Применение глибенкламида при сахарном диабете 2 типа: объективный взгляд на pro et contra

Основной целью лечения сахарного диабета (СД) 2 типа является достижение компенсации заболевания в течение максимально продолжительного периода времени (то есть контроль гликемии) и снижение риска развития сосудистых осложнений. С этой целью у большинства больных применяются пероральные сахароснижающие средства, важное место среди которых занимают производные сульфонилмочевины. Одним из наиболее известных и широко применяемых препаратов данного класса по-прежнему является глибенкламид, внедренный в клиническую практику еще в 1969 году. К настоящему моменту накоплен огромный опыт применения глибенкламида у пациентов с СД 2 типа. Несмотря на более чем тридцатилетнюю историю изучения, он по-прежнему является предметом активной дискуссии. По мнению ряда авторов, глибенкламид – «старый» препарат, который при длительном применении вызывает большое количество побочных эффектов, в том числе увеличение массы тела, негативное влияние на сердечно-сосудистую систему и высокий риск развития гипогликемических состояний. Попробуем разобраться, так ли ситуация обстоит на самом деле? 

Препараты сульфонилмочевины: «старые» и «новые»
Производные сульфонилмочевины являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения СД 2 типа. Широкое клиническое применение данного класса лекарственных средств началось еще в 50-х годах прошлого столетия. 
В зависимости от фармакодинамической активности условно можно выделить препараты сульфонилмочевины первого и второго поколения. К представителям старой генерации относятся толбутамид (применяется с 1956 г.), карбутамид (с 1956 г.), хлорпропамид (с 1957 г.) и некоторые другие средства. В настоящее время препараты первой генерации в клинической практике уже не применяются, так как их суточные терапевтические дозы составляют несколько граммов, а побочные эффекты очень выражены и развиваются с высокой частотой. Исключением является только хлорпропамид, который, помимо сахароснижающего действия, оказывает влияние на секрецию вазопрессина и потенцирует его действие в почечных канальцах, поэтому иногда используется при лечении несахарного диабета.
К препаратам второго поколения относятся глибенкламид, глипизид, гликлазид и гликвидон, проявляющие свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньшей по сравнению с производными сульфонилмочевины первой генерации. 
Все перечисленные лекарственные средства были разработаны и внедрены в клиническую практику в период с 1969 по 1972 год, поэтому разделение препаратов сульфонилмочевины второго поколения на «старые» и «новые» может рассматриваться как искусственное.

Глибенкламид – золотой стандарт пероральной сахароснижающей терапии
Основным механизмом сахароснижающего действия производных сульфонилмочевины является стимуляция секреции инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клеток поджелудочной железы, интегрированными в структуру АТФ-зависимых К⁺-каналов. 
В настоящее время роль АТФ-зависимых К⁺-каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции считается ключевой. Схематически этот процесс выглядит следующим образом: при поступлении глюкозы в β-клетку повышается внутриклеточная концентрация АТФ, в результате чего закрываются АТФ-зависимые К⁺-каналы, происходит деполяризация мембраны, открываются вольтажзависимые Са²⁺-каналы и ионы Са²⁺ входят в клетку. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и секреция инсулина, синтезированного ранее и накопленного в β-клетке. Благодаря тому что производные сульфонилмочевины повышают чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем гликемии, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции и, в частности, 1-я фаза, необходимая для снижения постпрандиальной гликемии.
Неодинаковая аффинность производных сульфонилмочевины к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его ингибирующее влияние на АТФ-зависимые К⁺-каналы и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в β-клетки ионов Са²⁺. Среди всех производных сульфонилмочевины наиболее выраженным эффектом обладает глибенкламид.
Столь высокая сахароснижающая активность глибенкламида объясняется особенностями его химической структуры, в частности наличием не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки. Соединяясь с двумя связывающими местами рецепторов β-клеток поджелудочной железы, глибенкламид наиболее быстро и мощно способствует закрытию АТФ-зависимых К⁺-каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са²⁺ и, следовательно, секрецию инсулина.
Благодаря столь мощному сахароснижающему действию, отличающему глибенкламид от всех других производных сульфонилмочевины, имеющихся в настоящее время, препарат, по мнению многих авторов, по-прежнему остается золотым стандартом пероральной сахароснижающей терапии. Практически во всех исследованиях, изучающих различные подходы в лечении СД 2 типа, активность сахароснижающих средств сравнивают с глибенкламидом. Еще одним немаловажным фактором, благодаря которому глибенкламид остается золотым стандартом, является то, что в отношении этого препарата накоплен самый большой опыт клинического применения. 

