Влияние терапии каберголином и метформином на регулярность менструального цикла и андрогенную систему у женщин с синдромом поликистозных яичников и гиперпролактинемией

11.06.2016

Статья в формате PDF.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – распространенное репродуктивно-эндокринопатическое заболевание, одна из самых частых причин овуляторного бесплодия. Этот синдром имеет широкий спектр клинических проявлений, включая гиперандрогению, гиперинсулинемию, повышенную секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), гирсутизм, нерегулярность менструального цикла и бесплодие [1-10]. В соответствии с Роттердамскими критериями, СПКЯ характеризуется сочетанием олиго/аменореи, клиническими или эндокринными признаками гиперандрогении и поликистозными яичниками [11]. СПКЯ, присутствующий у 5-10% женщин репродуктивного возраста, оказывает негативное влияние не только на их фертильность, но и на состояние здоровья в целом [6]. Так, нерегулярный менструальный цикл наблюдается практически у всех женщин с ожирением и у 77% пациенток с СПКЯ.  

У больных с СПКЯ наблюдается повышенное образование ооцитов, однако последние отличаются более низким качеством, что проявляется бесплодием и увеличивает частоту выкидышей [12, 13]. У 30% пациенток с СПКЯ также наблюдается умеренное повышение уровня пролактина (ПРЛ) сыворотки [14-17], которое может быть выявлено как в фолликулярной, так и в лютеиновой фазе нормального и стимулированного циклов [18]. ПРЛ секретируется лактотрофными клетками передней доли гипофиза. Под действием этого гормона продуцируется молоко, снижаются репродуктивная и сексуальная функции [19]. Лабораторные исследования показали, что повышенные уровни ПРЛ могут подавлять овуляцию и уменьшать количество овуляторных фолликулов. Эти эффекты предположительно связаны с лютеолитической функцией ПРЛ, однако точный механизм остается не выясненным [20]. У человека важнейшим ингибитором секреции ПРЛ является дофамин, высвобождаемый гипоталамусом [21]. В ряде исследований было продемонстрировано, что центральные дофаминергические механизмы могут регулировать секрецию гонадотропинов и ЛГ. Данный понижающий эффект может вызывать патологическую секрецию ПРЛ и ЛГ, что наблюдается у пациенток с СПКЯ и гиперпролактинемией (ГПРЛ) [22, 23].

В настоящее время для контроля стероид-индуцированных нарушений и нормализации менструального цикла у женщин с СПКЯ используется метформин [24, 25]. Каберголин – агонист дофаминовых рецепторов более эффективный по сравнению с бромокриптином у пациенток с ГПРЛ [26, 27]. Препарат обладает более высокой аффинностью к D2-рецепторам и имеет период полужизни около 43 ч. Одним из показаний к назначению каберголина является наличие ГПРЛ [28, 29]. В ряде исследований был получен положительный опыт применения каберголина у пациенток с СПКЯ [30, 31]. В частности, Ajossa и соавт. установили, что длительная терапия каберголином улучшает перфузию матки у женщин с СПКЯ [28]. В другом исследовании каберголин у пациенток с СПКЯ улучшал овариальный ответ, уменьшал риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и снижал концентрацию ПРЛ сыворотки [29]. Некоторые авторы указывают на то, что каберголин за счет снижения секреции ПРЛ может играть важную роль в терапии нерегулярного менструального цикла у пациенток с СПКЯ [30, 31]. Цель настоящего исследования – изучить влияние каберголина, назначаемого в дополнение к стандартной терапии метформином, на андрогенную систему, уровни гормонов и менструальный цикл у пациенток с СПКЯ.  

Материалы и методы

В рандомизированном клиническом исследовании приняли участие 110 женщин с СПКЯ и повышенной концентрацией ПРЛ сыворотки (в 1,5 раза выше верхней границы нормы – >37,5 нг/мл). Протокол исследования был одобрен этическим комитетом, у всех пациенток было получено информированное согласие на участие. В соответствии с критериями Общества по исследованию гиперандрогении (AES), в исследование были включены женщины с клиническими симптомами СПКЯ, такими как гирсутизм, ожирение, нерегулярность менструального цикла (преимущественно олигоменорея). Все пациентки были обследованы для исключения других причин повышения ПРЛ, в частности им были проведены проба с тиреотропным гормоном, магнитно-резонансная томография черепа для выявления гиперпролактиномы и других опухолей, при которых может повышаться уровень ПРЛ.

