Кардиоваскулярная протекция у пациентов с сахарным диабетом: точка зрения кардиолога и эндокринолога

Правильно ли мы лечим сахарный диабет (СД) 2 типа, если больные продолжают умирать от сердечно-сосудистых осложнений? Риск развития кардиоваскулярной патологии, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, у лиц с СД 2 типа в 2-5 раз выше, чем в общей популяции. Около 80% этих больных умирают от сердечно-сосудистых осложнений.
В настоящее время установлено, что частота развития микрососудистых осложнений при СД 2 типа достоверно зависит от уровня гликемии, поэтому адекватная сахароснижающая терапия позволяет существенно снизить риск их развития (исследование UKPDS). В то же время такой корреляции для макрососудистых осложнений не выявлено, поэтому для их эффективной профилактики необходима коррекция всего комплекса факторов риска, связанных с инсулинорезистентностью (артериальной гипертензии (АГ), дислипидемии и др.)
В рамках IV Международного медико-фармацевтического конгресса «Ліки та життя» состоялся симпозиум, посвященный этой теме. О значении кардиоваскулярной протекции для больных СД 2 типа практикующим врачам рассказали известные украинские ученые – кардиолог Юрий Николаевич Сиренко и эндокринолог Борис Никитич Маньковский. Несмотря на то что их доклады были посвящены одной и той же теме, они были по-своему уникальны и с большим интересом восприняты участниками симпозиума.

Доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский подробно остановился на причинах развития СД 2 типа, важной роли инсулинорезистентности в патогенезе этого заболевания и методах профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

– Сегодня СД 2 типа приобрел характер глобальной эпидемии. К примеру, если еще несколько лет назад число больных СД во всем мире составляло 160 млн, то в настоящее время эта цифра превышает 190 млн человек. Подсчитано, что каждые 10-15 лет число лиц, страдающих СД 2 типа, удваивается. В странах западной Европы, США, Канаде распространенность этого заболевания достигает 5-6%, а в ряде случаев даже 8%. В Украине число больных СД превышает 1 млн человек, что составляет более 2% всего населения. Однако, как показывают многочисленные исследования, проведенные в отдельных регионах страны, истинное число больных СД в 2-2,5 раза больше.
Концентрация глюкозы в крови регулируется посредством ряда гормонов, одни из которых снижают уровень глюкозы, а другие – повышают. Основным гормоном, снижающим уровень гликемии, является инсулин, вырабатываемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. У достаточно большого процента людей как болеющих СД, так и не страдающих им отмечается патофизиологический дефект – инсулинорезистентность, при котором инсулин действует на ткани и органы-мишени менее эффективно, чем в норме.
Инсулин воздействует в основном на три чувствительные к нему ткани – мышечную, жировую и паренхиму печени. Он усиливает проникновение глюкозы в мышечную и жировую ткань, стимулирует синтез гликогена в печени, предотвращает избыточное поступление глюкозы в кровь из печени посредством регуляции скорости гликогенолиза. Таким образом, действие инсулина направлено, с одной стороны, на поступление глюкозы из крови в ткани, а с другой – на предотвращение избыточного поступления глюкозы из печени в кровь.
Если отмечается резистентность тканей к инсулину, которая не преодолевается компенсаторной гиперинсулинемией, происходит повышение уровня глюкозы в крови и, как следствие, развивается СД 2 типа. Это заболевание опасно не столько симптомами гипергликемии (как при СД 1 типа), сколько кардиоваскулярными осложнениями. В первую очередь поражаются сосуды разного калибра, в связи с чем условно выделяют микро- и макрососудистые осложнения.
При микрососудистых осложнениях, более характерных для больных СД 1 типа, наблюдается утолщение базальной мембраны капилляров, что приводит к преимущественному поражению глаз и почек с формированием ретинопатии и нефропатии. В конечном итоге при беспрепятственном прогрессировании процесса развивается слепота и почечная недостаточность, которая является основной причиной смерти больных СД 1 типа.
