт, что механизм действия Копаксона до сих пор полностью не изучен,
осложняет дальнейшее проведение таких исследований. Несмотря на достоверный
факт, что препарат оказывает множественные эффекты на иммунную систему больного,
механизм возникновения этих эффектов все еще не ясен. Невозможно выделить
активные аминокислотные последовательности препарата Копаксон, которые
ответственны за клиническую активность. Объективные трудности в определении
действующих активных аминокислотных последовательностей делают невозможным
доказательство идентичности Копаксону препаратов генериков-претендентов, а также
их эффективности и безопасности. Многолетние эксперименты, проводимые Teva,
продемонстрировали, что даже минимальные изменения в составе полипептидной смеси
могут обусловливать значительные отличия в эффективности и безопасности. Как
результат, единственным способом доказательства отсутствия значимых отличий для
таких препаратов являются контролируемые доклинические и клинические
исследования.
Обсуждение
FDA не может регистрировать по процедуре ANDA препараты, ссылающиеся на
Копаксон, как референтный препарат, поскольку существующие аналитические системы
не могут достоверно показать идентичность активных полипептидных
последовательностей генерика-претендента таковым Копаксона.
Невозможно показать, что генерический препарат-претендент глатирамера ацетата
содержит те же самые активные эпитопы, что и Копаксон.
В пунктах 505(j)(2)(A)(ii)(II) FDCA (21 U.S.C. § 355(j)(2)(A)(ii)(I)) указано,
что FDA не может проводить регистрацию по процедуре ANDA, пока не будет
продемонстрирована «одинаковость» действующего вещества генерика с референтным
оригинальным препаратом. FDA определяет «одинаковость» как идентичность
активного ингредиента. В данном случае этот стандарт не может быть соблюден.
Как было указано выше, глатирамера ацетат содержит огромное количество
антигенных детерминант. Для того чтобы выяснить, какие из них являются активными
и отвечают за клинический эффект у пациентов с РРРС, необходимо разделить каждую
антигенную детерминанту на аминокислоты и установить их последовательность.
Затем следует синтезировать достаточное количество полученного вещества и
исследовать его активность. Поскольку суррогатных маркеров эффективности не
существует, такое исследование не может исключить необходимости проведения
доклинических и клинических исследований для каждого вещества. Такие
исследования еще не проводились: современные аналитические системы не способны
выделить все потенциально активные ингредиенты Копаксона, так как их количество
огромно. Многие из этих пептидных ингредиентов очень схожи по размеру, заряду,
гидрофобности, что еще больше усложняет задачу их разделения. Даже самые
современные химические методы (включая многомерный анализ в комбинации с
масс-спектрометрией) не позволяют выделить все потенциально активные элементы
глатирамера ацетата. Поскольку до сих пор невозможно описать все характеристики
аминокислотных соединений в Копаксоне, соответственно, невозможно доказать
идентичность активных антигенных детерминант генериков-претендентов глатирамера
ацетата.
Нам не известны случаи регистрации FDA препарата-генерика по процедуре ANDA при
отсутствии полной информации об оригинальном веществе (как в случае Копаксона).
Показательным является случай с Премарином, когда FDA отклонила регистрацию его
генерика по ANDA, поскольку не было возможности полностью описать активное
действующее вещество препарата и доказать соответствие генерика оригинальному
веществу. Как и в случае с Премарином, фармакологическая активность Копаксона
все еще не изучена полностью (а с учетом возможностей методов исследования и не
может быть полностью изучена), что исключает возможность регистрации его
генериков по процедуре ANDA. В случае с Премарином формулировка FDA отказа от
регистрации генерика-претендента была следующей: «Так как действующее вещество
Премарина не охарактеризовано полностью, а значит, активные ингредиенты в
настоящий момент не могут быть установлены». Именно этот принцип применим к
Копаксону, содержащему намного большее количество потенциально активных
ингредиентов, чем Премарин, которые не могут быть идентифицированы существующими
аналитическими методами. Следуя правилу, установленному в случае Премарина,
генерики-претенденты Копаксона не могут рассматриваться FDA по процедуре ANDA.
Случай с генерическим менотропином также подтверждает это правило. Минимальные
отклонения в составе генерических претендентов не привели к отказу в регистрации
этих препаратов по процедуре ANDA. Но такое решение было принято, поскольку было
доказано, что такие минимальные отклонения являются естественно встречающимися
изоформами боковых углеводных цепей менотропина и не имеют клинического
значения. Основывалось такое решение на данных предварительно проведенных
клинических исследований. Кроме того, активные ингредиенты оригинального
препарата и генерика-претендента были хорошо известны и охарактеризованы.
Поскольку одинаковые вариации присутствовали у обоих препаратов (клинически
незначимые), то было признано, что такие вариации не влияют на клинический
эффект.
