Профилактика и патогенетическое лечение осложнений диабета: что эффективно помимо контроля гликемии?

18.05.2017

Статья в формате PDF.

Никто не станет ставить под сомнение роль гликемического контроля в профилактике осложнений сахарного диабета (СД), особенно микрососудистых. Однако по ряду причин только сахароснижающей терапии для этого недостаточно. Во-первых, достичь целевых показателей углеводного обмена не так уж просто из-за риска гипогликемии и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что наглядно показало исследование ACCORD. Во-вторых, даже при условии оптимального метаболического контроля некоторый риск развития и прогрессирования диабетических осложнений все равно сохраняется, что, вероятно, обусловлено феноменом метаболической памяти. К счастью, помимо гликемического контроля есть дополнительные способы снизить риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД, в частности, применение бенфотиамина, которому посвящена эта статья.

Профилактика осложнений СД:
в чем сила бенфотиамина?

Ученым и клиницистам давно известны нейротропные эффекты витаминов группы В. Так, установлено, что тиамин участвует в проведении нервного импульса, обеспечении аксонального транспорта, модулирует нервно-мышечную передачу. Пиридоксин участвует в синтезе катехоламинов, гистамина, ГАМК, обеспечивая процессы синаптической передачи и торможения в центральной нервной системе. Цианокобаламин является кофактором синтеза миелина, снижает интенсивность болевых ощущений при поражении периферических нервов. Эти эффекты активно используются в неврологии и диабетологии для патогенетического лечения диабетической нейропатии. Однако один из витаминов группы В может быть полезен у пациентов с СД не только при поражении нервной системы. Речь идет о тиамине.

Напомним, что в условиях гипергликемии в инсулинонезависимые ткани (в первую очередь эндотелий сосудов и нервные клетки) устремляется значительное количество глюкозы, с расщеплением которой клетки не могут справиться методом обычного гликолиза. Вследствие этого утилизация глюкозы осуществляется альтернативными и не очень физиологичными путями – полиоловым, гексозаминовым, активизации протеинкиназы С и неэнзиматического гликозилирования. Образовавшиеся при этом недоокисленные вещества и неферментативно гликозилированные белки вызывают повреждение тканей, способствуя развитию и прогрессированию связанных с диабетом осложнений.

В то же время в организме человека существует еще один запасной и абсолютно безопасный путь утилизации избытка глюкозы – пентозофосфатный шунт, который включается ферментом транскетолазой и подавляет патологические пути обмена глюкозы. Для запуска пентозофосфатного пути необходима высокая активность транскетолазы, что можно обеспечить с помощью создания высокой концентрации тиамина дифосфата, являющегося ее коферментом (рис. 1).

Рис1

Переключая глюкозу в пентозофосфатный шунт, тиамин тем самым косвенно ингибирует все другие альтернативные пути ее метаболизма. И это непрямое подавление – особое преимущество тиамина по сравнению с другими лекарственными средствами, которые прямо ингибируют только один из патологических путей метаболизма, оставляя клетку безоружной перед другими (ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы С, блокаторы рецепторов к конечным продуктам избыточного гликозилирования) (рис. 2).

Рис2

Однако водорастворимые препараты тиамина не обеспечивают достаточной концентрации его в крови и тканях из-за низкой биодоступности (в среднем 5% от принятой дозы). К счастью, проблему удалось успешно решить с помощью создания липофильного синтетического аналога этого витамина – бенфотиамина. Транспорт данного вещества в ткани осуществляется по градиенту концентрации без затрат энергии, поэтому его биодоступность гораздо выше, чем у тиамина, диффузия которого энергозависима и происходит против градиента концентрации. Таким образом, бенфотиамин обладает тиаминоподобной активностью при практически 100% биодоступности. Установлено, что при назначении бенфотиамина максимальная концентрация тиамина в крови в 6-7 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы водорастворимого тиамина (рис. 3), а время достижения максимума – в 2 раза меньше. И что особенно важно: по данным экспериментальных работ, бенфотиамин повышает активность транскетолазы in vivo на 250-400%, в то время как водорастворимый тиамин – только на 20-25%. Среди жирорастворимых производных тиамина бенфотиамину также нет равных (Greb et al., 1998).

Рис3

Впервые возможность предупреждения диабетических осложнений с помощью бенфотиамина была показана в экспериментальном исследовании Koltai (1997), в ходе которого применение бенфотиамина 50 мг/сут в течение 3 мес у собак с аллоксан-индуцированным диабетом обеспечивало защиту от развития автономной нейропатии сердца при сопоставимом с контрольной группой уровне глюкозы в крови. Такие параметры, как частота сердечных сокращений, коэффициенты Вальсальвы и выдох/вдох, в группе бенфотиамина существенно не отличались от соответствующих показателей у здоровых животных, в то время как у собак с диабетом, не получавших лечение, зафиксированы существенные отклонения.