Пациенток с другими эндокринными заболеваниями (например, с патологией щитовидной железы), кардиоваскулярными заболеваниями или приемом пролактинстимулирующих препаратов в анамнезе, а также женщин, которые планировали забеременеть или не переносили терапию каберголином, из исследования исключали. У пациенток выясняли демографические характеристики, лекарственный анамнез и параметры менструального цикла. До лечения у всех больных был взят анализ крови из вены (5 мл) с последующим определением сывороточных уровней тестостерона, ПРЛ и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) с помощью иммуноферментного метода. Затем пациентки были случайным образом распределены на две группы: основную (пероральный прием метформина 1 г/сут и каберголина 0,5 мг 1 р/нед в течение 4 мес; n=55) и контрольную (пероральный прием метформина 1 г/сут и плацебо 1 р/нед в течение 4 мес; n=55).

После завершения терапии повторно определяли уровни тестостерона, ПРЛ и ДГЭАС, а также оценивали параметры менструального цикла. Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS (Statistical Package for Social Sciences, вер. 18.0). Для оценки значимой разницы между группами применяли тесты χ2, Манна-Уитни, Вилкоксона и t-тест Стьюдента. Разницу считали статистически значимой при р<0,05.  

Результаты

49_р

В исследовании приняли участие 110 пациенток – по 55 больных в каждой группе (рис. 1). Одна пациентка основной группы и 4 больных контрольной группы были исключены из-за неявки. Таким образом, в анализ были включены 54 и 51 пациентки основной и контрольной групп соответственно.

49_1

Обе группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), исходным уровням ПРЛ и ДГЭАС, тем не менее наблюдались существенные различия по исходному уроню тестостерона (табл. 1). По окончании терапии уровни тестостерона также значительно различались (табл. 2).

49_2

По средним изменениям уровней ДГЭАС (р=0,09), массы тела (р=0,73) и тестостерона после лечения группы отличались незначительно. В то же время динамика ПРЛ продемонстрировала высокодостоверные (р<0,001) различия (табл. 3).

49_3

До лечения у всех участниц менструальный цикл был нерегулярным. В конце наблюдения он нормализовался у 58,2% пациенток основной группы и у 36,4% больных контрольной группы (р=0,02) (табл. 4).

49_4  

Обсуждение

Настоящее исследование было спланировано для изучения влияния каберголина на менструальный цикл и сывороточные уровни гормонов (тестостерона, ДГЭАС, ПРЛ) у пациенток с СПКЯ и легкой ГПРЛ. После 4 мес лечения средние уровни общего тестостерона, ДГЭАС и масса тела значительно снизились в обеих группах без существенной разницы между группами. Средний уровень ПРЛ статистически значимо снизился только в основной группе. Полученные результаты свидетельствуют об эффективности добавления каберголина к метформину, которая проявлялась нормализацией менструального цикла, что давало возможность уменьшить дозу и сократить длительность приема метформина. По мнению самих пациенток, комбинированная терапия лучше переносилась.

В целом эти данные подтверждают предыдущие работы, в которых было продемонстрировано ингибирующее влияние дофамина и его агонистов на секрецию ЛГ и концентрацию андрогенов у здоровых женщин и у пациенток с ГПРЛ. На этом основании было предложено включать агонисты дофамина в схемы ведения пациенток с СПКЯ [26, 27]. В проведенном исследовании динамика уровней андрогенов незначительно различалась между группами. Ранее Paoletti и соавт. установили, что применение каберголина в дозе 0,5 мг/нед в течение 4 мес у пациенток с СПКЯ может вызывать снижение уровней ЛГ и нормализовать менструальный цикл, однако частота случаев нормализации не указывалась [30]. В исследовании Prelevic и соавт. у женщин с СПКЯ и ГПРЛ леводопа и агонист дофамина бромокриптин вызывали более выраженное снижение ЛГ по сравнению с пациентками с нормальными уровнями ПРЛ [32].

