Особенности сердечно-сосудистых нарушений при феохромоцитоме

В настоящее время удельный вес симптоматических форм артериальной гипертензии (АГ) среди всех ее случаев, включая мягкие формы, составляет около 5%, однако при злокачественном ее течении достигает 20% (при эссенциальной АГ – 1-5%). Важность выявления симптоматических форм АГ объясняется возможностью снижения или нормализации в ходе специфического или оперативного лечения артериального давления (АД). Одной из причин вторичной (симптоматической) эндокринной АГ является феохромоцитома, частота которой в общей популяции достигает 0,1%, в специализированных клиниках – 0,2%. В 50% случаев эта патология выявляется посмертно.

Феохромоцитома (ФХ) – опухоль, которая относится к группе опухолей симпато-адреналовой хромаффинной системы (греч.: феос – серый, темный; хром – цвет). Ее составляют специфические клеточные элементы (хромаффинные клетки, феохромоциты, расположенные в мозговом слое надпочечников), дающие положительную хромаффинную реакцию (способность адреналовых зерен становиться бурыми от хромовых солей). В феохромоцитах содержатся гранулы, в которых накапливаются катехоламины (КА).
Популяционная распространенность заболевания составляет 2 случая на 200 тыс. населения, заболеваемость – один случай на 1,5-2 млн населения в год. Тяжелый характер гипертонических кризов у больных ФХ, опасность фатальных кардиоцеребральных осложнений, необходимость частого проведения неотложной и интенсивной терапии, вплоть до внеплановых операций, позволяют рассматривать это заболевание как одно из самых тяжелых, сложных и опасных. На сегодня серьезной проблемой является своевременное выявление ФХ. Недиагностированная опухоль может быть опасной для жизни, особенно в случаях тяжелого течения заболевания и развития осложнений в ходе оперативных вмешательств по поводу других заболеваний, а также во время родов.
ФХ обнаруживается у 0,1% (у детей – у 0,2-1,2%) больных с гипертонией и при своевременной диагностике и правильном лечении является курабельной причиной повышения АД.
Хромаффинные опухоли в избыточном количестве синтезируют и секретируют три аминных гормона (КА) – адреналин, норадреналин и дофамин, которые, как правило, локализуются в мозговом слое одного (солитарная опухоль) надпочечника (90%), значительно чаще в правом (75%). Вне надпочечников ФХ образуются из хромаффинных клеток, расположенных в симпатических ганглиях или около них, и называются параганглиомами (ПГ). Они могут локализоваться в параганглиях околопочечного, надпочечного, аортального и подчревного сплетений, в миокарде и коже, а также области средостения, шеи, головного мозга.
Родственными ФХ и ПГ по общему эмбриологическому происхождению являются нейробластомы и ганглионейромы, которые также могут секретировать КА и вызывать клинические эффекты, как и при ФХ.
Около 10% опухолей являются злокачественными. Злокачественность в дооперационном периоде можно заподозрить клинически после выявления метастазов в местах отсутствия клеток, происходящих из нервного гребня. ФХ злокачественны в 1-2% случаев, ганглионевромы – в 10%, нейробластомы – почти всегда. Размеры ФХ варьируют от 1 г до 3 кг. Вес вненадпочечниковых опухолей не превышает 40 г.
ФХ являются одним из компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) IIа типа (синдром Сиппла) и могут обнаруживаться в сочетании с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) и гиперплазией или аденомами околощитовидных желез. При синдроме МЭН IIб типа (синдром Горлина) диагностируется сочетание МРЩЖ и ФХ без изменений околощитовидных желез.
Опухоли хромаффинной ткани встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола, в любом возрасте, но наиболее часто в возрасте 30-50 лет.
Клиника ФХ отличается разнообразием и непостоянством проявлений. Описано свыше 80 различных клинических симптомов опухоли хромаффинной ткани, среди которых наиболее часто встречаются АГ (85-95% случаев) и симптомы поражения сердечно-сосудистой системы. Свой вклад в клинику ФХ вносят и другие гормоны, выделяющиеся в повышенном количестве, как и при других АPUDoмaх: адренокортикотропный гормон, серотонин, ренин, соматостатин, паратгормон, кальцитонин, кортикостероиды, эндорфины, ангиотензинпревращающий фермент и др., что обеспечивает различные физиологические эффекты, не связанные с действием избытка КА, и дает основание некоторым авторам называть ФХ «великим имитатором», или «импрессионистской» опухолью.