Ситуация с Копаксоном отличается от вышеописанной, так как активные антигенные
детерминанты на сегодня не установлены, а вариации в активных полипептидных
последовательностях непосредственно влияют на клиническую эффективность
препарата. Таким образом, в заявке по процедуре ANDA невозможно
продемонстрировать эквивалентность препарата-генерика Копаксону путем обычного
сопоставления физико-химических характеристик: молекулярной массы,
количественного соотношения аминокислот. В глатирамера ацетате распределение
молекулярной массы является характерной, поэтому средняя молекулярная масса
генерика также не является информативной. В связи с тем что длина полипептидов в
глатирамера ацетате играет существенную роль в его клинической эффективности,
определение распределения молекулярных масс полипептидов в смеси является
обязательным.
В случае с Копаксоном речь не идет о незначительных вариациях известного
действующего вещества, не влияющих на клиническую эффективность. Поскольку
активные ингредиенты Копаксона не определены, ни для одного из препаратов
генериков-претендентов не может быть доказана идентичность состава таковому
Копаксона.
В случае регистрации FDA генерического препарата по процедуре ANDA, несмотря на
отсутствие информации о его активных частицах и невозможности доказать
идентичность действующего вещества генерика оригинальному глатирамера ацетату,
генерический претендент должен быть охарактеризован: специфическим профилем
распределения молекулярных масс, воспроизводимым составом комплекса
аминокислотных последовательностей, характерным соотношением молекул с
С-концевыми углеводными остатками и диэтиламидами, характерным
электрофоретическим профилем, специфическими гидрофобными взаимодействиями
вследствие уникального распределения зарядов, специфическим профилем
протеолитического расщепления, специфической аффинностью глатирамера
ацетат-специфических антител, специфическим профилем распознавания глатирамера
ацетат-специфическими Т-клетками. Каждая из этих характеристик непосредственно
ассоциирована с клинической эффективностью, и генерический препарат-претендент
должен показать свою идентичность по всем вышеприведенным параметрам. Однако
даже препарат с такими же характеристиками не может считаться идентичным
Копаксону и рассматриваться по процедуре ANDA.
Teva разработала уникальный метод определения распределения молекулярных масс
глатирамера ацетата, основанный на выделении полипептидов и расчете
распределения их молекулярных масс с использованием калибровочных кривых. Только
при использовании валидных и научно достоверных методик можно определить
соответствие комплекса аминокислот, длины полипептидных цепочек и химическую
идентичность генерика оригинальному Копаксону. FDA не может регистрировать
генерические препараты Копаксона при несоблюдении этих характеристик, поскольку
если вещество не является идентичным Копаксону, его эффективность и безопасность
могут быть под сомнением.
Биологическая и иммунологическая эквивалентность
Даже если бы предполагаемый генерик Копаксона продемонстрировал эквивалентное
распределение молекулярных масс, как у оригинального глатирамера ацетата,
химический анализ является только первым этапом в серии исследований,
необходимых для подтверждения эквивалентности генерика и оригинального
препарата. Также необходимо проведение иммунологических и биологических
исследований с целью определить количество антигенных детерминант и наличие
корреляции между иммунореактивностью, химическими свойствами и биологической
активностью in vivo и in vitro в каждой производственной партии препарата.
Подобные методы исследования являются единственным способом подтверждения
биологической активности глатирамероподобных веществ. Так как биологическая
активность глатирамера ацетата основана на перекрестной реактивности с ОБМ, Teva
проводит обязательные тесты по энцефалит- блокирующей активности (ЭАЭ-активности).
Каждая производственная партия Копаксона обладает одинаковой биологической
активностью и безопасностью. Ни один из компонентов Копаксона не обладает
энцефалитогенной активностью и не приводит к развитию эцефалитов. Тест
ЭАЭ-блокирующей активности не может служить маркером клинической эффективности
или заменить клинические исследования.
Поскольку Копаксон модифицирует нарушенную иммунную функцию, любой заявленный на
регистрацию по ANDA генерик должен также демонстрировать иммунологическую
схожесть с Копаксоном. Teva в течение нескольких десятилетий проводила
исследования и эксперименты с глатирамероподобными соединениями и доказала
отсутствие энцефалитогенной активности Копаксона, что не может быть
гарантировано при производстве глатирамоидных смесей в условиях, отличных от
применяемых в Teva. Отсутствие энцефалитогенной активности Копаксона
обеспечивается стандартизированным процессом производства и подтверждается во
многих моделях in vitro и in vivo, в доклинических и клинических испытаниях у
пациентов с РС, а также в постмаркетинговых исследованиях с участием нескольких
тысяч пациентов, ежедневно получающих лечение Копаксоном. И если заявленный
генерик не продемонстрирует такую же доказательную базу, он не сможет быть
зарегистрирован по процедуре ANDA.