Для СД 2 типа более характерна диабетическая макроангиопатия, которая проявляется ранним и выраженным атеросклеротическим поражением сосудов крупного и среднего калибра. В связи с этим основной причиной смертности при СД 2 типа являются сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего ИБС и мозговой инсульт.
Следует отметить, что такое деление условно, так как у больных СД 1 типа могут отмечаться макроангиопатии, а у больных СД 2 типа – ретинопатия и нефропатия.
На сегодня в США 1-е место среди причин гемодиализов, проводимых при хронической почечной недостаточности, принадлежит уже не заболеваниям почек и АГ, как 10 лет назад, а СД. И хотя в относительных цифрах почечная недостаточность значительно чаще развивается при СД 1 типа, абсолютное большинство случаев почечной недостаточности возникает именно из-за СД 2 типа, так как больных с этим типом диабета значительно больше.
Таким образом, СД 2 типа требует очень серьезного внимания со стороны как пациента, так и врача. Широкая распространенность этой патологии привела к тому, что эндокринологи не в состоянии обеспечить квалифицированной помощью всех больных СД 2 типа. В такой ситуации значительная нагрузка лечения таких пациентов ложится на плечи врачей общей практики и терапевтов. Диабет вносит свои коррективы в процесс лечения практически любого заболевания, что требует наличия фундаментальных знаний диабетологии у врачей всех специальностей, особенно терапевтов и кардиологов.
По современным представлениям формирование СД 2 типа происходит в течение длительного времени. Еще задолго до манифестации СД у человека начинает прогрессивно развиваться состояние инсулинорезистентности. Уровень инсулина пропорционально увеличивается для достижения состояния компенсаторной гиперинсулинемии. До тех пор, пока сохраняется это соответствие, уровень гликемии остается в пределах нормы. У некоторых людей такое состояние гиперинсулинемии может поддерживаться всю жизнь, и явный СД так никогда и не развивается.
Если у человека имеется генетическая предрасположенность к возникновению СД 2 типа, состояние гиперинсулинемии постепенно сменяется прогрессивным снижением уровня секреции инсулина. По мере возрастания несоответствия между инсулинорезистентностью и количеством инсулина показатели глюкозы крови постепенно начинают повышаться. Вначале увеличивается так называемый постпрандиальный уровень гликемии (после пищевой нагрузки), затем наблюдается гипергликемия натощак, что дает основание поставить диагноз СД 2 типа.
Таким образом, в развитии СД 2 типа играют роль два патофизиологических дефекта – инсулинорезистентность тканей и нарушение выработки инсулина. Соотношение степени выраженности того или иного дефекта в каждом случае различно. Для больных СД 2 типа, имеющих избыточную массу тела, характерно преобладание инсулинорезистентности, в то время как у пациентов с нормальной массой тела обычно доминирует ухудшение выработки инсулина.
Существуют клинические симптомы, свидетельствующие о преобладании того или иного нарушения. Повышенная гликемия натощак и нормальный уровень глюкозы крови в течение дня свидетельствуют о преимущественной инсулинорезистентности, если же наоборот – о нарушении выработки инсулина.
Очень часто больных интересует, почему при отсутствии вечернего и ночного приема пищи у них отмечается повышенный уровень гликемии в утренние часы. Дело в том, что ночью во время физиологического голода глюкоза с пищей не поступает, а головной мозг человека, не имея собственного депо глюкозы, требует постоянного ее пополнения. При физиологическом или патологическом голодании в печени происходят процессы гликогенолиза, за счет которых глюкоза, образовавшаяся в печени, поступает в кровь. В нормальных условиях уровень такой глюкозы в крови существенно не повышается, потому что количество ее образования регулируется инсулином, который подавляет избыточную продукцию глюкозы печенью при гликогенолизе. В условиях инсулинорезистентности инсулин не в состоянии подавить избыточную продукцию глюкозы печенью, что приводит к развитию гипергликемии.
В настоящее время показано, что инсулинорезистентность является не только фактором патогенеза развития СД 2 типа, но и целого комплекса патологических состояний, объединенных под названием «метаболический синдром» (МС). МС включает нарушение толерантности к глюкозе в виде латентного или явного СД 2 типа, инсулинорезистентность, АГ, ожирение, дислипидемию. Причем для МС характерно ожирение по андроидному типу (центральное или абдоминальное).
