Стан кісткової системи у хворих з порушенням функції щитовидної залози

Хворі з тиреотоксикозом унаслідок збільшення з різних причин умісту у крові тиреоїдних гормонів або з гіпотиреозом, викликаним дефіцитом цих гормонів, часто скаржаться на болі кінцівок, в спині та переломи кісток. Підраховано, що ризик переломів кісток за наявності тиреотоксикозу або гіпотиреозу збільшується у 1,5-2 рази порівняно із загальною популяцією, а ризик перелому шийки стегна у таких хворих зростає більш ніж у 3 рази, особливо у жінок у постменопаузальному періоді.
Під час обстеження хворих на гіпотиреоз або тиреотоксикоз у випадках довгострокової декомпенсації або неповної медикаментозної компенсації цих захворювань майже у 50% з них виявляється остеопенія, а в 25% – остеопороз. Ця тривожна ситуація в Україні ускладнюється ще й через те, що після катастрофи на Чорнобильській АЕС значно виросла захворюваність на високодиференційовані форми (папілярний і фолікулярний) раку щитовидної залози, у лікуванні яких після тиреоїдектомії застосовуються високі (супресивні) дози тиреоїдних гормонів з метою профілактики рецидиву захворювання або розвитку його метастазів. Вони дозволяють заблокувати секрецію тиреотропного гормону гіпофізу, нівелюючи його активність, що стимулює розвиток метастазів, але збільшують ризик появи остеопорозу та переломів кісток. Це слід враховувати ендокринологам й онкологам під час довготривалого спостереження за цими хворими.
У новонароджених з гіпотиреозом спостерігається зупинка росту, порушення формування кісток із змінами пропорцій скелету, дисгенез епіфізів, а в новонароджених з тиреотоксикозом – прискорення росту, але з передчасним закриттям зон росту, черепних швів і розвитком краніосиностозу.
Відомо, що розвиток кісткової тканини в ембріонів відбувається двома шляхами – вже на першому місяці існування плода починається так звана інтрамембранозна осифікація або прямий остеогенез за рахунок вогнищевого розмноження мезенхімальних клітин з наступною їх трансформацією й осифікацією конденсованої мезенхими, а з другого місяця ембріонального розвитку починається ендохондріальна осифікація хрящової тканини або непрямий остеогенез. Тиреоїдні гормони здатні впливати на обидва шляхи розвитку кісткової тканини, оскільки і в інтрамембранозних, і в ендохондріальних місцях утворення кісткової тканини виявлена локалізація рецепторів до них. Рецептори до тиреоїдних гормонів локалізовані також у ростових ділянках епіфізів і метафізів, за рахунок яких відбувається ріст кісток у довжину. Під час гіпотиреозу знижується, а під час тиреотоксикозу підвищується чутливість ростових ділянок епіфізів і метафізів до соматотропіну завдяки змінам у швидкості утворення інсуліноподібного фактору росту-1 (ІФР-1).

Кісткова тканина у дорослих не стала величина, протягом життя вона постійно, з більшою або меншою швидкістю ремоделюється, змінюючи за рік до 10% свого складу.

В основі процесу ремоделювання кісток лежать остеокластична резорбція (розсмоктування), остеоцитарний остеоліз і кісткоутворення, шляхи ремоделювання губчастої і компактної кісткових тканин дещо відрізняються.
Структурно-функціональною одиницею губчастої кісткової тканини є кісткова трабекула, яка заповнена мінералізованим матриксом з остеоцитами, з боку кісткового мозку трабекулу покриває остеоїд – немінералізований матрикс, який на 95% складається з колагенів і на 5% – з неколагенових білків (остеокальцин, остеонектин, фосфопротеїни), його утворюють остеобласти, що також входять до складу трабекул губчастої кісткової тканини.
Остеокластична резорбція починається з фази активування остеокластів, попередники яких утворюються у кістковому мозку і під впливом цілого ряду факторів хемотаксису (ІФР-1, інтерлейкін 8) мігрують через систему судинних каналів у кісткову тканину, диференціюються у зрілі остеокласти і за допомогою експресованих на них інтегрінів вступають у контакт з матриксом кістки, після чого наступає фаза резорбції. У цій фазі зрілі остеокласти синтезують ферменти (кислу фосфатазу, лізоцим, β-глюкуронидазу, колагеназу), які руйнують немінералізований матрикс кістки з формуванням локусу резорбції, у якому також знищуються остеоцити і неорганічна субстанція кістки.
Утворення нової кісткової тканини здійснюють остеобласти, які мігрують у порожнину локусу резорбції у вигляді попередників, перетворюються у зрілі клітини і синтезують складові частини остеоїду (колагени і неколагенові білки), формують фібрили і колагенові волокна, утворюючи колагеновий каркас. Заключним етапом новоутворення кісткової тканини є процес мінералізації – від остеобластів відділяються невеличкі частинки, до складу яких входять лужна фосфатаза, остеокальцин, кальцій, пірофосфатаза і які в немінералізованому матриксі стають ядрами формування кристалів гідроксиапатиту.