Клинические исследования необходимы для подтверждения эффективности и
безопасности.
Безопасность, эффективность и отсутствие энцефалитогенного потенциала у
предполагаемого генерика глатирамера ацетата, произведенного по технологии,
отличающейся от таковой Teva, могут быть продемонстрированы только в
доклинических и клинических испытаниях. Из-за того, что глатирамера ацетат все
еще не может быть полностью охарактеризован, любое изменение технологии его
производства приводит к изменению свойств вещества с нарушением профиля
безопасности и эффективности; неточности процесса могут иметь самые тяжелые
последствия. Выявить потенциальную энцефалитогенность и получить
иммунологические и биологические характеристики вещества невозможно только в
исследованиях in vitro и на животных. Необходимо проведение клинических
исследований. Но даже с помощью клинических исследований не всегда возможно
получить ответы на эти вопросы, поскольку не существует валидных маркеров
клинической эффективности иммуномодулирующих препаратов для лечения РС. Только
клинические испытания с конечной точкой, основанной на количестве рецидивов,
могут действительно выявить терапевтическую эффективность генерических
препаратов глатирамера ацетата у пациентов с РС.
Другие вещества-претенденты глатирамера ацетата не подтвердили свою
биологическую, иммунологическую, аналитическую идентичность, а также
безопасность.
Teva известны попытки представить препараты генерики-претенденты глатирамера
ацетата. Данные свидетельствуют, что эти препараты не смогли доказать свою
биологическую, иммунологическую, аналитическую идентичность, а также
безопасность и отсутствие токсичности с помощью рутинных методов, применяемых
при тестировании Копаксона.
Эти вещества вполне могут относиться к классу глатирамероподобных препаратов,
однако различия в распределении их молекулярных масс, первичной структуры,
формировании агрегатов, а также другие свойства могут существенно влиять на
эффективность и безопасность, которые могут быть полностью проверены только в
клинических исследованиях. Таким образом, эти вещества не являются идентичными
Копаксону. Данные о подобного рода препаратах-претендентах также были
представлены FDA.
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования не могут подтвердить
биоэквивалентность и биодоступность генерических продуктов-претендентов.
Уникальные механизмы и место действия не позволяют использовать
фармакокинетические исследования для сравнения биодоступности различных
глатирамоидов.
Фармакокинетические свойства принято считать валидными параметрами для
определения биоэквивалентности и биодоступности, основанной на определении
концентрации препарата или его метаболитов в системном кровотоке. FDA определяет
термин «биодоступность» как «количество абсорбируемого из препарата и доступного
в месте действия активного вещества или его компонентов» (C.F.R. § 320.1a), а «биоэквивалентность»
– как «отсутствие выраженных отличий в степени и скорости всасывания лекарства,
времени достижения максимальной концентрации, характере распределения препарата
в тканях и жидкостях организма, типе и скорости выведения препарата» (C.F.R. §
320.1e).
Демонстрации биоэквивалентности и биодоступности in vivo для парентеральных
препаратов-генериков по ANDA возможно избежать, если они «содержат такие же
активные и неактивные компоненты в таких же концентрациях, что и референтный
препарат» (C.F.R. § 320.22b).
Если в результате полного химического, биологического, иммунологического и
клинического исследований не выявлена эквивалентность генерического препарата
оригинальному, исследования биодоступности и биоэквивалентности in vivo, исходя
из стандартов FDA, не проводятся.
Как уже было обозначено выше, Копаксон начинает действовать после подкожной
инъекции, вызывая иммунный ответ и активизируя глатирамера ацетат-специфические
Т-лимфоциты. Данные исследований на животных предполагают, что глатирамера
ацетат-специфические Т-лимфоциты модулируют в головном мозге патологические
процессы РС путем выработки противовоспалительных цитокинов и нейротрофных
факторов.
Таким образом, исследования, основанные на изучении концентрации Копаксона или
его метаболитов в плазме, не являются информативными и не отражают
биодоступность глатирамера ацетата в месте действия и его активность. Согласно
руководству FDA подобные исследования не являются специфичными для определения
биодоступности и биоэквивалентности генерического препарата-претендента
Копаксону.
Следует отметить, что большая часть глатирамера ацетата метаболизируется в месте
введения. Поскольку это вещество является гетерогенной смесью синтетических
полипептидов, возможно, что множество различных химически и фармакологически
активных полипептидов могут расщепляться с образованием более мелких химически
идентичных метаболитов, которые могут определяться в системном кровотоке. В
случае образования агрегатов, напротив, их расщепление может происходить с
образованием различных метаболитов. Однако принимая во внимание, что глатирамера
ацетат действует в месте введения, нецелесообразно определять метаболиты,
циркулирующие в плазме. Даже при наличии одинакового количества метаболитов в
циркуляции нельзя сделать вывод, что иммунные клетки в месте введения
подверглись одинаковому воздействию активных полипептидных последовательностей.
