Ингибиторы PD-1 и PD-L1: в чем отличия?

Одним из наиболее обсуждаемых методов, применяемых для лечения больных онкологического профиля, является усиление иммунной противоопухолевой активности путем блокирования иммунных контрольных точек. Воздействие на Т-лимфоцитарное звено иммунной системы онкологических больных обеспечивает долговременное клиническое преимущество. В доклинических и на ранних фазах клинических исследований подтверждено, что воздействие на лиганд запрограммированной клеточной смерти 1 типа (PD-L1) и его рецептор (PD-1) может обеспечивать продолжительный клинический ответ у пациентов с различными типами опухолей. Достигнутые результаты изменили парадигму лечения таких больных и понимание того, как иммунная система человека взаимодействует с опухолью.

Предпосылка к созданию PD-L1 или PD-1 – ​ускользание от иммунного ответа
Развитие злокачественного новообразования представляет собой многоступенчатый процесс, характеризующийся накоплением генетических и эпигенетических изменений. Эти изменения, специфические для злокачественных клеток, приводят к появлению антигенов, способных распознаваться иммунной системой. В результате циркулирующие иммунные клетки могут атаковать и уничтожать предраковые или злокачественные клетки подобно тому, как они атакуют возбудителей инфекций. Тем не менее, активация иммунной системы является сложным явлением, зависящим от баланса между стимулирующими и ингибирующими сигналами [1]. Последние необходимы, чтобы предотвратить аутоиммунные процессы в здоровом человеческом организме.

Ингибирующие иммунные контрольные точки связаны с сигнальными путями, которые снижают модуляцию ответов иммунной системы Т-лимфоцитов, блокируя неадекватное распознавание нормальной ткани активированными иммунными клетками и предотвращая аутоиммунные процессы. К настоящему времени идентифицированы различные молекулы иммунных контрольных точек, включая цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (CTLA-4), рецептор запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1), Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина-3 (TIM-3), ген лимфоцитарной активации-3 (LAG-3) и другие [8].

Чтобы не быть уничтоженной иммунной системой, опухоль использует механизмы ускользания от иммунного ответа. Факторы, связанные с этим феноменом, включают:
– отсутствие сильных опухолевых антигенов или эпитопов, распознаваемых Т-лимфоцитами;
– минимальную активацию опухольспецифических Т-лимфоцитов;
– слабую инфильтрацию Т-лимфоцитов в пределы злокачественного новообразования;
– снижение регуляции основного комплекса гистосовместимости на опухолевых клетках;
– активацию иммуносупрессивных факторов и клеток в микроокружении опухоли [5].

Рецепторы PD-1 и B7.1 представляют собой отрицательные регуляторы активации Т-лимфоцитов. Связывание PD-L1 с этими рецепторами подавляет миграцию лимфоцитов, их пролиферацию и секрецию цитотоксических медиаторов и таким образом ограничивает способность иммунной системы уничтожать опухолевые клетки. Рецепторы PD-1 и B7.1 экспрессируются Т-лимфоцитами. Лиганд PD-L1 экспрессируется опухолевыми клетками, а также иммунными клетками, инфильтрирующими опухоль [2].

Экспрессия PD-L1 наблюдается при широком спектре солидных опухолей, онкогематологических заболеваний и коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что экспрессия PD-L1 является распространенным механизмом, позволяющим раковым клеткам ­избежать разрушения иммунной системой.

Предотвращение взаимодействия PD-1/PD-L1 способно значительно усилить функцию Т-лимфоцитов, приводя к возникновению у последних выраженной противоопухолевой активности. Эти данные свидетельствуют о том, что применение ингибиторов иммунных контрольных точек должно быть наиболее эффективным у пациентов, у которых ранее существовавший иммунитет был подавлен за счет экспрессии PD-L1, а значит, может быть снова активирован [3].

Разные мишени и терапевтическое воздействие
В современной онкологии используются две стратегии воздействия на сигнальный путь PD-1/PD-L1, которые привели к разработке двух соответствующих групп препаратов – ​ингибиторов иммунных контрольных точек (рис. 1). Без лечения действие PD-1 способствует подавлению функции Т-лимфоцитов.

Терапия, направленная на блокирование PD-1, делает невозможным его взаимодействие с лигандами PD-L1 и PD-L2, но допускает взаимодействие лиганда PD-L1 с рецептором В7.1 на поверхности Т-лимфоцита – ​то есть остается доступным один из путей подавления иммунной системы и ускользания от иммунного ответа.