При МС также наблюдаются нарушения коагуляционных свойств крови (увеличение активности ингибитора тканевого плазминогена-1, фактора Виллебранда, фибриногена), дисфункция эндотелия, повышенное содержание мочевой кислоты в плазме крови, нарушение функции печени (жировая дистрофия или неалкогольный стеатогепатоз), активация генерализованного неспецифического воспаления, сопровождающегося повышением уровня С-реактивного белка, интерлейкина-6, туморнекротического фактора a.
В ряде исследований показано, что наличие МС значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего ИМ и инсульта (Botnia Study, Isomaa et al., 2001).
В основе возникновения МС, скорее всего, лежит генетическая предрасположенность, но немаловажную роль играют и факторы внешней среды. Избыточная масса тела, особенно центральное ожирение, является основным фактором, предрасполагающим к формированию патофизиологического феномена инсулинорезистентности.
Не всегда составляющие МС присутствуют одновременно, но доказано, что сочетанные проявления МС встречаются гораздо чаще, чем изолированные. Проявления МС могут иметь место, даже если инсулинорезистентность не привела к развитию СД 2 типа.
По современным представлениям инсулинорезистентность является ключевым звеном патогенеза развития всех проявлений МС, но до настоящего времени не известны причины ее возникновения. Согласно одной из теорий инсулинорезистентность является адаптационным фактором, который возник в процессе эволюции человека и закрепился генетически. Наши предки жили в условиях постоянной нехватки пищевых продуктов. При недостаточном поступлении питательных веществ инсулинорезистентность носит приспособительный характер, так как не позволяет печени, мышцам и жировой ткани использовать глюкозу, сохраняя ее для работы головного мозга. В таких условиях особи с инсулинорезистентностью имели больший потенциал выживания, чем лица без нее. Этот механизм отлажено работал до начала ХХ века, после чего в условиях избытка питания он трансформировался из компенсаторного процесса в патологический.
Другое предположение основывается на той закономерности, что дети, родившиеся в срок с малой массой тела, имеют больший риск ожирения, СД 2 типа, МС, чем дети, родившиеся с нормальным весом. Предполагается, что если ребенок родился с низкой массой тела, будучи доношенным, имело место нарушение питания во внутриутробном периоде. Инсулинорезистентность могла сформироваться в этом периоде и носить приспособительный характер.
Таким образом, инсулинорезистентность может быть как следствием ожирения, так и результатом генетической предрасположенности. Было отмечено, что наибольшая степень инсулинорезистентности наблюдается у лиц с «полным» МС: чем больше проявлений МС, тем меньше чувствительность тканей к инсулину.
Если МС считать заболеванием, он должен иметь определенные критерии диагностики. В основу диагностических критериев МС, предложенных ВОЗ в 1999 г., были положены нарушение углеводного обмена (выраженный или латентный СД) или инсулинорезистентность (верхняя квинтиль по индексу НОМА), а также наличие как минимум двух из следующих признаков: АГ, ожирение, повышение содержания триглицеридов, снижение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), микроальбуминурия.
Однако в клинической практике инсулинорезистентность может быть выявлена только у больных СД, а определение инсулинорезистентности по индексу HOMA (расчетный показатель, представляющий зависимость уровня инсулина и глюкозы в плазме крови) представляет значительные трудности. К сожалению, уровень инсулина не определяют в реальной клинической практике, и этот метод не применим в наших условиях. Исходя из неудобства такого подхода для практической деятельности, в США в 2001 г. были предложены другие критерии диагностики МС.
Для подтверждения диагноза требовалось выявить наличие 3 из 5 признаков:
• абдоминальное ожирение (окружность живота >102 см у мужчин и >88 см у женщин);
• гипертриглицеридемия >1,7 ммоль/л в плазме крови;
• снижение содержания ЛПВП (менее 1,03 ммоль/л у мужчин и 1,29 ммоль/л у женщин);
• артериальное давление (АД) >130/85 мм рт. ст.;
• гипергликемия натощак >5,6 ммоль/л.