Другие исследователи называют ФХ «десятипроцентной» опухолью, так как в 10% случаев она злокачественная, в 10% – локализуется вне надпочечников, в 10% встречается двустороннее поражение, в 10% сочетается с наследственной патологией (три аутосомально-доминантных нарушения – МЭН) и в 10% диагностируется у детей. У 5% больных ФХ имеет семейный характер. В этих случаях она нередко двусторонняя и может иметь вненадпочечниковую локализацию.

Биосинтез, метаболизм и механизм действия катехоламинов
КА синтезируются из тирозина путем ряда превращений. В феохромоцитах тирозин под влиянием тирозингидроксилазы превращается в дегидрооксифенилаланин (ДОФА), который в дальнейшем под воздействием декарбоксилазы превращается в дофамин. Дофамин гидроксилируется дофаминбетагидроксилазой в норадреналин, который под действием N-метилтрансферазы превращается в адреналин. Указанные превращения происходят в мозге и мозговом слое надпочечников. Кроме указанных ферментов, в образовании адреналина принимает участие кортизол, поступающий в мозговой слой из кортикомедуллярного венозного синуса и активирующий N-метилтрансферазу.
Секрецию КА стимулирует ацетилхолин, поступающий в феохромоциты из преганглионарных симпатических нервов. Далее адреналин и норадреналин секретируются в сыворотку крови путем экзоцитоза.
Метаболизм КА происходит в печени и почках под влиянием катализаторов катехоламин-О-метилтрансферазы и моноаминоксидазы. Главными продуктами метаболизма адреналина и норадреналина являются метанефрины, 4-гидрокси-3-миндальная кислота и ванилилминдальная-3-кислота (ВМК). Конечным продуктом метаболизма допамина является гомованилиновая кислота (ГВК).
Клинические эффекты КА осуществляются путем связывания их со специфическими для них адренорецепторами, расположенными в различных тканях органов. Выделяют α-адренорецепторы (α₁, α₂), β-адренорецепторы (β₁, β₂, β₃) и дофаминергические рецепторы. Влияние КА на функцию отдельных органов (стимулирующий или тормозящий) определяется типом рецептора, на который воздействует гормон. Адреналин стимулирует преимущественно β-адренорецепторы (в большей степени β₂), норадреналин – β₁- и α₁-адренорецепторы.
Оба гормона являются прессорными и воздействуют на обменные процессы в сосудах и миокарде. Действие адреналина на метаболизм сердечной мышцы в 10 раз сильнее, чем норадреналина. Под влиянием избытка КА увеличивается потребление кислорода миокардом. Однако при этом, несмотря на интенсификацию окислительных процессов, возникает дефицит энергии из-за уменьшения образования АТФ и КФ. Под влиянием активированной аденилатциклазы АТФ превращается в циклофосфат, способствующий увеличению Са⁺⁺ и свободных жирных кислот (СЖК), которые разобщают окислительное фосфорилирование, что приводит к нарушениям структуры митохондрий и работы калиево-натриевого насоса. В клетках снижается содержание калия и кальция, увеличивается концентрация натрия с вытекающими отсюда последствиями.
КА усиливают анаэробную фазу гликонеогенеза, что приводит к увеличению в крови концентрации молочной кислоты.
Указанные метаболические нарушения в сердечной мышце могут быть причиной морфологических изменений, обозначаемых как «катехоламиновый миокардит» (рис.).
Большинство ФХ секретируют в повышенной концентрации как адреналин, так и норадреналин. Вненадпочечниковые хромаффинные опухоли чаще секретируют норадреналин. Изолированная продукция адреналина встречается редко, в основном при МЭН-патологии. При злокачественном характере опухолей и редко при доброкачественном возрастает экскреция их предшественников – дофамина и ГВК.

Клинические проявления сердечно-сосудистых нарушений
Основные клинические проявления опухоли хромаффинной ткани представлены в таблице 1.