От результатов данного исследования мы ожидали повышения количества овуляторных циклов и нормализации менструальных циклов, и такой результат был достигнут. Ajossa и соавт. также установили, что пациентки с СПКЯ имеют повышенную сосудистую резистентность, и применение агонистов дофамина у таких больных значительно улучшает кровоснабжение матки [28]. Следует отметить, что ранее подобные исследования применения комбинации каберголина и метформина не проводились. Как и прогнозировалось, в группе комбинированной терапии каберголином и метформином после лечения средние уровни ПРЛ существенно и статистически значимо снизились, тогда как в группе приема метформина и плацебо данный эффект отсутствовал.

Способность каберголина снижать уровень ПРЛ отмечалась и в других исследованиях [29, 32]. В частности, Prelevic и соавт. продемонстрировали достоверную взаимосвязь между исходными уровнями ПРЛ и их изменением под действием ингибирующего эффекта бромокриптина и леводопы. По мнению авторов, снижение ингибирующего эффекта дофамина в гипоталамусе может быть причиной патологического повышения уровней ЛГ и ПРЛ у пациенток с СПКЯ и ГПРЛ [32]. В настоящем исследовании все пациентки на момент включения имели нерегулярный менструальный цикл. После 4 мес терапии менструальный цикл нормализовался у 58,2% женщин, получавших каберголин и метформин, и у 36,4% больных, которые принимали метформин с плацебо, при этом разница между группами была статистически значимой. Kriplani и соавт. наблюдали 66 пациенток с СПКЯ, у которых менструальный цикл нормализовался после 6 мес терапии метформином [33].

Kedikvo и соавт. также сообщили об аналогичном эффекте метформина у больных с СПКЯ, однако длительность лечения и используемая доза (850 мг 2 р/сут) были гораздо больше по сравнению с настоящим исследованием [34]. В уже упоминавшемся исследовании Prelevic и соавт. было установлено, что леводопа и бромокриптин у пациенток с СПКЯ и ГПРЛ могут оказывать значительное влияние на уровни ЛГ, повышать количество овуляторных циклов и регулировать менструальный цикл [32]. Ajossa и соавт. показали, что каберголин может улучшать маточный кровоток у пациенток с СПКЯ. В целом эти данные подтвердились и в настоящем исследовании. Доказательства эффективности агонистов дофамина при снижении уровней ЛГ и ПРЛ, уменьшении сосудистой резистентности и улучшении кровоснабжения матки свидетельствуют о том, что применение каберголина в комбинации с метформином позволяет гораздо эффективнее нормализовать менструальный цикл по сравнению с монотерапией метформином.

Для проявления эффекта метформина пациентки с СПКЯ вынуждены принимать этот препарат длительно и в больших дозах, которые плохо переносятся. В то же время комбинация каберголин + метформин, будучи сама по себе безопасной, позволяет использовать метформин в более низких дозах и достигать цели лечения за более короткий период времени. В настоящем исследовании уровни тестостерона как до, так и после лечения значительно различались у пациенток обеих групп, однако разница в динамике между группами отсутствовала. В похожем исследовании, проведенном Singh и соавт., средние уровни тестостерона до и после лечения метформином также не различались [35]. В исследовании Velija и соавт. лечение метформином сопровождалось значительным снижением тестостерона у пациенток с СПКЯ [36]. Аналогичные данные были получены Kazerooni и соавт. [37].

В исследовании Chapman и соавт. [38] агонисты дофамина достоверно снижали уровни тестостерона и ДГЭАС, что согласуется с результатами настоящего исследования. У пациенток с СПКЯ часто повышается уровень гормона ДГЭАС (в 50% случаев у больных без овуляции), который продуцируют надпочечники [39]. Banaszewska и соавт. установили, что терапия метформином не оказывает существенного влияния на ДГЭАС, однако снижает общий тестостерон [40]. В других исследованиях были получены похожие результаты [41, 42]. В то же время Kenneth и соавт. продемонстрировали, что у пациенток с СПКЯ бромокриптин вызывает значительное снижение уровней ДГЭАС и ПРЛ, что указывает на участие ПРЛ в синтезе андрогенов в надпочечниках [43]. В целом результаты настоящего исследования и других опубликованных работ свидетельствуют о том, что агонисты дофамина, такие как каберголин, позволяют достичь более выраженного снижения ДГЭАС по сравнению с монотерапией метформином [21, 43, 44].  