В 2005 г. Всемирная ассоциация диабета (IDF) предложила свои критерии диагностики МС на основании наличия абдоминального ожирения: окружность живота должна составлять >94 см у мужчин и >80 см у женщин при дополнительном наличии двух из вышеперечисленных проявлений МС.
Обследование 8 814 мужчин и женщин в США с применением американских критериев показало распространенность МС на уровне 23,7%, что в пересчете на количество жителей США в 2000 г. составило 47 млн человек. Было доказано, что распространенность МС резко увеличивается с возрастом. В возрастной группе лиц 20-29 лет она составила 6,7%, в группе 60-69 лет – 43,5% (Ford et al., 2002). Также оказалось, что различий в распространенности МС среди мужчин и женщин нет.
МС более распространен среди лиц пожилого возраста, с избыточным весом, физически менее активных. Курение и употребление алкоголя не играют существенной роли в развитии синдрома.
Оправдано ли такое пристальное отношение к верификации МС? Концепция МС должна повысить настороженность врача и пациента в плане обследования, выявления и лечения всех его компонентов. Так, пациенту, страдающему ожирением и АГ, нужно не забыть определить гликемию и в последующем корригировать все измененные показатели. Лицам, имеющим МС или СД 2 типа, в первую очередь необходимо рекомендовать изменить образ жизни, похудеть и больше двигаться, так как существует тесная связь между ожирением и инсулинорезистентностью.
Согласно последним американским рекомендациям целевыми значениями при лечении больных СД являются следующие показатели:
• уровень гликозилированного гемоглобина <7,0%;
• гликемия до еды – 5,0-7,2 ммоль/л;
• постпрандиальная гликемия <10 ммоль/л;
• АД <130/80 мм рт. ст.;
• липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) <2,6 ммоль/л;
• уровень общего холестерина <4,5 ммоль/л.
В настоящее время для лечения СД 2 типа применяют следующие группы сахароснижающих препаратов: производные сульфонилмочевины (гликлазид, глибенкламид, глимепирид, гликвидон, глипизид), глиниды (препараты, воздействующие на постпрандиальную гликемию – репаглинид, натеглинид), бигуаниды (метформин), глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон), ингибиторы α-глюкозидазы, инсулин.
СД 2 типа имеет тенденцию к постоянному прогрессированию. Пациенты с этой патологией не могут ограничиваться длительным приемом одного препарата, им постоянно приходится расширять и интенсифицировать терапию. В ходе крупнейшего исследовании в области СД-UKPDS было доказано, что независимо от вида лечения показатели гликемии неуклонно увеличивались с приблизительно одинаковой скоростью.
Сегодня лечение больных СД 2 типа проводится по установленному алгоритму. В самом начале лечения необходимо рекомендовать диету и модификацию образа жизни (3 месяца). Если модификация образа жизни не позволяет контролировать гликемию, необходимо добавить монотерапию в максимальных дозах (производные сульфонилмочевины, метформин) в течение 4-12 нед с периодическим контролем гликемии. Если же и на фоне монотерапии не удается поддерживать рекомендованные целевые значения вышеперечисленных показателей, нужно применить комбинированную терапию в максимальных дозах (производные сульфонилмочевины + метформин + глитазоны) на протяжении 4-12 нед. Возможно назначение инсулинотерапии в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины или глитазонами.
В последние годы было доказано, что можно не только эффективно лечить, но и предотвращать СД 2 типа. В США было проведено исследование DPP («Программа по предотвращению сахарного диабета-2002»). В исследовании приняли участие несколько тысяч больных с нарушением толерантности к глюкозе, которые были разделены на 3 группы. Первой группе были даны рекомендации по модификации образа жизни: снижение массы тела на 7%, умеренная физическая активность более 150 мин/нед. Вторая группа принимала метформин 850 мг 2 раза в день, третья группа – плацебо. Через 4 года наблюдения выяснилось, что модификация образа жизни позволяет снизить риск развития явного СД на 58%, а применение метформина – на 31%.