В 2003 году Hammes и соавт. продемонстрировали, что бенфотиамин блокирует три основных биохимических пути, принимающих участие в индуцированном гипергликемией повреждении клеток-мишеней (активации протеинкиназы С, образования продуктов неэнзиматического гликозилирования и гексозаминовый путь), и за счет этого пре­дупреждает развитие диабетической ретинопатии у подопытных животных.

Примерно в то же время Babaei-Jadidi и соавт. (2003) подтвердили возможность предотвращения диабетической нефропатии с помощью бенфотиамина. В своем эксперименте они показали, что бенфотиамин повышает экспрессию транскетолазы в почечных клубочках, усиливает превращение триозофосфатов в рибозо‑5-фосфат, ингибирует индуцированную диабетом гиперфильтрацию и существенно снижает риск появления микроальбуминурии. Эти эффекты наблюдались несмотря на отсутствие изменений концентрации глюкозы в плазме крови и гликозилированного гемоглобина.

Дополнительные данные, раскрывающие механизм профилактического действия бенфотиамина в отношении диабетических осложнений, представили Beltramo и соавт. (2006). Они установили, что бенфотиамин предотвращает усиленный апоптоз эндотелиальных клеток и перицитов, культивируемых в среде с высокой концентрацией глюкозы. Похожие результаты были получены Marchetti с коллегами (2006), установившими, что в дополнение к сохранению зрелых эндотелиальных клеток бенфотиамин также защищает предшественников эндотелиальных клеток.

Ceylan-Isik и соавт. (2006) сосредоточились на изучении влияния гипергликемии на сердце и установили, что бенфотиамин способствует уменьшению выраженности окислительного стресса в сердечной мышце, предотвращает многие патологические изменения кардиомиоцитов и способствует сохранению функции миокарда.

В свою очередь, Wu и коллеги (2006) в ходе своего эксперимента обнаружили, что бенфотиамин способен защитить мозг от окислительного стресса, ассоциированного с диабетом.

Schmid и соавт. (2008) подтвердили, что бенфотиамин обладает прямым антиоксидантным действием и защищает ДНК от повреждения в условиях окислительного стресса.

Chakrabarti и соавт. (2011) также изучили профилактические эффекты бенфотиамина в отношении хронических диабетических осложнений на модели стрептозотоцин-индуцированного диабета. Они обнаружили, что в условиях гипергликемии в почках, сердце и сетчатке животных повышается продукция эндотелина‑1, трансформирующего фактора роста‑1, фактора роста эндотелия сосудов и белков внеклеточного матрикса (коллаген, фибронектин), коррелирующая со структурными изменениями этих тканей, характерными для диабета. В то же время применение бенфотиамина предупреждало такие изменения, а также предотвращало окислительное повреждение ДНК. Авторы исследования сделали вывод, что бенфотиамин эффективен в профилактике повреждения тканей при диабете.

Полученные на животных и клеточных моделях данные были подтверждены Du и соавт. (2008) в исследовании с участием пациентов с СД 1 типа. Они показали, что применение бенфотиамина в сочетании с альфа-липоевой кислотой нормализует уровень маркеров окислительного стресса и активации патологических путей обмена глюкозы, в том числе продуктов неэнзиматического гликозилирования.

Немецкие ученые (Stirban et al., 2006) исследовали эффективность бенфотиамина в защите эндотелия. В этой работе больные СД употребляли пищу, содержащую большое количество конечных продуктов гликозилирования (приготовленную при высоких температурах). Такой рацион питания привел к повышению уровня конечных продуктов неферментного гликозилирования, маркеров эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, а также к значительному снижению кровотока в конечностях. Прием бенфотиамина предотвращал эти изменения.

Бенфотиамин в лечении диабетической нейропатии: доказательная база
Как уже было отмечено выше, бенфотиамин успешно используется в лечении диабетической нейропатии. Его эффективность при этом осложнении СД была показана в ряде исследований (табл.).

Таб

Так, например, в исследовании Ledermann и соавт. (1989) уже после 3 нед терапии бенфотиамином 320 мг/сут (в сочетании с витаминами В6 и В12) у пациентов с диабетической полинейропатией не только существенно уменьшилась выраженность симптомов заболевания, но и достоверно улучшилась вибрационная чувствительность (рис. 4).

