Нові підходи до оптимізації терапії хронічного обструктивного захворювання легень

Ведення пацієнта з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) передбачає не тільки раціональний підбір медикаментозної терапії. В останній редакції Глобальної ініціативи з ведення пацієнтів з ХОЗЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease – GOLD) наголошується на необхідності систематичної оцінки поточних симптомів захворювання з використанням глобальної шкали, що включає результат ХОЗЛ-тесту (COPD Assessment Test), спірометричних показників, а також ймовірність майбутніх загострень (P.W. Jones, 2014; J. Vestbo et al., 2013). Такий підхід, незважаючи на деякі обмеження, дозволяє відносно об’єктивно розділити всіх пацієнтів з ХОЗЛ на групи. Однак ефективність тих чи інших методів терапії в дослідженнях, що входять в доказову базу рекомендацій GOLD, оцінювалася, як правило, за результатами динаміки спірометричних показників пацієнтів без урахування деяких несприятливих факторів, таких, наприклад, як тютюнопаління, відсутність профілактичної вакцинації або низький рівень фізичного навантаження. У зв’язку з цим деякі методи, які раніше вважалися ефективними, в реальній практиці можуть демонструвати більш скромні результати.

За останні 20 років лікарям та науковцям вдалося досягти певного прогресу в лікуванні ХОЗЛ. На сьогоднішній день згідно з рекомендаціями GOLD основними цілями терапії ХОЗЛ (за Vestbo et al.) є контроль симптомів захворювання, включаючи підвищення толерантності до фізичного навантаження і поліпшення якості життя, і профілактика прогресування хвороби, в тому числі попередження і лікування загострень, зниження смертності (табл.). Ефективність деяких широко використовуваних в терапії ХОЗЛ препаратів досить складно оцінити об’єктивно. Це пов’язано і з постійним отриманням нових відомостей, і з труднощами при оцінці ефективності, адже, наприклад, спірометричні показники далеко не завжди реагують на терапію антибіотиками, хоча останні широко застосовуються в лікуванні ХОЗЛ. Крім того, такі показники, як зниження задишки і підвищення толерантності до фізичного навантаження, що використовуються для оцінки ефективності того чи іншого засобу для профілактики загострень, є досить суб’єктивними і не завжди можуть відобразити реальну картину стану пацієнта.

В цьому огляді розглянуто питання ефективності сучасних лікарських препаратів, що застосовуються в терапії ХОЗЛ, а також методи оптимізації лікування за допомогою існуючих засобів з оцінкою співвідношення ризику та користі.

Модифікація методів застосування лікарських засобів

Для більшості пульмонологів своєрідною аксіомою є твердження, що інгаляційний спосіб введення препаратів пов’язаний з меншою кількістю побічних ефектів і більшою ефективністю порівняно з системним використанням аналогічних засобів. Саме тому пацієнтам настійно рекомендується використовувати інгалятори, незважаючи на те що більшість з них воліли б прийняти звичайну таблетку. Деякі лікарські препарати, такі як теофілін та інгібітори фосфодіестерази-4 (ФДЕ), демонструють хороші результати при пероральному застосуванні. Однак ймовірність виникнення небажаних реакцій (НР) в цих випадках значно вище, ніж при топічному використанні. Незважаючи на відмінності в розмірах частинок і особливості розпилення між різними пристроями інгаляторів, на сьогоднішній день не існує переконливих доказів того, що якась конкретна система доставки має клінічні переваги порівняно з іншою. В цілому відмова від хлорфторвуглевмісних інгаляторів призвела до розробки фармацевтичними компаніями великої кількості ефективних і безпечних пристроїв. У зв’язку з цим практикуючим лікарям може бути рекомендований скептичний підхід при вивченні цих досліджень, що вказують на суттєві недоліки одних і явні переваги інших сучасних інгаляторів. Натомість більше уваги рекомендується приділити вподобанням пацієнта.

