Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа у детей и подростков

В масштабах планеты сахарный диабет (СД) 2 типа становится наиболее распространенным заболеванием обмена веществ. В большинстве стран мира в настоящее время от 5 до 10% населения страдает СД 2 типа. При этом заболеваемость продолжает расти.

До недавнего времени практически во всех случаях сахарный диабет у детей и подростков характеризовался как инсулинзависимый, развивающийся вследствие аутоиммунных процессов, приводящих к деструкции β-клеток. Полагали, что на долю других форм диабета приходится менее 1-2%. В настоящее время установлено, что у 8-45% больных (в зависимости от популяции) имеют место неиммунные формы СД, среди которых наиболее часто встречаются СД 2 типа и MODY-диабет.
В развитых странах мира рост заболеваемости СД 2 типа среди детей и подростков был впервые отмечен в CШA в местах компактного проживания американцев испанского происхождения, афроамериканцев. По данным педиатрического центра в Цинциннати, из всех случаев впервые выявленного диабета с 1982 по 1992 год 8% пациентов имели СД 2 типа. В 1994 г. уже у 16% детей и подростков диагностирован СД 2 типа.
Таким образом, в мире заболеваемость СД 2 типа у пациентов в возрасте 10-19 лет составила 7,2 на 100 тыс. в год. В детской больнице Феникса (Канада) СД 2 типа выявляли менее чем у 8% больных в 1995 г., у 10% – в 1996-м и у 14% – в 1997 г. Среди японских школьников заболеваемость СД 2 типа составляла 0,2 на 100 тыс. в 1976 г. и 7,8 на 100 тыс. в 1995 г. Среди учеников начальной школы заболеваемость СД 2 типа сопоставима с заболеваемостью СД 1 типа, а среди подростков заболеваемость СД 2 типа, включая нарушение толерантности к углеводам, в 7 раз выше, чем СД 1 типа. 
По данным отделения детской эндокринной патологии Института эндокринологии и обмена веществ, в 70-80-х годах крайне редко наблюдались случаи СД 2 типа, а с конца 90-х годов количество пациентов, обратившихся по поводу СД 2 типа, увеличилось. В настоящее время в детской клинике находится под наблюдением более 100 больных, большинство из них женского пола, с нарушением толерантности к углеводам и СД 2 типа. По данным доказательной медицины, у девочек СД 2 типа развивается чаще, чем у мальчиков. Соотношение больных мальчиков к девочкам может достигать 1:4 и даже 1:6. 
Практически во всех рандомизированных исследованиях продемонстрировано, что распространенность ожирения выше среди девочек. Предполагают, что низкий социальный уровень в семьях у девочек ассоциирован с ожирением в большей степени, чем у мальчиков.
СД 2 типа является генетически и клинико-метаболически гетерогенным заболеванием. В его патогенез вовлечены два ключевых механизма: резистентность к биологическим эффектам инсулина на обмен глюкозы и липидов и неадекватная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы. У лиц с генетической предрасположенностью к СД 2 типа дебют болезни обычно наступает при прогрессировании ожирения, особенно висцерального, или с эктопическим распределением жировой ткани.
Последнее десятилетие большое внимание уделяется связи ожирения с инсулинорезистентностью и СД 2 типа в рамках так называемого метаболического синдрома. Метаболический синдром (МС) включает в себя целый ряд разнообразных компонентов (клинических и лабораторных), многие из которых развиваются параллельно: висцеральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, дислипидемия, гиперкоагуляционный синдром, жировой гепатоз, микроальбуминурия, ранний атеросклероз, апноэ во сне и др. По мнению большинства ученых, метаболический синдром является синонимом синдрома инсулинорезистентности. В диагностике МС в последнее время чаще всего руководствуются критериями, предложенными в 2001 г. в США (АРТ III) и Всемирной федерацией сахарного диабета (IDF) в 2005 г. К сожалению, не все общеизвестные критерии МС возможно применить в диагностике данной патологии у детей, в частности абдоминальное ожирение, наличие которого является обязательным для постановки диагноза метаболического синдрома, а также количественные показатели липидограммы, которые должны иметь свои особенности у детей и подростков. 