Выводы

  1. У пациенток с СПКЯ и легкой ГПРЛ каберголин может безопасно назначаться в комбинации с метформином для нормализации менструального цикла.
  2. Применение каберголина в сочетании с метформином эффективно нормализует менструальный цикл, а также позволяет использовать метформин в меньших дозах и в течение более короткого периода.
  3. По сравнению с монотерапией метформином комбинация каберголин + метформин лучше переносится, что улучшает комплайенс и оптимизирует результаты лечения.

  Литература

  1. Boomsma C.M., Eijkemans M.J.C., Hughes E.G. et al. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Human Reprod Update 2006; 12: 673-683.
  2. Stein I.F., Leventhal M.L. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29: 181-191.
  3. Franks S., Stark J., Hardy K. Follicle dynamics and anovulation in polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2008; 14: 367-378.
  4. Knochenhauer E.S., Key T.J., Kahsar-Miller M. et al. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the outheastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078-3082.
  5. Diamanti-Kandarakis E., Katsikis I., Piperi C. et al. Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 634-641.
  6. Asunciоn M., Calvo R.M., San Millаn J.L. et al. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2434-2438.
  7. Azziz R. PCOS: a diagnostic challenge. Reprod Biomed Online 2004; 8: 644-648.
  8. Wood J.R., Dumesic D.A., Abbott D.H. et al. Molecular abnormalities in oocytes from women with polycystic ovary syndrome revealed by microarray analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 705-713.
  9. Toulis K.A., Gouli D.G., Farmakiotis D. et al. Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis. Hum Reprod Update 2009; 15: 297-307.
  10. Moran L., Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotypes of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2009; 15: 477-488.
  11. Rotterdam ESHRE/ ASRM- Sponsored PCOS consensus workshop group Hum Reprod. Review Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41-47.
  12. Sengoku K., Tamate K., Takuma N. et al. The chromosomal normality of unfertilized oocytes from patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 1997; 12: 474-477.
  13. Boomsma C.M., Fauser B.C.J.M., Macklon N.S. Pregnancy complications in women with olyscystic ovary syndrome. Semin Reprod Med 2008; 26: 72-84.
  14. Duignam N.M. Polycystic ovarian disease. Br J Obstet Gynaecol 1976; 83: 593.
  15. Falaschi P., Frajese G., Rocco A. et al. Polycystic ovary syndrome and hyperprolactinemia. J Steroid Biochem 1977; 8: 13.
  16. Coremblum B., Taylor P.J. The hyperprolactinemic polycystic ovary syndrome may not be an distinct entity. Fertil Steril 1982; 38: 549-552.
  17. Isik A.Z., Gulekli B., Zorlu C.G. et al. Endocrinological and clinical analysis of hyperprolactinemic patients with and without ultrasonically diagnosed polycystic ovarian changes. Gynecol Obstet Invest 1997; 43: 183-185.
  18. Doldi N., Papaleo E., de Santis L. et al. Hyperprolactinemia in IVF cycles: treatment vs no treatment and outcome of ovarian stimulation, oocyte retrieval and oocyte quality. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 437-441.
  19. Longo D., Fauci A., Kasper D. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18th Ed. USA, Elsevier; 2011.
  20. Webster J. Dopamine agonist in hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999; 44: 1105-1110.
  21. Falaschi P., Rocco A., del Pozo E. Inhibitory effect of bromocriptine treatment on luteinizing hormone secretion in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 348-351.
  22. Prelevic G.M., Wurzburger M.I., Peric L.J.A. Acute effects of L-dopa and bromocriptine on serum PRL, LH and FSH levels in patients with hyperprolactinemic and normoprolactinemic polycystic ovary sydrome. J Endocrinol Invest 1987; 10: 389-395.
  23. Moran L.J., Noakes M., Clifton P.M. et al. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 812-819.
  24. Hoeger K. Obesity and weight loss in polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 85-87.