Модифікація тривалості дії препарату

ХОЗЛ асоціюється з персистуючою обструкцією дихальних шляхів, і розумно очікувати, що для стабільної ефективності лікування найбільш раціональним є використання препаратів 24-годинної дії. Першим бронходилататором у вигляді інгаляції такої тривалої дії був тіотропій, який продемонстрував більш ефективний вплив на показник ОФВ₁, ніж β-агоністи, що застосовуються двічі на добу (R.G. Barr et al., 2006). Рандомізоване дослідження POET за участю 7000 хворих на ХОЗЛ показало, що різниця між ефективністю тіотропію і сальметеролу клінічно важлива, так як використання першого дозволяє збільшити час ремісії і знижує ризик загострення на 17% (C. Vogelmeier et al). Не дивно, що більшість фармацевтичних виробників на сьогоднішній день прагнуть випускати препарати саме пролонгованої дії, рекомендовані до одноразового добового використання. Серед β-агоністів такими препаратами, наприклад, є індакатерол, вілантерол, олодатерол, серед М-холінолітиків – глікопірроній, умеклідініум, аклідініум.

Індакатерол був першим β-агоністом 24-годинної дії, при цьому в дослідженнях він продемонстрував більш високу ефективність, ніж в групах пацієнтів, які використовували плацебо, формотерол або комбінацію сальметерол/флутиказону пропіонат. Багато з цих початкових досліджень продемонстрували поліпшення спірометричних показників і зменшення задишки. Однак відмінності ефективності з пролонгованими М-холінолітиками були менш вражаючими. 26-тижневе дослідження Donohue і співавт. (2010) продемонструвало еквівалентність ефективності індакатеролу тіотропію щодо спірометричних показників і зменшення задишки. Дослідження INVIGORATE (M.L. Decramer et al., 2010), проведене за участю 3444 пацієнтів, показало, що ефективність індакатеролу і тіотропію щодо поліпшення спірометричних показників порівнянна, при цьому останній показав найкращі результати в запобіганні загострень. Олодатерол і вілантерол в дослідженнях продемонстрували швидкий початок дії, 24-годинний ефект і відсутність тахіфілаксії. При цьому прямих порівнянь ефективності з іншими препаратами поки не проводилося.

Новий М-холінолітик глікопірроній в дослідженні SPARK (J.A. Wedzicha et al., 2013) продемонстрував високу ефективність щодо профілактики загострень ХОЗЛ, однак кількість НР виявилася трохи вище, ніж в групі порівняння (тіотропій). Інгаляційні кортикостероїди (ІКС) (флутиказону фуроат) 24-годинної дії в дослідженнях демонструють стійке поліпшення ОФВ1 протягом доби, проте показники легеневої функції і вираженість задишки далеко не так чутливі до дії препарату (F.J. Martinez et al., 2013). Саме тому ІКС не можуть бути рекомендовані при ХОЗЛ в якості монотерапії.

Оптимізація дозового режиму

В цілому препарати для лікування ХОЗЛ відрізняються низькою варіабельністю дозувань. Як правило, рекомендована виробником доза являє собою компроміс між ефективністю і безпекою. Наприклад, індакатерол спочатку був рекомендований до застосування по 300 мг на добу, однак регуляторні органи США сьогодні рекомендують до продажу тільки дозування 150 мг на добу, на відміну від Європи, де на ринку представлені обидва дозування препарату. Ця ситуація відображає наявну стурбованість з приводу кардіотоксичності β-агоністів, хоча численні дані досліджень препаратів цієї групи для дворазового добового застосування демонструють їх безпеку при ХОЗЛ (P.M. Calverley et al., 2010).

На відміну від бронходилататорів, ефективність ІКС менш залежна від дозування. Так, в 6-місячному дослідженні показано, що при переході від 100 мкг флутиказону до 200 мкг різниці в легеневій функції практично не спостерігається (F.J. Martinez et al., 2013). Однак в більш широкому порівняльному дослідженні високі дози інгаляційних стероїдів демонструють кращу ефективність щодо профілактики загострень, незважаючи на мінімальні відмінності в ОФВ₁ (M.T. Dransfield et al., 2013). При цьому доза в кінцевому підсумку являє собою компроміс між ефективністю профілактики загострень і ймовірністю розвитку пневмонії.