Стоит ли опасаться повышения массы тела при длительном приеме глибенкламида?
Как уже отмечалось, основной механизм сахароснижающего действия глибенкламида, впрочем, как и других производных сульфонилмочевины, связан с усилением секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Известно, что гиперинсулинемия усугубляет инсулинорезистентность, которая лежит в основе патогенеза СД 2 типа. В связи с этим возникает вопрос, не будет ли глибенкламид способствовать увеличению массы тела за счет повышенной секреции инсулина и улучшения аппетита? Не замыкаем ли мы его применением порочный круг «инсулинорезистентность – гиперинсулинемия – ожирение – инсулинорезистентность»?
Эти сомнения были развеяны исследованиями, подтвердившими «экстрапанкреатический» эффект глибенкламида. Было показано, что он повышает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии 
(O. Kolterman, R. Gray, G. Shpiro et al., 1984; 
T. Tankova, D. Koev, M. Karapeeva, 1990). 
Увеличение чувствительности к инсулину под действием глибенкламида связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани (B. Nyomba, D. Freymond et al., 1990), снижением печеночной продукции глюкозы (D. Simonson, 1990), повышением утилизации глюкозы в периферических тканях. 
Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину периферических тканей и способность к адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2 типа. Поэтому длительное лечение глибенкламидом сопровождается нормализацией уровня инсулина на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности. 

Кардиотоксичность или кардиопротективность?
В середине 70-х годов прошлого столетия появились публикации, свидетельствовавшие о повышении кардиоваскулярной смертности при применении производных сульфонилмочевины первого поколения, в частности толбутамида. В те же годы начали проводить исследования и по изучению профиля безопасности глибенкламида, результаты которых носили противоречивый характер. Некоторые авторы опровергали предположения о высоком риске сосудистых катастроф при приеме глибенкламида, другие – указывали на его кардиотоксичность. Это обусловлено скорее всего различиями в методологии проведения исследований. В тех исследованиях, где было показано негативное влияние глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, препарат вводили в высоких дозах внутрикоронарно или внутривенно, что, безусловно, нельзя сравнивать с пероральным приемом при СД 2 типа. 
Активная дискуссия началась вновь в середине 1990-х гг., когда были клонированы АТФ-зависимые К⁺-каналы. Одним из предметов обсуждения стала роль селективности производных сульфонилмочевины в отношении рецепторов β-клеток поджелудочной железы и кардиомиоцитов. В условиях лабораторного эксперимента было установлено, что длительная блокада АТФ-зависимых К⁺-каналов кардиомиоцитов большими дозами препаратов сульфонилмочевины на фоне ишемии миокарда усугубляет нарушения обмена калия и кальция в клетках и приводит к нарушению функции сердца. Теоретически это могло бы увеличить смертность пациентов от инфаркта миокарда. Имеет ли место такая закономерность в реальной клинической практике? 
В проспективном исследовании LAMBDA (J.J. Meier, S. Deifuss, A. Klamann et al., 2003) было показано, что предшествующий прием глибенкламида, как всех остальных препаратов сульфонилмочевины, не оказывает отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2 типа после перенесенного инфаркта миокарда. 
Какие же аргументы приводятся при обосновании предположения о кардиотоксичности именно глибенкламида? Высказывается мнение, что в связи с наличием в структуре глибенкламида бензамидной группировки препарат может обладать кардиотоксическим эффектом, так как в эксперименте он ингибирует активность АТФ-зависимых К⁺-каналов не только β-клеток поджелудочной железы, но и кардиомиоцитов, в то время как некоторые другие производные сульфонилмочевины второго поколения блокируют только калиевые каналы β-клеток. 
Согласно работам F.M. Gribble et al. (1998-1999), глибенкламид действительно ингибирует АТФ-зависимые К⁺-каналы в кардиомиоцитах и обладает высокой аффинностью к ним в экспериментальных моделях. Но в то же время автор отмечает, что глибенкламид in vivo может не оказывать влияния на кардиомиоциты, поскольку интенсивность ингибирования АТФ-зависимых К⁺-каналов в них значительно снижается в присутствии физиологических концентраций аденозинфосфата магния. В эксперименте с β-клетками поджелудочной железы такая корреляция не наблюдается. Таким образом, мы можем сделать вывод, что in vivo чувствительность АТФ-зависимых К⁺-каналов к глибенкламиду в миокардиоцитах значительно ниже, чем в β-клетках поджелудочной железы. 
Кроме того, в отношении глибенкламида был показан его достаточно выраженный антиаритмический эффект. Это свойство напрямую связано с мягким действием препарата на АТФ-зависимые К⁺-каналы кардиомиоцитов в условиях ишемии. Это свойство отличает глибенкламид от других производных сульфонилмочевины, которые практически не связываются с рецепторами в миокарде. 
Антиаритмический эффект глибенкламида очень важен для пациентов с СД 2 типа в остром периоде инфаркта миокарда, поскольку одной из основных причин смерти этой категории больных является желудочковая аритмия и фибрилляции за счет снижения внутриклеточного содержания ионов К⁺. Антиаритмическое действие глибенкламида основано на частичной блокаде калиевых каналов и поддержании физиологических концентраций электролитов в кардиомиоците в условиях ишемии. 
Клиническим подтверждением этого явления можно считать результаты ретроспективного анализа летальности при остром инфаркте миокарда, проведенного в Австралии по оценке 56 715 историй болезни 
(T.M. Davis et al.,1998). Летальность при остром инфаркте миокарда составляла 12% в группе пациентов без СД и 28,1% у пациентов с СД. По данным этого ретроспективного анализа, частота развития фибрилляции желудочков у больных СД, получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0% соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18%) и инсулин (22,8%). 
Можно заключить, что препарат обладает скорее кардиопротективным эффектом в условиях ишемии миокарда, поскольку его мягкое действие на АТФ-зависимые К⁺-каналы миокардиоцитов предотвращает чрезмерную потерю калия и, следовательно, нарушения ритма при инфаркте миокарда. 
Определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечно-сосудистую систему может поставить метаанализ А.S. Gangji, T. Cukierman et al., опубликованный в 2007 году. Одной из его целей было сравнение безопасности монотерапии глибенкламидом, другими секретагогами и инсулином в отношении риска развития гипогликемии и кардиоваскулярных событий. В метаанализ было включено 21 рандомизированное клиническое исследование, проводившееся в период с 1966 по 2005 год. Авторами метаанализа был сделан вывод о том, что применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела к концу периода наблюдения. 