Ремоделювання компактної кісткової тканини відбувається в судинних каналах, остеокласти руйнують внутрішню поверхню кісткового каналу, а остеобласти забезпечують утворення і мінералізацію остеоїда.
Тиреоїдні гормони приймають безпосередню участь у регуляції кісткового ремоделювання, активуючи й остеобласти, й остеокласти. Активуюча дія тиреоїдних гормонів на остеобласти опосередковується через експресовані на них рецептори α-_рТГ і β-_рТГ і супроводжується підвищенням утворення остеокальцину, лужної фосфатази, ІФР-1, інтерлейкінів-6 і 8. Активізація остеокластів під впливом надлишку тиреоїдних гормонів підтверджена під час обстеження хворих на тиреотоксикоз і в експериментах, але точний механізм цього процесу невідомий, оскільки рецептори до тиреоїдних гормонів на остеокластах не виявлені.
За наявності тиреотоксикозу хворі втрачають кісткову тканину, оскільки активізація процесів резорбції та кісткоутворення відбувається, як виявилося, диспропорціонально – переважають фази активації остеокластів і резорбції, тобто стимуляція остеобластів відбувається повільнішими темпами, ніж стимуляція остеокластів. Це не єдина причина остеопенії або остеопорозу при тиреотоксикозі. Надлишок тиреоїдних гормонів викликає у хворих підвищення екскреції кальцію з сечею і знижує абсорбцію його в кишечнику, що веде до гіпокальціємії.
У відповідь на гіпокальціємію паращитовидні залози збільшують секрецію паратгормону, надлишок якого стимулює кісткову резорбцію і гальмує кісткоутворення. Частка кісткової тканини, як губчастої, так і компактної, що руйнується під час резорбції, залежить від кількості остеокластів і їх активності, а паратгормон має властивість прискорювати перехід преостеокластів у зрілі остеокласти, їх рух у напрямку вогнищ резорбції, збільшувати їх кількість й активність. Зв’язуючись із специфічними рецепторами на остеобластах, паратгормон підвищує мітотичну активність цих клітин, що збільшує їх кількість, але завдяки зменшенню щільності цитоплазматичних органел, гальмуванню біосинтезу колагену і остеокальцину, зменшує активність утворення нової кісткової тканини. Під дією надлишку паратгормону стимулюється продукція остеокластами колагеназ і желатіназ, які сприяють розсмоктуванню кісткового матриксу, і секреція остеобластами гранулоцитарномакрофагального колонієстимулюючого фактору, який здатен активізувати резорбцію кісткової тканини остеокластами. Таким чином, вторинний гіперпаратиреоз у випадку декомпенсованого тиреотоксикозу також один із чинників розвитку остеопенії й остеопорозу у хворих.
Інший механізм несприятливого впливу надлишку тиреоїдних гормонів (передозування тиреоїдних гормонів під час лікування гіпотиреозу або застосування супресивних їх доз після тиреоїдектомії з приводу диференційованих форм раку щитовидної залози) на стан кісткової тканини – порушення перетворення вітаміну D у його біологічно активні метаболіти -1,25(ОН)₂Д₃ (кальцитріол) і 24,25(ОН)₂Д₃ (альфакальцидол), насамперед. Зниження кількості цих найактивніших метаболітів призводить до зменшення швидкості перетворення преостеобластів у зрілі остеобласти, гальмування їх активності завдяки тому, що гени, які кодують біосинтез білків (остеокальцин, остеонектин) в остеобластах, Д₃-регулюючі. Крім того, дефіцит активних метаболітів вітаміну D зменшує абсорбцію кальцію у кишечнику і реабсорбцію його в нирках, що може підтримувати стан вторинного гіперпаратиреозу через наявність гіпокальціємії.
У випадку декомпенсованого гіпотиреозу дефіцит тиреоїдних гормонів також може викликати розвиток остеопенії й остеопорозу. Це відбувається через те, що у хворих на гіпотиреоз гальмується швидкість утворення остеобластів з преостеобластів, процес утворення колагенових і неколагенових білків, тобто страждає кісткоутворення. Оскільки гіпотиреоз знижує всмоктування кальцію у кишечнику, він може призводити до виникнення вторинного гіперпаратиреозу через наявність гіпокальціємії з відомими наслідками дії надлишку паратгормону на кісткову тканину. У разі гіпотиреозу, як і тиреотоксикозу, зафіксовано порушення перетворення вітаміну Д в активні метаболіти, що підсилює процес втрати кісткової тканини за цієї патології. Крім того, декомпенсований первинний гіпотиреоз нерідко супроводжується гіперпролактинемією, яка опосередковано через порушення секреції лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів гіпофізу призводить до зменшення секреції естрогенів, що, в свою чергу, викликає стимуляцію синтезу остеобластами біологічно активних речовин, які активують резорбцію кісткової тканини, – інтерлейкінів-1 і 6, фактора некрозу пухлин-β, гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора.