В связи с этим педиатры-эндокринологи массу тела в детском возрасте оценивают при помощи процентильных таблиц соотношения линейного роста к массе тела или по индексу массы тела (ИМТ) для определенного возраста и каждого пола. ИМТ обычно используется для оценки ожирения у детей в возрасте от 2 лет и старше.
Масса тела оценивается как избыточная при ИМТ в пределах 85-95 перцентилей, выше 95 перцентиля – как ожирение. Но оценка ожирения с использованием ИМТ может быть ошибочной у атлетически сложенных подростков.
Сегодня при оценке состояния липидного обмена у детей и подростков мы руководствуемся данными, полученными нами в ходе лабораторного определения различных фракций липидов у пациентов с наличием инсулинорезистентности (табл.).
Ожирение у детей и подростков является одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Практически во всех регионах мира количество больных детей неуклонно растет и удваивается каждые три десятилетия. Даже в Японии, где еще сравнительно недавно полные люди встречались относительно редко, частота ожирения среди школьников 6-14 лет в 1993 г. составляла 10%. В настоящее время в развитых странах мира до 25% подростков имеют избыточную массу тела, а 15% страдает ожирением. 
Содержание жировой ткани у человека варьирует от 5 до 50% и выше. В норме содержание жировой ткани находится в пределах 10-30%. На 1 кг массы плода жировая ткань составляет 2,5%, а при рождении ребенка – 12%. К 6 месяцам масса жировой ткани достигает 25%. После этого до начала полового созревания соотношение жировой ткани к мышечной снижается. У девочек после 8-9 лет процент жировой массы быстро увеличивается вплоть до 17 лет. У мальчиков в период полового созревания жировая масса нарастает медленно и начинает снижаться после 13 лет.
Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к углеводам, как правило, выявляется у лиц с отягощенной по СД наследственностью, ведущих малоподвижный образ жизни, при избыточном питании. Проспективные исследования продемонстрировали, что снижение чувствительности к инсулину является первым выявляемым нарушением у пациентов, у которых должен развиваться СД 2 типа, и определяется за много лет до клинической манифестации болезни. Однако нарушение секреции инсулина определяется только за 3-5 лет до развития явной гипергликемии. Представители некоторых этнических меньшинств имеют более высокую распространенность инсулинорезистентности и СД 2 типа, чем европеоидная популяция.
Тесная связь между нарастающей эпидемией ожирения, с одной стороны, и инсулинорезистентностью и СД 2 типа, с другой, указывает на ключевую роль жировой ткани в патогенезе этих заболеваний.
Одна из революционных концепций последних лет в эндокринологии рассматривает жировую ткань не только в качестве простого энергетического депо организма, но и в качестве активного секреторного органа, высвобождающего многие гормоноподобные факторы, цитокины в кровеносное русло. На секрецию этих факторов оказывает влияние общая масса жировой ткани, особенности ее распределения. Также разрабатывается гипотеза липотоксичности, в рамках которой исследуются эффекты избыточного накопления липидов в организме. Один из таких эффектов аналогичен феномену глюкозотоксичности, когда даже в условиях относительно невысокой гипергликемии нарушается глюкозоиндуцированная секреция инсулина, усугубляется дисфункция β-клеток.
Недавно проведенные исследования установили специфические факторы и механизмы влияния гипертрофированной и гиперплазированной жировой ткани на целлюлярные эффекты инсулина. Среди факторов, высвобождаемых адипозоцитами, изучается роль неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК), уровень которых обычно значительно возрастает при накоплении висцерального жира. При увеличении уровня НЭЖК изменяется действие инсулина на мышечную ткань и печень, снижаются стимулирующая активность инсулина на поглощение глюкозы тканями, супрессивная активность инсулина в печени на процесс глюконеогенеза. Другим важным источником внутриклеточного ацетил-КоА являются аккумулированные в клетках печени и мышцах липиды, образующие так называемый эктопированный жир. 