Наиболее характерным и частым синдромом ФХ является АГ, сопровождающаяся гиперкинетическим синдромом (вазоконстрикторный тип АГ) гемодинамических изменений, который проявляется увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), МО и ОПС, усилением сократимости миокарда, снижением венозного тонуса, гиповолемией. Около 60% больных имеют постоянную форму АГ (перманентную), при которой отмечается частое возникновение кризов с подъемом АД до 280/160 мм рт. ст. Эта форма течения заболевания обусловлена одновременным повышением секреции адреналина и норадреналина и характеризуется систоло-диастолической гипертензией, резистентной к лечению стандартными гипотензивными препаратами. Больных могут беспокоить боли в сердце по типу стенокардии напряжения при отсутствии атеросклероза коронарных артерий. Под влиянием КА повышается потребление кислорода миокардом и возникает несоответствие между возможностью обеспечения и потребностью в кислороде.
Для опухолей, избыточно секретирующих адреналин, характерен вариант кризового течения (пароксизмальная форма) с периодически значительным повышением АД на фоне предшествующего его нормального уровня. Пароксизмы повышения АД с продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов (в среднем 15-20 мин) и частотой от одного раза в месяц до нескольких раз в день возникают спонтанно или могут быть спровоцированы физическими нагрузками, лекарствами, пальпацией живота, перееданием, гипервентиляцией и др. факторами. Любой прямой или рефлекторный стимул, воздействующий на симпатическую активность, может провоцировать высвобождение большого количества адреналина. У таких больных подъем головы на 60° вызывает увеличение ЧСС и диастолического АД. Криз возникает и заканчивается внезапно и часто самостоятельно. Повышение АД сопровождается сильной головной болью, профузным потоотделением, тремором, сердцебиением, чувством тревоги и страха смерти, болями в животе и давлением за грудиной. Могут наблюдаться тошнота и рвота, бледность кожных покровов или, напротив, покраснение лица, увеличение АД до угрожающего уровня, сопровождающееся тахикардией, или падение АД по типу ортостатической гипотонии, левожелудочковая недостаточность по типу сердечной астмы с исходом в отек легких, фатальные нарушения ритма сердца, расслаивающая аневризма аорты, необратимый шок, мозговой инсульт и острая почечная недостаточность. В момент криза на ЭКГ регистрируются укорочение интервала РR, смещение сегмента SТ по ишемическому типу, появляются или увеличиваются зубцы U, сливающиеся с зубцом Т, образуя гигантские положительные или отрицательные зубцы Т+U.
Приступ заканчивается сменой окраски кожных покровов, профузным потоотделением, избыточной секрецией слюнных желез, обильным выделением светлой мочи с низкой относительной плотностью и снижением массы тела легкой или умеренной степени выраженности, что является проявлением гиперметаболизма. Вследствие уменьшения объема плазмы и снижения симпатических рефлексов развивается ортостатическая гипотензия. Какое-то время сохраняется общая слабость и разбитость.
У меньшей части больных, имеющих хромаффинную опухоль, повышения АД не наблюдается, что связано с избыточной секрецией опухолью дофамина, который оказывает гипотензивное действие и является предшественником адреналина и норадреналина. Опухоль чаще всего выявляется случайно во время операций по поводу других заболеваний или на аутопсии. При такой форме опухоли в клинической картине присутствуют жалобы на периодическое сердцебиение и боли в сердце, похудение, боли в животе, гипергликемия, глюкозурия, воспалительный синдром – повышение температуры тела, лихорадка, ускоренное СОЭ.
У некоторых больных повышение АД сопровождается нарушениями ритма сердца (тахи- или брадикардия, фибрилляция или трепетание предсердий, экстрасистолия), возбудимости и проводимости, развитием сердечной недостаточности, что связано с патофизиологическими эффектами КА. Так, известно, что адреналин увеличивает степень медленной диастолической деполяризации, способствуя повышению возбудимости миокарда, а норадреналин стимулирует барорецепторы дуги аорты и синокаротидных зон, тем самым увеличивая парасимпатическое влияние на сердце и приводя к развитию синоаурикулярных и атриовентрикулярных блокад.