Ингибирование PD-L1 устраняет угнетающее воздействие опухолевой клетки на Т-лимфоцит, но не препятствует взаимодействию PD-1 с лигандом PD-L2, необходимому для профилактики аутоиммунных явлений. Препарат Тецентрик (атезолизумаб) является единственным на сегодняшний день анти-PD-L1-­препаратом.

Также установлено, что при назначении анти-PD-L1-терапии в течение первых 2 недель или даже первого месяца организм пациента активно перестраивает иммунный ответ. При первом введении ингибитора PD-L1 количество активированных Т-лимфоцитов в крови пациента резко повышается.

Затем активированные Т-лимфоциты мигрируют в периферические ткани и накапливаются в опухоли, вызывая явление псевдопрогрессии (рис. 2). При введении ингибитора PD-1 это явление не наблюдается.

Возрастающая активность Т-лимфоцитов после введения ингибитора PD-L1 отмечается у каждого пациента онкологического профиля, независимо от функционального статуса и исходного состояния иммунной системы. Разработчики предполагают, что эта особенность может обеспечивать преимущество в ­отдаленной выживаемости пациентов, в том числе тех, у которых исходный иммунный ответ на опухоль был очень низким.

Это подтверждается в исследованиях: пациенты с низким уровнем иммунного ответа на опухоль или даже его отсутствием (независимо от того, каким именно способом у них определялся иммунный ответ) все равно имеют преимущество в выживаемости при терапии ингибитором PD-L1, причем не только выживаемости без прогрессирования, но и общей выживаемости.

Структура молекулы
Ингибиторы PD-1/PD-L1 по структуре представляют собой моноклональные антитела, полученные с помощью биотехнологий. Большинство терапевтических моноклональных антител, которые в настоящее время используются для таргетной терапии в онкологии, содержат тяжелую цепь иммуноглобулина G1 (IgG1) человека. Домены Fc моноклональных антител могут быть определяющими для эффективности PD-L1/PD-1 [4].

В отличие от анти-PD-1-препаратов, среди которых есть IgG4-антитела, Тецентрик представляет собой полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое нацелено на трансмембранный белок PD-L1, экспрессируемый на поверхности опухолевых и иммунных клеток. Это моноклональное антитело содержит модифицированный домен Fc, задача которого – ​ограничить антителозависимую и комплементарно-зависимую цитотоксичность. Специально введенная в структуру молекулы модификация (изменение Asp-Ala, введенное в положение 298) исключает способность домена связываться с человеческими Fcγ-рецепторами [6, 7].

Таким образом, ингибиторы PD-1 и PD-L1 представляют собой разные иммуноглобулины (IgG1 или IgG4), обладающие разной структурой молекулы, сайтами связывания, действие которых направлено на разные мишени [6, 7].

Безопасность
В целом терапия ингибиторами PD-1/PD-L1 хорошо переносится пациентами, проявления токсичности ниже, чем при лечении ингибитором другой иммунной контрольной точки – ​CTLA‑4.

Это связано с существенным различием в механизме содействия этих молекул (рис. 3) и влиянии на разные сигнальные пути. Токсичность лечения ингибиторами PD-1/PD-L1 может быть более выраженной у пациентов с аутоиммунными процессами, проявления которых контролируются лигандами PD-L1 и PD-L2.

Пациенты, получающие ингибиторы иммунных контрольных точек, нуждаются в тщательном мониторинге для своевременного выявления и устранения побочных эффектов, в том числе аутоиммунных процессов.

Большинство побочных эффектов не требуют прекращения терапии и могут быть устранены путем симптоматического лечения. В некоторых случаях они достаточно выражены и необходима их немедленная коррекция. 

Вмешательство в иммунную систему может провоцировать осложнения с ее стороны. Преимуществом анти-PD-L1-терапии является более низкий риск аутоиммунных процессов, поскольку ингибирующее звено PD-1/PD-L2 остается ­активным. При развитии иммунной токсичности в большинстве случаев терапию не прекращают, но дополнительно назначают сопроводительное лечение (стероиды) для контроля этих побочных явлений. Следует учитывать, что пациенты могут получать иммунотерапию в течение многих лет без появления какой-либо дополнительной токсичности [4].