В Україні в якості маркерів кісткового ремоделювання широко використовується визначення у крові активності лужної фосфатази і вмісту в сечі гідроксипроліну, але вони мають суттєві недоліки. Під час гальмування процесів кісткоутворення активність лужної фосфатази у крові знижується, але, оскільки ця речовина входить у склад не тільки кісткової, але й інших тканин (печінка, кишечник), специфічність цього показника досить невисока. Гідроксипролін може бути маркером активності процесу кісткової резорбції як компонент колагену, але входить до складу колагену некісткового походження, тому його рівень у сечі може збільшуватися не тільки при остеопенії або остеопорозі, а й при захворюванні інших органів і систем організму.
Значно більшою специфічністю відзначається метод визначення вмісту у крові остеокальцину – неколагенового кальційзв’язуючого білка, який синтезується остеобластами. Під час активізації процесів кісткоутворення вміст остеокальцину у крові збільшується.
Специфічними маркерами резорбції кісткової тканини є піридинолін і дезоксипіридинолін, які входять до складу в основному кісткового колагену і визначення вмісту яких у крові імуноферментним методом з використаням моноклональних антитіл доступне, а отримані показники високоспецифічні. За специфічністю з ними можуть конкурувати такі маркери кісткової резорбції, як С-термінальний телопептид і С-термінальний пропетид, які є фрагментами колагену кісткової тканини і визначаються у крові та сечі з допомогою радіоімунологічних методів.
В останні роки ці маркери, як і інші, більше відомі (рентгенографічні і денситометричні показники, рівень у крові паратгормону, кальцитоніну, кальцію, фосфору), широко використовуються в діагностиці та контролі за ефективністю лікування остеопенії й остеопорозу, в тому числі й викликаних наявністю декомпенсованих тиреотоксикозу або гіпотиреозу.
Головною умовою досягнення ефективності профілактики і лікування порушень з боку кісткової тканини при тиреотоксикозі та гіпотиреозі є стійка компенсація цих захворювань за допомогою тиреостатичних препаратів у першому випадку і тиреоїдних гормонів у другому. Якщо ж цього виявляється недостатньо, існує широкий вибір медичних препаратів або харчових добавок, які можна використати як з метою профілактики, так і лікування остеопорозу.
Так, в Україні розроблений (Інститут геронтології АМН України і Технологічний інститут молока і м’яса) біологічно активний продукт харчування «Космол», до складу якого входять сухе коров’яче молоко, кальцію глюконат, декстрин-мальтоза, вітаміни С, D, Е, наявність цих складових частин забезпечує підвищення якості кісткоутворення. «Космол» вживають по 40 г сухого продукту на 200 мл теплої кип’яченої води на добу протягом тривалого часу з перервами. Такими же властивостями володіє і відомий в Україні харчовий продукт «Біокальцевіт», добова доза якого (2 г) містить 637 мг кальцію, 88 мг відеїна, 20 мг лимонної кислоти, 40 мг аскорбінової кислоти.
З метою профілактики та лікування остеопорозу можуть бути застосовані препарати кальцію, наприклад Кальцій-Д₃-Нікомед, Кальцемін, Вітрум кальціум з вітаміном D₃.
У випадках вираженого або прогресуючого остеопорозу слід застосовувати препарати кальцитріолу (0,25-0,5 мкг 2 рази на добу) або альфакальцидолу у тих же дозах, які є найбільш біологічно активними метаболітами вітаміну D, що нормалізують активність остеобластів і всмоктування кальцію у кишечнику.
Досить перспективними у плані ефективного гальмування процесів кісткової резорбції при остеопенії й остеопорозі визнаються препарати класу бісфосфонатів. Клінічний досвід застосування, наприклад, алендронату натрію у дозі 1 таблетка (10 мг) на добу протягом 3-6 міс значно покращує стан хворого з остеопорозом – зменшується або повністю ліквідується больовий синдром, збільшується щільність кісткової тканини за результатами денситометрії. Досягнуті позитивні ефекти лікування остеопорозу бісфосфонатами досить тривалі, за необхідності курси лікування можна повторювати після перерви на 6-12 міс.
Високу ефективність у гальмуванні процесів кісткової резорбції завдяки зменшенню кількості й активності остеокластів, стимуляції активності остеобластів продемонстрували препарати кальцитоніну для парентерального введення й у вигляді аерозолю. Характерною особливістю дії цих препаратів під час лікування остеопорозу є їх могутній знеболюючий ефект, порівняний з таким морфіну. Вважають, що ця властивість препаратів кальцитоніну пов’язана із стимуляцією вивільнення ендогенних агоністів опіоїдних рецепторів β-ендорфіна й інгібіцією синтезу простагландинів і тромбоксана.

Підсумовуючи вищеозначене, слід ще раз підкреслити, що захворювання, викликані порушенням функції щитовидної залози, можуть супроводжуватися остеопенією й остеопорозом, компенсація гіпотиреозу або тиреотоксикозу є необхідною умовою профілактики подальшого прогресування цих порушень з боку кісткової системи і переломів, у важких випадках в арсеналі лікарів-ендокринологів є досить широкий вибір препаратів, здатних покращити стан хворих із цією патологією.