У подростков с ожирением и инсулинорезистентностью компенсаторная гиперинсулинемия является ключевой детерминантой сохранения гомеостаза глюкозы. Секреция инсулина β-клетками, стимулированная глюкозой, характеризуется двумя фазами. Первая – это быстрое высвобождение инсулина в течение первых минут, которое определяется только после внутривенного струйного введения глюкозы, вторая – более продолжительное высвобождение инсулина определяется после приема пищи, перорального или внутривенного введения глюкозы. Как и другие гормоны, инсулин высвобождается в пульсирующем режиме. Выпадение первой фазы секреции инсулина и нарушение спонтанной пульсации являются первыми гормонально-метаболическими проявлениями дисфункции β-клеток при СД 2 типа.
Как было отмечено, резистентность к инсулину является принципиальным пусковым фактором в развитии СД 2 типа. Прогрессирование же нарушения толерантности к глюкозе вплоть до СД 2 типа обусловлено снижением секреторной емкости β-клеток.
Инсулин имеет достаточно большое количество тканей-мишеней. Так, он стимулирует утилизацию глюкозы, регулирует экспрессию, синтез ДНК, утилизацию аминокислот. Общеизвестно, что жировая ткань является энергетическим депо организма. Открытие лептина, секретируемого адипоцитами, развитие морбидного ожирения при мутации гена у животных и людей убедительно продемонстрировало наличие эндокринной функции жировой ткани. 
Лептин регулирует потребление пищи, массу тела, энергозатраты. Он в большей степени оказывает ингибирующее влияние не на спонтанные эпизоды noвышения аппетита, а на количество потребляемой еды. Рецепторы лептина экспрессированы в жировой ткани, скелетных мышцах, печени, эпителии желудка и ткани молочных желез. Это, безусловно, указывает на потенциальную роль лептина в классических тканях-мишенях инсулина.
Инсулинорезистентность, ассоциированная с ожирением, является полигенным и практически всегда многокомпонентным состоянием. 
Рост заболеваемости ожирением сопровождается увеличением количества детей с СД 2 типа. У 25% детей с ожирением выявляется нарушение толерантности к глюкозе, еще у 4% детей – скрытый сахарный диабет 2 типа. Вместе с тем, по нашим данным, у каждого четвертого ребенка с СД 2 типа отмечается выраженное ожирение, что соответствует ИМТ выше 97 перцентиля, у остальных детей с инсулинорезистентностью ИМТ превышает 50 перцентиля.
Итак, установлено, что в патогенезе СД 2 типа участвуют генетический компонент и факторы окружающей среды: 
• сочетание нарушений нескольких генов или их полиморфизм необходимы для развития диабета; 
• ключевыми компонентами в патогенезе СД 2 типа являются дисфункция β-клеток и снижение чувствительности к инсулину; 
• ожирение, особенно абдоминальное, ассоциировано с инсулинорезистентностью (большинство пациентов в момент установления диагноза имеют избыточную массу тела или ожирение). 
Немаловажное значение в развитии СД 2 типа имеют особенности пищевого поведения, обусловленные генетическими факторами и/или формирующиеся в силу семейных традиций, а также малоподвижный образ жизни. Психоэмоциональные стрессы приводят к срыву компенсаторных механизмов и усугубляют течение заболевания.
К настоящему времени проведенные генетические исследования выявили несколько локусов, ассоциированных с СД 2 типа. Локус на 2-й хромосоме наиболее тесно связан с возникновением СД. Сниженные резервные возможности β-клеток, инсулинорезистентность и активизация генов «накопления» могут быть запрограммированы в период внутриутробного развития. Нарушение толерантности к глюкозе или СД 2 типа ассоциированы с внутриутробной гипотрофией. В таких случаях нарушаются закладка и развитие β-клеток, формируется «голодный фенотип». Позже у части таких лиц развивается ожирение и СД 2 типа.
Обсуждается значение инсулинорезистентности в патогенезе СД, которая может быть первичной по отношению к дисфункции β-клеток и/или вторичной вследствие глюкозотоксичности или гиперинсулинемии. Нарушение секреции инсулина всегда играет ключевую роль в патогенезе СД 2 типа; у части больных, вероятно, в качестве компенсаторного механизма развивается гиперинсулинемия натощак.