Риск развития гипогликемических состояний – в чем причина?
Абсолютно понятно желание эндокринологов иметь в своем арсенале эффективный пероральный сахароснижающий препарат, который к тому же обладает минимальным риском развития побочных эффектов, в первую очередь гипогликемии. 
Как отмечалось выше, глибенкламид обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым K⁺-каналам β-клеток поджелудочной железы и поэтому оказывает самый мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной развития гипогликемических состояний.
В преобладающем большинстве случаев возникновение гипогликемии может быть объяснено либо нарушениями режима питания (пропуски приемов пищи) и интенсивной физической нагрузкой на фоне высоких доз глибенкламида (10 мг в сутки и более), либо неправильной схемой назначения препарата. Нередко гипогликемические состояния обусловлены передозировкой глибенкламида, когда возникшие вследствие рикошетной гипергликемии и переедания неудовлетворительные показатели углеводного обмена ошибочно оцениваются врачом как неэффективность лечения и вынуждают увеличивать дозу препарата. Следует помнить, что только постепенным медленным титрованием дозы глибенкламида можно достичь максимального эффекта при минимальном риске осложнений, в первую очередь гипогликемий. 
Также следует отметить, что особенностью использования традиционных лекарственных форм глибенкламида в лечении СД 2 типа является медленное и постепенно нарастающее наступление сахароснижающего эффекта. Это связано с медленной абсорбцией препарата и его низкой биодоступностью (не более 30-70%). Поэтому глибенкламид рекомендуют принимать за 30-40 мин до еды. Необходимость строго выдерживать указанный промежуток времени, то есть принять препарат и выждать 30-40 мин до приема пищи, безусловно, осложняет жизнь больного. Неудивительно, что пациенты зачастую эту рекомендацию не выполняют. В то же время пропуск приема пищи в указанное время после приема глибенкламида существенно повышает риск развития дневных гипогликемий. 
Указанные проблемы позволяет решить микронизированная форма глибенкламида (препарат Манинил 3,5), отличающаяся более быстрой абсорбцией (полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения) и высокой биодоступностью, благодаря чему суточная доза глибенкламида снижается на 30-40%. Период полувыведения микронизированной формы глибенкламида составляет 1,5-3,5 ч (длительность сахароснижающего действия, однако, не соответствует периоду полувыведения и составляет 24 ч), терапевтическая концентрация препарата в крови достигается в течение 15-30 мин. Благодаря этим фармакокинетическим характеристикам Манинил 3,5 можно принимать 1-2 раза в сутки непосредственно перед приемом пищи, а плавное достижение максимальной концентрации через 2,5 ч, то есть на пике постпрандиальной гипергликемии, позволяет избежать риска гипогликемических состояний между приемами пищи.
Следует помнить о необходимости постепенного медленного титрования препарата. Начинать подбор дозы Манинила рекомендуется с однократного приема 1,75 мг. Дозу увеличивают не быстрее, чем каждые 7-10 дней до достижения необходимого терапевтического эффекта. Не следует назначать препарат в дозе более 14 мг/сут. 
Непременным условием правильности подбора дозы и профилактики развития гипогликемических состояний является строгое соблюдение пациентом низкокалорийной (при СД 2 типа с ожирением) либо изокалорийной (при нормальной массе тела) диеты. Чрезмерная стимуляция секреции инсулина при применении глибенкламида отмечается только при переедании, поскольку препарат повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к GIP и стимулирует секрецию инсулина в соответствии с уровнем гликемии. Правильно подобранная доза Манинила на фоне корректной диетотерапии, напротив, при длительном применении обеспечивает нормализацию уровня инсулинемии благодаря восстановлению чувствительности периферических тканей к нему и устранению гипергликемии. 