Рис4

Эффективность бенфотиамина была также подтверждена с помощью оценки еще одного объективного параметра – скорости проведения импульса по нерву (Stracke et al., 1996). Через 3 мес лечения (в течение первых 2 нед пациенты получали 320 мг бенфотиамина в сутки, затем вплоть до 12 нед – ежедневно по 120 мг) скорость проведения по N. peronaeus в группе с активным лечением значительно улучшилась (p≤0,006), а в группе плацебо – напротив, ухудшилась. Через 12 мес после начала исследования скорость проведения импульса по N. peronaeus в группе бенфотиамина была еще выше.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование BEDIP показало, что лечение бенфотиамином 400 мг/сут в течение 3 нед приводило к достоверному уменьшению субъективных симптомов диабетической нейропатии, в первую очередь боли. Никаких побочных эффектов, связанных с приемом препарата, при этом зафиксировано не было.
В более масштабном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BENDIP бенфотиамин применяли в дозах 300 и 600 мг в течение 6 нед. Обе дозы препарата обеспечили значительное улучшение показателей по шкалам TSS (Total Symptom Score) и NSS (Neuropathy Symptom Score) по сравнению с плацебо, хотя оно было более выраженным в группе пациентов, принимавших бенфотиамин в дозе 600 мг, и коррелировало с продолжительностью лечения. Лечение одинаково хорошо переносилось во всех группах.

С учетом изложенного выше бенфотиамину отводится важное место в схеме лечения диабетической нейропатии. В частности, на необходимости включения бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты в план терапии акцентировали внимание ведущие европейские ученые и клиницисты на встрече экспертов по диабетической нейропатии в рамках конгресса Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета.

В Украине бенфотиамин в дозе 300 мг представлен только в препарате Бенфогамма® (бенфотиамин 300 мг) компании «Верваг Фарма» (Германия).

Выводы
Таким образом, применение бенфотиамина имеет научное обоснование и доказательную базу как в качестве средства профилактики диабетических осложнений, так и для лечения диабетической нейропатии.

Что касается профилактики осложнений СД, то с учетом их патогенеза и результатов представленных в статье исследований препарат Бенфогамма®, содержащий бенфотиамин, можно считать оптимальным средством первого выбора для их профилактики в дополнение к контролю гликемии. В то время как инсулин и пероральные сахароснижающие препараты улучшат утилизацию глюкозы инсулинозависимыми тканями, бенфотиамин предупредит поражение инсулинонезависимых тканей, страдающих от избытка глюкозы. Поскольку СД 2 типа длительное время протекает бессимптомно и у многих пациентов осложнения выявляются уже при постановке диагноза диабета, профилактический прием бенфотиамина целесообразно начинать с первых дней терапии.

Подготовила Наталья Мищенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вітамін D і ризик цукрового діабету 2 типу в пацієнтів із предіабетом

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) – ​це група метаболічних розладів, що характеризуються гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. За останні 15 років поширеність діабету зросла в усьому світі (Guariguata et al., 2014). Згідно з даними Diabetes Atlas (IDF), глобальна поширеність діабету серед осіб віком 20-79 років становила 10,5% (536,6 млн у 2021 році; очікується, що вона зросте до 12,2% (783,2 млн у 2045 році (Sun et al., 2022). Наразі триває Програма профілактики діабету (ППД), метою якої є визначити, які підходи до зниження інсулінорезистентності (ІР) можуть допомогти в створенні профілактичних заходів ЦД 2 типу (The Diabetes Prevention Program (DPP), 2002). У цьому світлі визначення впливу вітаміну D на розвиток ЦД є актуальним питанням....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Посттравматичний стресовий розлад і метаболічний синдром

Внутрішній біологічний годинник людини тісно та двоспрямовано пов’язаний зі стресовою системою. Критична втрата гармонійного часового порядку на різних рівнях організації може вплинути на фундаментальні властивості нейроендокринної, імунної та вегетативної систем, що спричиняє порушення біоповедінкових адаптаційних механізмів із підвищеною чутливістю до стресу й уразливості. Поєднання декількох хвороб зумовлює двоспрямованість патофізіологічних змін....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Метформін – ​протидіабетичний препарат першої лінії, який пригнічує глюконеогенез у печінці і в такий спосіб знижує рівні глюкози в крові. Крім того, він знижує ризик кардіоваскулярних подій, чинить нефропротекторний ефект і здатен подовжувати тривалість життя. Завдяки цим властивостям метформін нині розглядають як мультифункціональний препарат і дедалі частіше застосовують для лікування та профілактики різноманітних захворювань....

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Чинники, пов’язані з низькою прихильністю до лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу, та особлива роль метформіну

Сучасне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу включає зміну способу життя і медикаментозну терапію для контролю глікемії та профілактики ускладнень. Проте дослідження показують, що на практиці небагато хворих досягають контролю захворювання (частково через погану прихильність до лікування). Частка пацієнтів, які дотримуються протидіабетичної терапії, коливається від 33 до 93% (упродовж 6-24 міс) [1, 2]....