Альтернативою збільшенню дози одного препарату є поєднання двох лікарських засобів з подібним механізмом дії, але з різним профілем НР. Вперше це було успішно застосовано 20 років тому в препараті комбівент (іпратропію бромід + сальбутамол), популярність якого стала передумовою до створення безлічі сучасних комбінованих засобів. На сьогоднішній день є безліч доказів ефективності лікарських комбінацій індакатерол + глікопірроній, умеклідініум + вілантерол, олодатерол + тіотропій тощо. Як і слід було очікувати, поєднане застосування бронходилататорів забезпечує поліпшення ОФВ₁ з більшою вірогідністю, ніж будь-який з компонентів суміші поодинці. Однак і тут є свої особливості. Так, в 6-тижневому дослідженні BLAZE (D.A. Mahler et al., 2014) комбінація індакатерол + глікопірроній виявилася більш ефективною, ніж монотерапія глікопірронієм або тіотропієм. При цьому в дослідженні M. Decramer і співавт. (2014) комбінація умеклідініум + вілантерол показала зіставні результати з монотерапією тіотропія в усуненні симптомів, поліпшенні якості життя і збільшенні тривалості ремісії.

Основною складністю проведення і аналізу подібних досліджень є відсутність можливості врахувати особливості терапії, яку пацієнт отримував до початку випробувань, що теоретично може вносити суттєві корективи в результати. У зв’язку з цим хочеться згадати дослідження BRONCUS (2005), в якому була показана ефективність включення в базову схему терапії N-ацетилцистеїну. За такого лікування було відзначено покращення показників спірометрії, якості життя, тривалості ремісії, проте важко не враховувати той факт, що застосування N-ацетилцистеїну в дослідженні здійснювалося у пацієнтів без урахування особливостей їх базисної терапії. У відносно новому китайському дослідженні цей момент був врахований (J.P. Zheng et al., 2014), однак достовірні дані про те, чи працює N-ацетилцистеїн самостійно або результати повною мірою виявляються тільки в поєднанні з ІКС, тільки належить отримати. Це зайвий раз демонструє необхідність вивчення ефективності тих чи інших препаратів для лікування ХОЗЛ з урахуванням базисної або попередньої схеми лікування.

Додаткові механізми модифікації лікування

Створення нових препаратів. Хоча найбільш вивченими препаратами для лікування ХОЗЛ залишаються бронходилататори та ІКС, безперервно робляться спроби оптимізувати терапію за допомогою принципово нових засобів. Серед особливо перспективних шляхів сьогодні називають вплив на ФДЕ. Розроблено низку інгібіторів фосфодіестерази, але тільки рофлуміласт в пероральній дозі 500 мкг на добу був зареєстрований в Північній Америці і Європі. У комбінації з іншими засобами, такими як ІКС, рофлуміласт демонструє поліпшення показників ОФВ1 (P.M. Calverley et al., 2007; K.F. Rabe et al., 2005), збільшення толерантності до фізичного навантаження (D.E. O’Donnell et al., 2012), зменшення числа загострень ХОЗЛ (S.I. Rennard et al., 2011; P.M. Calverley et al., 2009). У дослідженнях також демонструється можливість препарату знижувати кількість загострень без додаткового застосування бронходилататорів (L.M. Fabbri et al., 2009) або з використанням засобів не пролонгованої дії (P.M. Calverley et al., 2007). В цілому рофлуміласт може бути рекомендований пацієнтам з частими загостреннями ХОЗЛ (E.D. Bateman et  al., 2011), що підтвердилося в ході дослідження REACТ (F.J. Martinez, 2015).

Застосування антибіотиків. Більшість загострень ХОЗЛ мають інфекційне походження: вірусне або бактеріальне (J.A. Wedzicha et al., 2014), а у пацієнтів зі значною колонізацією нижніх дихальних шляхів перебіг хвороби може ускладнюватися залученням до процесу атипових збудників (S. Sethi et al., 2002). Дослідження мікробіома респіраторного тракту показали, що нижні дихальні шляхи не настільки стерильні, як вважалося раніше (R.P. Dickson et al., 2014), отже, патогенізація сапрофітної флори також може чинити істотний вплив на кількість загострень ХОЗЛ. У зв’язку з цим багато досліджень демонструють ефективність антибактеріальної терапії в лікуванні ХОЗЛ, зокрема, в публікації Національного інституту серця, легенів і крові (NHLBI) (дослідження MACRO) відображено позитивний вплив 250 мг азитроміцину щодня протягом року на кількість загострень захворювання (R.K. Albert et al., 2011). Результати цього дослідження продемонстровані на рисунку. У середньому тривалі курси антибіотиків ефективні у 30% хворих на ХОЗЛ, найкращі результати досягаються в групах колишніх курців, пацієнтів, які використовують невелику кількість препаратів в якості базисної терапії, а також у осіб з показниками спірометрії класу II за GOLD (M.K. Han et al., 2011). Аналогічні позитивні результати лікування макролідами були відзначені і в нідерландському дослідженні COLUMBUS (S. Uzun et al., 2014). Належить з’ясувати, чи можуть бути корисними в профілактиці загострень ХОЗЛ антибіотики інших класів.