  25. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A. et al. A 2006 Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 265-273.
  26. Webster J., Piscitelli G., Polli A. et al. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med 1994; 331: 904-909.
  27. Pascal-Vigneron V., Weryha G., Bosc M. et al. Hyperprolactinemic amenorrhea: treatment with cabergoline versus bromocriptine. Results of a national multicenter randomized double-blind study. Presse medicale (Paris, France, 1983) 1995; 24: 753-757.
  28. Ajossa S., Paoletti A.M., Guerriero S. et al. Effect of chronic administration of cabergoline on uterine perfusion in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 71: 314-318.
  29. Papaleo E., Doldi N., de Santis L. et al. Cabergoline influences ovarian stimulation in hyperprolactinaemic patients with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2001; 16: 2263-2266.
  30. Paoletti A.M., Cagnacci A., Depau G.F. et al. The chronic administration of cabergoline normalizes androgen secretion and improves menstrual cyclicity in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1996; 66:527-532.
  31. Gomez R., Ferrero H., Delgado-Rosas F. et al. Evidences for the existence of a low dopaminergic tone in polycystic ovarian syndrome: implications for OHSS development and treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2484-2492.
  32. Prelevic G.M., Wurzburger M.I., Peric L.J.A. Acute effects of L-dopa and bromocriptine on serum PRL, LH and FSH levels in patients with hyperprolactinemic and normoprolactinemic polycystic ovary sydrome. J Endocrinol Invest 1987; 10: 389-395.
  33. Kriplani A., Agarwal N. Effects of metformin on clinical and biochemical parameters in polycystic ovary syndrome. J Reprod Med 2004; 49: 361-367.
  34. Kedikova S., Sirakov M., Boyadzhieva M. [Metformin efficiency for the adolescent PCOS treatment]. Akush Ginekol (Sofiia). 2012; 51: 6-10. (In Bulgarian)
  35. Singh B., Panda S., Nanda R. et al. Effect of Metformin on Hormonal and Biochemical Profile in PCOS Before and After Therapy. Indian J Clin Biochem 2010; 25: 367-70.
  36. Velija-Asimi Z. Evaluation of endocrine changes in women with the polycystic ovary syndrome during metformin treatment. Bosn J Basic Med Sci 2013; 13: 180-5.
  37. Kazerooni T., Dehghan-Kooshkghazi M. Effects of metformin therapy on hyperandrogenism in women with polycystic ovarian syndrome. Gynecol Endocrinol 2003; 17: 51-56.
  38. Chapman A.J., Wilson M.D., Obhrai M. et al. Effect of bromocriptine on LH pulsatility in the polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1987; 27: 571-580.
  39. Shlomo M., Kenneth S.P., Reed L. et al. Williams textbook of Endocrinilogy. 12th Ed. USA, Sunders/Elsevier; 2011.
  40. Banaszewska B., Pawelczyk L., Spaczynski R.Z. et al. Effects of simvastatin and metformin on polycystic ovary syndrome after six months of treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 3493-3501.
  41. Banaszewska B., Pawelczyk L., Spaczynski R.Z. et al. Comparison of simvastatin and metformin in treatment of polycystic ovary syndrome: prospective randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4938-4945.
  42. Otta C.F., Wior M., Iraci G.S. et al. Clinical, metabolic, and endocrine parameters in response to metformin and lifestyle intervention in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, and placebo control trial. Gynecol Endocrinol 2010; 26: 173-178.
  43. Kenneth A., Steingold, Rogerio A. et al. The Effect of Bromocriptine on Gonadotropin and Steroid Secretion in Polycystic Ovarian Disease. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62: 1048-1051.
  44. The Rotterdam ESHRE/ ASRM- Sposored PCOS consensus workshop group 2004 revised 2003consensuson diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Repord 2004; 19: 41-47.

 

Ghaneei A., Jowkar A., Ghavam M.R.H, Ghaneei M.E. Cabergoline plus metformin therapy effects on menstrual irregularity and androgen system in polycystic ovary syndrome women with hyperprolactinemia. Ir J Reprod Med. 2015 Feb; 13 (2): 93-100.

  Перевел с англ. Алексей Терещенко

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...