В сентябре 2006 г. на Европейском конгрессе по изучению СД были представлены результаты исследование DREAM. Оказалось, что назначение розиглитазона лицам с нарушением толерантности к глюкозе приводит к снижению риска развития СД на 60%. Результаты подобных исследований показали эффективность назначения розиглитазона для профилактики развития явного СД 2 типа у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Точку зрения кардиолога на кардиоваскулярную протекцию у больных СД 2 типа представил доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко.
– Повышение уровня глюкозы натощак на 10% в возрасте 50 лет ассоциируется с повышением риска ИМ более чем на 20% после 60 лет (G. Mancia et al., 2005). В связи с этим одной из основных задач в лечении больных СД 2 типа является предупреждение сердечно-сосудистых осложнений.
Основной причиной возникновения МС является инсулинорезистентность, которая в большинстве случаев носит приобретенный характер. К развитию инсулинорезистентности и даже формированию СД 2 типа могут приводить различные патологические состояния организма и длительный прием некоторых препаратов. В исследовании L. Lindholm et al. (2002) было доказано, что антигипертензивная терапия, повышенный уровень систолического АД, повышенный индекс массы тела являются серьезными факторами развития СД 2 типа у больных АГ.
СД 2 типа – только вершина айсберга тех метаболических нарушений, которые сопровождают МС. Таким образом, в лечении СД 2 типа необходимо не только контролировать уровень гликемии, но и нормализировать другие метаболические нарушения, что в конечном результате должно снизить количество сердечно-сосудистых катастроф.
Доказано, что с увеличением количества выявленных компонентов МС возрастает риск сердечно-сосудистой смертности. Особенно стремительно этот риск увеличивается при повышении уровня С-реактивного протеина до уровня 3 мг/л и более. В настоящее время С-реактивный протеин рассматривается как один из основных маркеров прогрессирования атеросклероза.
Важной задачей в лечении МС является нормализация массы тела, что достигается благодаря соблюдению диетических рекомендаций. Для снижения излишней массы тела можно применять такие эффективные зарегистрированные препараты, как орлистат и сибутрамин.
Следующий этап патогенетически обоснованного лечения – восстановление чувствительности тканей к инсулину, которое достигается благодаря применению одного из двух классов препаратов с доказанной эффективностью – метформина или глитазонов.
К симптоматической терапии относится нормализация у пациентов с МС артериального давления. В результате многолетних наблюдений было замечено, что контроль АД при СД с целью предотвращения сосудистых осложнений в несколько раз эффективнее, чем контроль гликемии. Оптимальным выбором при лечении АГ на фоне СД являются блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ. Для коррекции дислипидемии необходимо назначать статины, регулярный прием которых позволяет достоверно снизить риск коронарных событий на 40%, риск инсульта – на 20%, общей смертности – на 15-20%. При необходимости рекомендуется принимать антиагрегантные препараты.
В последнее время особый интерес вызывают препараты группы глитазонов. Снижение гликемии – это только один из множества полезных механизмов действия данных препаратов. Глитазоны являются агонистами ядерных PPAR-γ рецепторов, активация которых приводит к изменению активности генов, регулирующих выработку многих метаболически активных веществ: липопротеиновой липазы, металлопротеиназы, многих цитокинов, хемокинов и др. Все эти вещества принимают участие в метаболизме глюкозы и липидов.
Применение глитазонов позволяет влиять практически на все звенья прогрессирования атеросклеротического процесса. В исследовании A. Festa et al. (2002) было доказано, что систематический прием глитазонов вызывает снижение АД на 2-3 мм рт. ст, повышает сосудистую реактивность, нормализирует функцию эндотелия, повышает содержание в крови ЛПВП и снижает количество ЛПНП, уменьшает уровень микроальбуминурии – основного маркера развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Также глитазоны могут оказывать антитромботическое действие, способствуют снижению уровня С-реактивного протеина.
Таким образом, пациентам с СД 2 типа показано применение препаратов, которые не только нормализуют показатели углеводного обмена, но и способствуют снижению сердечно-сосудистого риска. Огромным потенциалом в этом отношении обладают глитазоны.

Подготовил Вячеслав Килимчук