Альтернативні методи. Деякі публікації повідомляли про потенційну ефективність статинів в профілактиці загострень ХОЗЛ (P. Albert, P.M. Calverley, 2008). Однак в канадському дослідженні STATCOPE (2014) було продемонстровано, що показники загострень та інші клінічні наслідки в групах пацієнтів, які отримували симвастатин і плацебо, виявилися ідентичними, незважаючи на те що рівні ЛПНЩ у пацієнтів контрольної групи були достовірно нижчими (G.J. Criner et al., 2014).

Низка інших препаратів (інгібітори кінази р38, лосмапімоб, бенралізумаб) в окремих дослідженнях демонструють ефективність в терапії ХОЗЛ, однак великомасштабні дослідження з високим рівнем доказовості цих лікарських засобів ще тільки попереду.

Співвідношення ризику і користі

Більшість препаратів, широко використовуваних в терапії ХОЗЛ, мають хороший профіль безпеки. Є низка повідомлень про те, що тривалі курси ІКС можуть провокувати розвиток пневмонії (C. Crim et al., 2009, 2015; P.M. Calverley et al., 2011). Однак зазначається, що така ймовірність значно вище у пацієнтів з групи ризику розвитку пневмонії (літніх людей, осіб з вираженою задишкою тощо). Проте такі ризики існують, незважаючи на хороший ефект ІКС щодо зниження кількості загострень ХОЗЛ. Саме у зв’язку з цим на сьогоднішній день рекомендується призначати ІКС пацієнтам з ХОЗЛ з обережністю, зважуючи співвідношення потенційних ризиків і користі.

Інгібітори фосфодіестерази також пов’язують з цілою низкою НР, серед яких діарея, нудота і головний біль, ці препарати погано переносять до 15% учасників клінічних випробувань. Частота зазначених побічних ефектів на практиці може бути навіть вище, на сьогодні існує необхідність вивчення можливості титрування дози інгібіторів фосфодіестерази. При цьому рофлуміласт пов’язують з відносно невеликою кількістю НР з боку серцево-судинної системи, однак у пацієнтів досить часто спостерігається втрата маси тіла від 2 до 2,5 кг, яка, як правило, є оборотною.

Тривала терапія азитроміцином досить добре переноситься, однак є дані про збільшення числа випадків раптової коронарної смерті на тлі такого лікування (R.K. Albert, J.L. Schuller, 2014). Імовірність розвитку нейросенсорної приглухуватості на тлі тривалого лікування азитроміцином, що виникає в середньому у 50 осіб на 1000 пацієнтів-років, приблизно на 50% вище, ніж ризик пневмонії при використанні ІКС (R.K. Albert et al., 2011). Одним з найбільш небезпечних наслідків широкого використання макролідів є швидке зростання резистентності мікрофлори до антибіотиків, що безпосередньо пов’язують з тривалим застосуванням азитроміцину (D.J. Serisier, 2013). З урахуванням вищезазначеного, застосування макролідів має бути строго обмежене окремими пацієнтами з високим рівнем очікуваної користі від лікування.