Длительно существующая опухоль хромаффинной ткани даже при отсутствии АГ приводит к гипертрофии миокарда, кардиомиопатии, специфическому миокардиту и, как следствие, сердечной недостаточности. Избыток КА влияет на метаболизм миокарда, вызывает развитие миокардиодистрофии, а также некротические (катехоламиновые) изменения клеток миокарда, замещение их фиброзной тканью, воспаление миокардиальных клеток. Дистрофические и склеротические изменения локализуются преимущественно в субэндокардиальных зонах левого (ЛЖ) и правого желудочков (ПЖ). Дегенеративные изменения и очаги некроза выявляются и в проводящей системе сердца: синусовом и предсердно-желудочковом узлах, предсердно-желудочковом пучке (пучок Гиса) и его ножках, что может быть причиной нарушений ритма сердца и проводимости. В развитии «катехоламинового некроза» при ФХ важную роль играет повреждение микроциркуляторного русла. В сосудах обнаруживаются утолщение мышечного слоя, дегенеративно-дистрофическое повреждение клеток, пролиферация эндотелия, тромбоз микроциркуляторного русла.
Согласно данным ЭКГ на основе анализа 100 историй прооперированных больных по поводу ФХ гипертрофия ЛЖ нами выявлена у 61% больных, у 30,5% из которых наблюдались признаки систолической перегрузки ЛЖ. У 15% пациентов с пароксизмальной формой АГ и длительностью заболевания до 2 лет регистрировались признаки преходящей систолической перегрузки, которые после операции и нормализации АД исчезали. Значительно реже (у 7%) выявляли гипертрофию левого предсердия, которая обычно сочеталась с ЭКГ-признаками ишемии миокарда. Гипертрофия ПЖ наблюдалась всего у 4 больных, у 8 пациентов была отмечена его систолическая перегрузка.
Нарушения ритма сердца констатировали у 27% обследованных на фоне повышения АД, нарушения коронарного кровообращения или во время оперативного вмешательства при наличии гипертрофии ЛЖ и наибольшей концентрации норадреналина по сравнению с остальными больными.
У 29% больных были зарегистрированы признаки ишемии миокарда, не связанные с возрастом пациентов, из которых у 11% в анамнезе был перенесенный инфаркт миокарда. У данной группы больных наблюдалась преимущественно пароксизмальная форма АГ и нарушения ритма сердца, а также нестабильность коронарного кровообращения в послеоперационном периоде. Наряду с указанными нарушениями у 12 из 100 больных на фоне гипокалиемии и высокого уровня КА были зарегистрированы нарушения процессов реполяризации (отрицательные Т в V₃, V₆, avL), которые связывали с метаболическими нарушениями, так как они исчезали после коррекции электролитных нарушений.
Согласно данным большинства исследователей основным фактором, определяющим сердечно-сосудистые проявления ФХ, является тип гормональной секреции КА. Характеристика сердечно-сосудистых проявлений ФХ в зависимости от типа гормональной секреции представлена в таблице 2.
Гиперметаболизм проявляется снижением толерантности к теплу, потливостью, снижением массы тела легкой или умеренной степени. Из-за релаксации кишечника больных беспокоят запоры, которые могут привести к образованию каловых камней и перфорации кишечника.
Типичным для ФХ является нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, обусловленные увеличением глюконеогенеза (стимуляция продукции глюкозы печенью) и торможением секреции инсулина избытком адреналина. Нарушенная толерантность к углеводам исчезает после удаления опухоли.
На основе ретроспективного анализа 100 историй болезни больных, прооперированных по поводу ФХ на протяжении 5 лет, нами были выявлены различные варианты АГ: пароксизмальный наблюдался у 20% больных, постоянный – у 12% и смешанный – у 68% пациентов. Экскреция адреналина с мочой была увеличенной у 84% обследованных больных, норадреналина – у 83%, дофамина – у 54%. Концентрация адреналина увеличивалась в 45 раз, норадреналина – в 27 раз, дофамина – в 7 раз.
Самым тяжелым состоянием, возникающим у 10% больных с хромаффинной опухолью, является «неуправляемая гемодинамика», которая характеризуется частой и беспорядочной сменой эпизодов повышения и снижения АД. Основной признак «неуправляемой гемодинамики» – прогрессирующая гипотония, не корригируемая медикаментозной терапией и приводящая к катехоламиновому шоку, при котором гипотония является стойкой и резистентной к введению вазопрессорных и кардиальных препаратов. Возникновение катехоламинового шока, который может быть предвестником летального исхода, связывают с нарушением метаболизма КА и изменением чувствительности адренорецепторов. Он также может развиться при кровоизлиянии в ткань опухоли и характеризуется резким падением АД после кратковременного его подъема. Данное состояние сопровождается гипертермией, профузным потоотделением, гипергликемией и глюкозурией, нарушением ритма сердца.