Фармакоэкономический аспект проблемы
Важнейшим аспектом в терапии СД 2 типа, безусловно, является фармакоэкономический вопрос, то есть выбор препарата с оптимальным соотношением стоимости, клинической эффективности и безопасности. Такая необходимость связана, в первую очередь, с хроническим характером течения заболевания и необходимостью длительного (пожизненного) сахароснижающего лечения. Также немаловажными факторами являются огромное количество пациентов, страдающих СД 2 типа, и сложная экономическая ситуация, сложившаяся в нашей стране. 
Цена социально значимых препаратов, а именно такими являются пероральные сахароснижающие средства, должна быть приемлемой как для каждого конкретного пациента, так и для системы здравоохранения, которая обеспечивает определенные категории больных сахароснижающими препаратами за счет государственного бюджета. 
Согласно данным фармакоэкономического анализа, проведенного в 2007 году (Е.Е. Кармалита, 2007), стоимость 1 DDD и стоимость годичного курса лечения существенно отличаются у разных представителей класса производных сульфонилмочевины (табл. 1). 
Очевидно, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является применение препаратов глибенкламида. А с учетом высокого качества и наличия современной микронизированной формы среди представленных на рынке препаратов глибенкламида в качестве препарата выбора с полным правом может рассматриваться Манинил 3,5 мг производства компании Berlin-Chemie/Menarini Group (Германия). 
Таким образом, Манинил можно охарактеризовать как препарат с оптимальным соотношением цена/клиническая эффективность, что позволяет его использовать даже у малообеспеченных категорий граждан. 
Высокую социальную значимость глибенкламида подчеркивают и эксперты ВОЗ, включив его в очередной раз в перечень основных лекарственных средств (табл. 2). Этот перечень содержит наиболее эффективные, безопасные и выгодные с фармакоэкономической точки зрения лекарственные средства для лечения социально значимых заболеваний. Хочется отметить, что глибенкламид является единственным представителем производных сульфонилмочевины в данном списке.
Подводя итоги, хочется еще раз подчеркнуть, что многие из тех «недостатков», которые приписываются глибенкламиду, таковыми на самом деле не являются. Так, в научной литературе имеется достаточное количество данных, опровергающих предположение о кардиотоксичности препарата, а повышенный риск гипогликемических состояний в большинстве случаев является результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты). В это же время существует ряд убедительных доказательств противоаритмического эффекта глибенкламида, что позволяет рекомендовать препарат, особенно его микронизированные формы (Манинил), для лечения больных СД 2 типа с ишемической болезнью сердца. Титрование дозы глибенкламида поможет избежать риска гипогликемий, а оптимальное соотношение цена/клиническая эффективность дает возможность использовать Манинил у различных категорий населения. 

Подготовил Вячеслав Килимчук