Індивідуалізоване лікування ХОЗЛ

Алгоритми управління ХОЗЛ описано в поточному керівництві GOLD. У схожому британському керівництві описані препарати, які підходять для пацієнтів, що слабо реагують на стартову терапію, але більш розширені алгоритми лікування ХОЗЛ ще належить розробити (J. O’Reilly et al., 2010). Однією з аксіом терапії бронхіальної астми (БА) є те, що активність лікування може знижуватися в разі стабілізації стану пацієнта. Однак до хворих на ХОЗЛ до недавнього часу цей принцип не застосовувався. Багато дослідників відмітили почастішання загострень після різкої відміни ІКС, навіть у пацієнтів, які отримують бронходилататори тривалої дії (N.A. Jarad et al., 1999; E.F. Wouters et al., 2005). Нове дослідження WISDOM якраз було покликане вивчити стан пацієнтів з ХОЗЛ після вилучення зі схеми терапії ІКС (H. Magnussen et al., 2014). У дослідженні взяли участь 2488 пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували комбінацію β-агоніст + ІКС і М-холінолітики протягом 6 тижнів. Після цього пацієнти були рандомізовані на 2 групи: 1) з поступовим скороченням дози ІКС протягом 6 місяців і 2) зберігають колишню схему терапії. На подив авторів, через 9 місяців не було виявлено ніяких достовірних відмінностей в частоті загострень у пацієнтів в обох групах. Зважаючи на обмеженість дослідження, потрібно з обережністю ставитися до отриманих результатів, однак розумно припустити, що принцип терапії БА, що полягає в зменшенні активності лікування після досягнення стабільного стану пацієнта, може бути цілком застосований і у випадку ХОЗЛ.

Існує значна теоретична привабливість ідеї виявлення пацієнтів, що реагують в більшій чи меншій мірі на різні препарати залежно від наявності
специфічних генетичних мутацій (K.F. Rabe et al., 2014). Перспективні дослідження стратифікації пацієнтів відповідно до їх генотипу представляють собою науковий інтерес, однак, імовірно, ще довгі роки не зроблять істотного впливу на клінічну практику.

В ході дослідження WISDOM було зроблено припущення, що ІКС забезпечують очікуваний ефект далеко не у всіх хворих. Британські дослідження демонструють найбільшу ефективність ІКС у пацієнтів, що мають високий рівень еозинофілів крові, в той час як хворі з нормальним вмістом цих формених елементів крові добре піддаються терапії бронходилататорами (M. Bafadhel et al., 2012, 2014). Кількість еозинофілів може бути важливим клінічним маркером астматичного компонента і критерієм приєднання до схеми терапії ІКС у пацієнтів, що погано піддаються стандартній терапії ХОЗЛ β-агоністами і М-холінолітиками. Крім цього, відносно недавнє канадське дослідження (A.S. Gershon et al., 2014) демонструє високу ефективність комбінації пролонгованих β-агоністів і ІКС у пацієнтів старшої вікової групи, що мають в анамнезі епізоди БА. Таким чином, призначаючи терапію конкретному пацієнтові, вкрай важливим є детальне вивчення анамнезу з оцінкою можливості наявності так званого астматичного компонента ХОЗЛ.

Висновки

В цьому огляді була зроблена спроба розглянути деякі особливості терапії ХОЗЛ, використовуючи дані сучасних досліджень і індивідуалізований підхід до пацієнтів. Резюмуючи вищесказане, можна зробити наступні висновки.

• Пацієнти зі зниженою легеневою функцією і частими загостреннями ХОЗЛ вимагають, як правило, більшої кількості препаратів в схемі базисної терапії захворювання.
• Інгаляційні препарати пролонгованої дії, незалежно від технічних характеристик інгалятора, є ефективними і безпечними засобами терапії ХОЗЛ, при цьому монотерапія М-холінолітиками в більшості випадків виявляється ефективнішою за таку з використанням β-агоністів.
• Додавання другого бронходилататора покращує спірометричні показники при ХОЗЛ, однак практично не впливає на частоту виникнення загострень.
• ІКС пролонгують ремісію, знижуючи частоту загострень, при цьому досить слабко впливають на легеневу функцію. Потенційна ефективність ІКС вище у пацієнтів з вмістом еозинофілів крові більше 2% або в осіб, що мають БА в анамнезі.
• Засоби додаткового лікування ХОЗЛ (азитроміцин, інгібітори ФДЕ) можуть бути розглянуті для пацієнтів з погано контрольованим ХОЗЛ, однак їх призначення вимагає обмеженого і строго індивідуального підходу.
• Інтенсивність терапії ХОЗЛ повинна залежати від стабільності захворювання. Допустимим є зниження активності терапії при стабільному стані пацієнта.

Peter Calverley. New Pharmacotherapeutic Approaches for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Semin Respir Crit Care Med. 2015; 36(4).

Референтний переклад з англійської
Олени Риженко