СД всегда диагностируется по уровню гликемии (глюкоза крови натощак ≥6,1 ммоль/л), однако следует отметить, что развитие нарушений метаболизма глюкозы при СД 2 типа может растянуться на длительное время. Резистентность к инсулину выявляется первой в ассоциации с другими метаболическими факторами риска. Гипергликемия развивается гораздо позже, когда секреторная емкость β-клеток не может обеспечить достаточным количеством инсулина метаболические потребности организма.
Из-за различия чувствительности к инсулину в тканях первично инсулинорезистентность приводит к сниженному потреблению глюкозы мышцами и, как следствие, к постпрандиальной гипергликемии, несколько позже увеличивается глюконеогенез в печени, в свою очередь, приводящий к гипергликемии натощак.
Несмотря на то что абсолютный дефицит инсулина не характерен для больных СД 2 типа, у части пациентов с впервые выявленным диабетом наблюдаются кетоацидоз и феномен тяжелого дефицита инсулина. Приблизительно у 20% таких больных гипергликемия сопровождается кетоацидозом. Длительная гипергликемия усугубляет нарушение секреции инсулина, ведет к мобилизации жирных кислот из депо. Создается «конкурентное преимущество» жирным кислотам для утилизации их тканями в качестве основного энергетического субстрата и вытеснение глюкозы из обменных процессов. Порочный круг замыкается и приводит к выраженному дефициту инсулина. Эти процессы также объясняют факт потери массы тела у части больных с впервые выявленным СД 2 типа. Такие симптомы, как абдоминальная и головная боль, никтурия, полиурия, полифагия, полидипсия, раздвоение в глазах и др., также могут наблюдаться у пациентов с СД 2 типа. При этом при исследовании иммунологического статуса, антитела к глютаматдекарбоксилазе, к инсулину человека и островковому аппарату поджелудочной железы не определяются, наличие которых является патогномоничным при инсулинзависимом сахарном диабете. 
Однако у больных СД 2 типа чаще наблюдается бессимптомная гипергликемия. Приблизительно у 20% больных глюкозурия может на протяжении от 1 года до 3 лет предшествовать гипергликемии натощак и являться единственным маркером развивающегося диабета. У таких пациентов при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста определяется выпадение I фазы секреции инсулина.
СД 2 типа у детей и подростков может являться компонентом метаболического синдрома. По нашим данным, ожирение и избыточная масса тела (ИМТ>50 перцентиля) среди таких пациентов встречается в 25% случаев, артериальная гипертензия – в 10%, гиперхолестеринемия – в 30%, акантоз – в единичных случаях. Поликистоз яичников и гирсутизм выявлены у 20% девочек; внутричерепная гипертензия и энурез – соответственно в 48 и 14% случаев.
У больных СД 2 типа может отмечаться некоторое снижение интеллекта. Обычно такие пациенты плохо привержены терапии.
Течение СД 2 типа у детей волнообразное, периоды ухудшения сменяются периодами стабилизации и улучшения. На течение заболевания оказывают влияние смены времени года, психоэмоциональное напряжение, изменение массы тела и др.

Лечение и диспансерное наблюдение
Первоочередная задача в лечении детей и подростков с нарушением толерантности к углеводам и СД 2 типа, которые страдают ожирением, заключается в перестройке стереотипа питания и стремлении нормализовать массу тела пациентов. 
При острой манифестации диабета с целью выведения больных из кетоацидотического состояния и ликвидации феномена глюкозотоксичности, а также при неясности диагноза целесообразно назначение инсулина. Длительность применения экзогенного инсулина при СД 2 типа редко превышает 6 месяцев. Иногда, у части больных с СД 2 типа снижение потребности в инсулине может отмечаться даже в более поздние сроки, чем наступление «медового месяца» у больных с СД 1 типа.
После первичной компенсации поддержание оптимального гликемического контроля возможно при соблюдении диеты и при назначении таблетированных сахароснижающих препаратов из группы бигуанидов. Из нашего опыта, метформин (Сиофор) высокоэффективен у большей части пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью, за счет снижения которой на фоне лечения Сиофором уменьшается выраженность других составляющих МС. Начальная доза составляет 500-1000 мг в сутки, при необходимости повышается до 1,5 г в зависимости от показателей углеводного обмена. Максимальный терапевтический эффект проявляется через 10-14 дней от начального или нового дозового уровня.