Именно поэтому определение концентрации глатирамера ацетата или его метаболитов
неинформативно с точки зрения биодоступности в месте действия и не является
критерием активности препарата и его безопасности.
Отсутствие в настоящее время адекватных биоаналитических технологий не позволяет
идентифицировать все оригинальные полипептидные последовательности, а также
метаболиты, что делает типичные фармакокинетические исследования практически
бессмысленными.
Поскольку существующие методики не дают возможность определить идентичность
Копаксону генерического препарата-претендента, то по правилам FDA нет оснований
для отказа от in vivo исследований на биоэквивалентность.
Фармакодинамические параметры не могут служить маркерами биодоступности и
биоэквивалентности.
В связи с тем что фармакокинетические тесты неинформативны для определения
биодоступности и биоэквивалентности Копаксона, в настоящее время идет поиск
других суррогатных маркеров, в частности фармакодинамических. У всех пациентов,
которые принимали Копаксон, вырабатываются глатирамера ацетат-реактивные
антитела, пик уровня концентрации которых наблюдался через 3-6 мес после начала
лечения, а затем снижался, сохраняясь низким после 12 мес лечения. Полипептиды
Копаксона стимулируют выработку лимфоцитов периферической крови (ЛПК) у
пациентов с РС и здоровых добровольцев. Путем повторных инъекций Копаксона
запускается механизм специфического пролиферативного ответа ЛПК и изменения
фенотипа глатирамера ацетат-специфических Т-лимфоцитов с Th1 на Th2. Эти
параметры фармакодинамики, однако, не могут выступать в качестве валидных
маркеров биодоступности Копаксона или маркеров биоэквивалентности генериков
оригинальному глатирамера ацетату.
Еще более важным является тот факт, что специфический иммунный ответ (клеточный
и гуморальный) не обязательно коррелирует с терапевтической эффективностью
лечения Копаксоном. После подкожной инъекции Копаксона запускается целый каскад
реакций, в котором формирование антител и пролиферация ЛПК – только первый этап.
Даже самые незначительные изменения в формуле глатирамера ацетата могут изменить
иммунный ответ, что влечет за собой нарушение профиля безопасности и
эффективности (например, образование нейтрализующих антител). Такие антитела
могут полностью блокировать эффективность проводимого лечения и требовать более
высоких доз генерического препарата-претендента.
Необходимость и обязательность доклинических и клинических исследований по
эффективности и безопасности у пациентов с РРРС
Опыт Teva с TV-5010 показал, что даже малейшие изменения в производстве
глатирамера ацетата и в распределении молекулярных масс конечного продукта
приводят к появлению совершенно нового вещества с другим профилем эффективности
и безопасности. Таким образом, любое вещество, которое не является
фармакологически и терапевтически эквивалентным Копаксону, должно пройти
доклинические и клинические испытания у пациентов с РРРС. Как описывалось ранее,
даже минимальные отклонения в процессе производства глатирамера ацетата могут
приводить к изменению полипептидных последовательностей и нарушать профиль
эффективности и безопасности.
Соображения безопасности, включая потенциальную опасность энцефалитогенности
генерических препаратов-претендентов, и эффективности заставляют проводить
клинические исследования для всех генерических препаратов-претендентов с
использованием клинических критериев (снижение частоты рецидивов и сравнение
профиля безопасности).
Согласно требованиям FDA в клинических испытаниях у пациентов с РРРС должна быть
продемонстрирована достоверная информация по эффективности и безопасности
вещества. РС является заболеванием, полностью изменяющим дальнейший образ жизни
человека, и невозможно предугадать либо дать гарантии, что развитие
неврологического дефекта будет обратимо или приостановлено. Прием неэффективного
и небезопасного препарата может привести к необратимым последствиям, поэтому
необходимо проводить длительные широкомасштабные клинические исследования для
любого нового действующего вещества или генерика. Учитывая, что при РС крайне
сложно продемонстрировать эффективность лечения, такие исследования должны
длиться не менее двух лет и быть плацебо контролируемыми. Таким образом, любой
препарат перед регистрацией по форме 505(b)(1) или 505(b)(2) должен пройти
клинические исследования с учетом вышеизложенных требований.
Заключение
Исходя из всего вышеизложенного, Teva настаивает, чтобы в случае
невыполнения всех упомянутых в представленной Петиции условий FDA не
регистрировала предполагаемые генерики глатирамера ацетата ни по протоколу ANDA,
ни по форме 505(b)(2).
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Татьяна Канцидайло