Диагностика
Опухоль в хромаффинной ткани следует заподозрить при наличии:
· резистентных к медикаментозной терапии форм АГ;
· частых гипертонических кризов с высокими цифрами АД и тенденцией к самостоятельному его снижению до нормальных показателей;
· гиперадренергических симптомов – дрожь, покраснение, побледнение кожи;
· повышения АД в детском возрасте;
· нейрофиброматоза кожи;
· повышения АД под влиянием определенных провоцирующих факторов;
· множественных ганглионейром слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта;
· гемангиоматоза сетчатки;
· синдрома Кушинга;
· синдрома диареи неясного генеза;
· вирильного синдрома;
· медуллярного рака щитовидной железы, гиперплазии и (или) аденомы паращитовидных желез.
Сходную симптоматику с пароксизмальной формой ФХ могут иметь менопаузальные приливы и диэнцефальный (гипоталамический) синдром, при постоянной форме гипертензии – тиреотоксикоз, что требует проведения дифференциальной диагностики.
Дифференциальной диагностике с ФХ подлежат случаи опухолей мозга, карциноидов, при которых повышение АД сопровождается умеренным увеличением содержания адреналина и норадреналина в крови и моче.
Алгоритм диагностики ФХ включает проведение гормональных, биохимических и инструментальных методов исследования:
– определение уровней КА (адреналина, норадреналина, дофамина) и их метаболитов (ванилилминдальная кислота, метанефрин, норметанефрин) в суточной моче и моче, собранной в течение 3 ч после приступа;
– проведение функциональных проб, провоцирующих выброс КА (гистамин, глюкагон, тирамин) и блокирующих симпатоадреналовые влияния (фентоламин, тропафен);
– определение содержания лейкоцитов и сахара крови во время спонтанно возникшего приступа;
– определение предполагаемой локализации хромаффинной опухоли с помощью УЗИ, компьютерной томографии, ангиографии надпочечников со взятием проб крови для определения уровня КА, сцинтиграфии меченным I¹³¹ метайодбензилгуанидином, МРТ (наиболее чувствительный (100%) метод исследования);
– проведение ортостатической пробы для выявления ортостатической гипотонии;
– оценка состояния сердечно-сосудистой системы с целью определения сердечно-сосудистого риска с помощью ЭКГ-исследования, мониторинга ЭКГ для выявления аритмий, признаков нарушения коронарного кровообращения. Необходимым является проведение ЭхоКГ для выявления кардиомиопатии, определения ее типа (гипертрофическая, дилатационная) и оценки степени нарушения сократительной функции миокарда.

Лечение
Методом выбора лечения опухоли хромаффинной ткани является ее оперативное удаление. В настоящее время радикально выполненная операция у большинства больных приводит к выздоровлению.
Необходимым условием успешного проведения операции является устранение или уменьшение симптомов заболевания, купирование гипертонических кризов и профилактика их возникновения. Критериями адекватности и продолжительности предоперационной подготовки являются урежение пароксизмов повышения АД, положительная динамика состояния миокарда по данным ЭКГ и ЭхоКГ, снижение разности систолического АД и ЧСС при ортостатической пробе.
Для купирования гипертонических кризов медикаментозная терапия предусматривает использование α-адреноблокаторов – тропафена, фентоламина (внутривенно). Для постоянного регулярного приема и предотвращения подъема и последующего резкого падения АД используются фентоламин, доксазозин, празозин. При наличии аритмии, признаков ишемии после предварительного применения α-адреноблокаторов (1-3 дня) назначают β-адреноблокаторы метопролол, атенолол, а также лабетолол, карведилол, которые обладают способностью блокировать α- и β-рецепторы.
Лечение сердечной недостаточности проводится общепринятыми препаратами: сердечными гликозидами, мочегонными средствами, ингибиторами АПФ, препаратами калия.
При наличии противопоказаний для оперативного лечения, каковыми являются нарушение мозгового кровообращения, недавно перенесенный инфаркт миокарда, необходимо постоянно контролировать АД с помощью назначения α- и β-адреноблокаторов, препаратов центрального действия (антагонисты имидазолиновых рецепторов, клонидин). Европейское общество гипертензии для лечения ФХ рекомендует назначение ингибитора синтеза дофамина метилтирозина, который на ранних стадиях блокирует синтез КА.