Преимуществами лечения метформином являются: отсутствие риска гипогликемии, стабилизация или уменьшение массы тела, снижение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов. Лечение метформином может нормализовать репродуктивную функцию у девушек с синдромом поликистоза яичников. В острых случаях, протекающих с дегидратацией и гипоксией, лечение метформином временно прекращается. В лечении СД 2 типа не исключается использование и других сахароснижающих средств. Однако опыт их применения в лечении СД 2 типа у детей и подростков недостаточен. 
Учитывая свойства α-липоевой кислоты (как кофермент она участвует в окислительном декарбоксилировании α-кетокислот, приводит к снижению глюкозы крови и повышению содержания гликогена в печени), в нашей клинике применяется Берлитион 300 мг (наиболее приемлемая форма в детской практике) у больных с инсулинорезистентностью и СД 2 типа в течение 2 месяцев 2 курса в год. Уже к концу второй недели отмечается гипогликемизирующий эффект препарата. 
Изменение пищевого поведения с повышением физической активности является краеугольным камнем в лечении ожирения у детей.
Даже самых маленьких пациентов надо научить различать низко-, умеренно- и высококалорийные продукты. С этой целью предусмотрено ознакомление с так называемой пищевой пирамидой или пищевым светофором, где продукты питания распределены по трем группам. Продукты без ограничения употребления должны обеспечивать чувство насыщения (нежирные сорта мяса, рыбы), удовлетворять потребность в сладком (ягоды, чай с сахарозаменителями), создавать ощущение наполнения желудка (овощи). Рацион питания обогащается продуктами с липолитическими свойствами (нежирный творог, огурцы, ананасы, лимоны) и повышающими термогенез (зеленый чай, негазированная минеральная вода, морепродукты). В семьях, где есть дети с нарушением толерантности к углеводам или СД 2 типа, особое значение приобретает пример единодушного отказа взрослых от некоторых пищевых семейных традиций (к примеру, от обильного позднего ужина, частых перекусов, употребления наваристых бульонов). Всем членам семьи рекомендуется придерживаться единого диетического режима.
При впервые выявленном СД 2 типа и даже при имеющейся инсулинорезистентности без явных проявлений гиперинсулинемии пациентам и их родителям, не зависимо от возраста ребенка, необходимо посещать «Школу диабета». Процесс обучения должен предусматривать проведение занятий по следующим темам:
• Что такое диабет? Средства самоконтроля при сахарном диабете.
• Особенности питания при сахарном диабете.
• Инсулин и инсулинотерапия.
• Гипогликемия.
• Гипергликемия.
• Коррекция лечения во время интеркуррентных заболеваний.
• Физические нагрузки при сахарном диабете.
• Осложнения сахарного диабета и их профилактика. 
Включение в процесс обучения детей младшего возраста требует особого подхода с учетом особенностей психики в данной возрастной группе и специальных программ с элементами игры.
Конечной целью обучения в «Школе диабета» должно стать не только овладение больными детьми и членами их семей знаниями о сахарном диабете, но и изменение их поведения и образа жизни. Продолжительность жизни пациентов, которые болеют СД 2 типа с детства на 16-17 лет меньше средней продолжительности жизни в общей популяции. Учитывая это, детские эндокринологи должны ясно осознавать всю серьезность СД 2 типа у детей и подростков, строго следить за выполнением диспансеризации. Дети и подростки, страдающие СД 2 типа, так же, как и больные с СД 1 типа, должны быть бесплатно обеспечены средствами самоконтроля. 
В связи с тем, что дети и подростки не в полной мере осознают тяжесть заболевания, во избежание ранней инвалидизации обычно приходится прилагать много усилий, чтобы убедить пациентов и их родителей четко руководствоваться предписанными назначениями врачей.
При комплексном подходе социальная адаптация и прогноз благоприятны.