Персонализация иммунотерапии в будущем
Точная идентификация и понимание механизмов ускользания от иммунного ответа у отдельных больных онкологического профиля позволит проводить персонализированную противоопухолевую иммунотерапию, при которой моно- и комбинированную иммунотерапию выбирают исходя из наличия специфических особенностей состояния иммунной системы [3].

Предполагается, что широкий спектр фенотипов опухолей может требовать разных иммунотерапевтических стратегий. J. Kim и D. Chen (2016) предложили гипотетический алгоритм, в котором исследуются онкологические биомаркеры, связанные с резистентностью опухоли, включая наличие Th1-иммунитета, экспрессию PD-L1, исключение Т-лимфоцитов из опухоли, экспрессию молекул комплекса гистосовместимости, а также наличие или отсутствие других иммуномодулирующих факторов [5]. Эти данные сопоставляются с конкретными схемами иммунотерапии, которые устраняют основную причину неэффективного противоопухолевого иммунного ответа. 

Для пациентов, опухоли которых демонстрируют воспалительный фенотип и признаки исходно существовавшего иммунного ответа, сильную экспрессию PD-L1, высокую мутационную нагрузку, может быть достаточной только монотерапия ингибиторами PD-L1 или PD-1. 

Опухоли с воспалительным фенотипом, использующие другие механизмы ускользания от иммунного ответа, могут потребовать комбинированной терапии, например сочетания ингибитора PD-L1 или PD-1 с ингибитором индолеамин‑2,3-диоксигеназы (IDO). 
Пациентам с невоспалительным фенотипом опухоли может быть назначена комбинация ингибитора PD-L1 или PD-1 с терапией, нацеленной на другие механизмы резистентности (например антиангиогенная, анти-OX40 или химиотерапия. Персонализированная иммунотерапия позволит использовать конкретные схемы, подбираемые исходя из биологических особенностей опухоли у конкретного пациента [5].

Сегодня комбинированные терапевтические стратегии, включающие иммунотерапию – это область, которая представляет значительный интерес. В настоящее время нет ни одного официально одобренного биомаркера, прогнозирующего ответ на анти-PD-1 / анти-PD-L1-терапию [3, 8]. Важно понимать, что экспрессия PD-L1 не является единственным фактором, определяющим терапевтический ответ.

Комбинированная иммунотерапия может быть использована при PD-L1-отрицательных опухолях или опухолях с неопределенным статусом и может включать химиоте­рапию и другие подходы, например, антиангиогенные соединения или лучевую ­терапию. Опухольспецифические антигены, большое количество которых высвобождается во время индуцированного химиотерапией некроза опухоли, потенциально способны увеличить иммуноспецифичность опухоли и, следовательно, повысить эффективность терапии ингибиторами иммунных контрольных точек [8].

Литература
1.    Aydin A.M., Woldu S.L., Hutchinson R.C. et al. Spotlight on atezolizumab and its potential in the treatment of advanced urothelial bladder cancer. Onco Targets Ther. 2017; 10: 1487-1502.
2.    Chen D., Mellman I., Herbst R. et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. Nov 2014.
3.    Meng X., Huang Z., Teng F., Xing L., Yu J. Predictive biomarkers in PD‑1/PD-L1 checkpoint blockade immunothe­rapy. Cancer Treat Rev, 41(10). 2015: 868-876.
4.    Chen D.S., Irving B.A., Hodi F.S. Molecular pathways: next-generation immunotherapy – ​inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death‑1. Clin Cancer Res. 2012 Dec 15; 18 (24): 6580-7.
5.    Kim J.M., Chen D.S.. Immune escape to PD-L1/PD‑1 blockade: seven steps to success (or failure). Annals of Oncology, Vol. 27, issue 8, 1 August 2016: 1492-1504.
6.    www.invivogen.com.
7.    Scapin G., Yang X., Prosise W. et al. Structure of full-length human anti-PD-1 therapeutic IgG4 antibody pembrolizumab. Nat Struct Mol Biol. 2015 Dec; 22 (12): 953-8. doi: 10.1038/nsmb.3129. Epub 2015 Nov 23.
8. Nguyen-Ngoc T.,  Reck M., Tan D.,  Peters S. Immunotherapy and Targeted Therapies in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer. European Oncology & Haematology, 2017; 13 (1): 35–52.

Подготовила Катерина Котенко

Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.