Половина пациентов с хроническим миелолейкозом и Ph+ в хронической фазе заболевания находятся в ремиссии без лечения около двух лет после прекращения приема нилотиниба
√ Новое исследование показало возможность сохранения ремиссии без лечения на протяжении 96 недель наблюдения у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) и положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), которые прекратили прием нилотиниба.
√ В клинических исследованиях ENESTfreedom и ENESTop отмечено, что >90% пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе, которые прекратили лечение нилотинибом и находились в ремиссии в течение 48 недель, сохраняли такие результаты и к 96-й неделе наблюдения.
√ Данные 48 недель наблюдения из этих исследований недавно были добавлены в общую характеристику нилотиниба для стран ЕС после одобрения Европейской комиссией. Кроме того, ведутся переговоры с другими регулирующими органами по всему миру для включения имеющихся данных в действующие инструкции по применению нилотиниба.
 |
| Инструкция для медицинского применения (Джакави) |
| Инструкция для медицинского применения (Тасигна) |
Двадцать третьего июня 2017 г. объявлены результаты дополнительных клинических исследований ENESTfreedom и ENESTop, в ходе которых выявлено, что примерно половина взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе процесса, которые прекратили прием нилотиниба, остаются в ремиссии без лечения почти два года после прекращения терапии препаратом. Результаты наблюдения к 96-й неделе этих двух исследований II фазы были представлены на 22-м Конгрессе Европейской гематологической ассоциации (EHA).
Полученные данные добавляют факты к растущему количеству доказательств возможности достижения ремиссии без лечения у пациентов, получивших устойчивый глубокий молекулярный ответ на терапию нилотинибом и соответствовавших дополнительным критериям приемлемости на момент принятия решения о прекращении лечения. Ремиссия без лечения – это способность поддерживать молекулярный ответ после прекращения терапии ингибитором тирозинкиназы.
«Эти исследования показывают, что около половины пациентов с Ph+ ХМЛ после прекращения действия нилотиниба находятся в ремиссии без лечения в течение 96 недель и что >90% пациентов, пребывавших в ремиссии без лечения в течение 48 недель, оставались в этом же состоянии и на 96-й неделе, – заявил Тимоти Хьюз, исследователь ENESTop, руководитель онкологической группы
Южноавстралийского института здоровья и медицинских исследований, профессор Университета Аделаиды (Австралия). – Достижение глубокого молекулярного ответа является важным критерием ремиссии».
Исследования ENESTfreedom и ENESTop оценивают потенциал поддержания глубокого молекулярного ответа после прекращения терапии у взрослых пациентов Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания, которые достигли молекулярного ответа с помощью нилотиниба в первой линии терапии, а также устойчивого глубокого молекулярного ответа на нилотиниб после перехода с терапии иматинибом.
«Отчеты о результатах 96-недельного исследования, а также недавние нормативные решения добавить информацию о ремиссии без лечения в инструкцию к препарату Тасигна (нилотиниб) в Европейском Союзе, Чили и Эквадоре, предвещают значительный прогресс в лечении ХМЛ, – сообщил Вас Нарасимхан, руководитель отдела разработки медицинских препаратов и заведующий медицинским отделом компании Novartis. – Мы гордимся тем, что наши инновации внесли непосредственный вклад в этот прогресс, и у врачей появилась возможность достичь ремиссии без лечения, применяя нилотиниб как в первой, так и во второй линии терапии».
Результаты исследования ENESTfreedom, в ходе которого оценивался потенциал прекращения приема нилотиниба у пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания, достигших устойчивого глубокого молекулярного ответа по крайней мере через три года лечения с помощью нилотиниба в качестве первой линии терапии, показали, что из 190 пациентов с ХМЛ 48,9% (95% доверительный интервал – ДИ – 41,6-56,3%) смогли прекратить терапию и сохранить молекулярный ответ (MMR; шкала BCR-ABL1 IS ≤0,1%) через 96 недель. Из 88 пациентов, возобновивших лечение на основе нилотиниба из-за потери молекулярного ответа, у 98,9% (n=87) таковой был вновь достигнут. Один пациент прекратил исследование через 7,1 недели без восстановления молекулярного ответа после повторного назначения нилотиниба.
В ходе исследования ENESTfreedom не было выявлено новых побочных эффектов у пациентов, получавших нилотиниб. Среди пациентов, пребывавших в ремиссии >48 недель (n=100), частота известных побочных эффектов была ниже в течение вторых 48 недель ремиссии без лечения по сравнению с первыми 48 неделями. Уровень побочных эффектов в виде скелетно-мышечной боли также уменьшился с 34 до 9% в первые и вторые 48 недель фазы ремиссии соответственно против 17% на этапе консолидации.
В исследовании ENESTop оценивался потенциал прекращения терапии препаратом нилотиниб у 126 пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания, которым удалось достичь устойчивого глубокого молекулярного ответа после трех лет приема нилотиниба без предшествующего лечения иматинибом. Результат показал, что более половины (53,2%) пациентов оставались в ремиссии в течение 96 недель (95% ДИ 44,1-62,1%).
У 56 пациентов был потерян MR4 (BCR-ABL1 IS ≤0,01%) или общий молекулярный ответ, которые вновь были достигнуты после возобновления терапии нилотинибом. Из этих пациентов 92,9% (n=52) восстановили как MR4.0, так и MR4.5. Через 12,0 и 13,1 недели с момента повторного начала лечения нилотинибом 50% пациентов достигли MR4.0 и MR4.5 соответственно. Исследование ENESTop также не выявило новых побочных эффектов у больных, получавших нилотиниб. Среди пациентов, пребывавших в ремиссии без лечения >48 недель (n=73), показатели побочных эффектов всех классов составляли 82,2 и 63,0% в течение первых и последующих 48 недель ремиссии соответственно против 79,5% во время фазы консолидации. Коэффициенты скелетно-мышечной боли, связанные с побочными действиями, снизились с 47,9 до 15,1% во время первых и вторых 48 недель фазы ремиссии соответственно против 13,7% во время фазы консолидации.
Прекращение лечения в ходе исследований ENESTfreedom и ENESTop было показано пациентам, которые соответствовали строгим предопределенным критериям испытаний, важной частью которых был регулярный и частый молекулярный мониторинг с помощью хорошо проверенного анализа, способного измерять уровни транскрипции BCR-ABL вплоть до MR4.5.
Частый мониторинг пациента после прекращения введения нилотиниба позволяет своевременно определить потерю MR4.0 и общего молекулярного ответа и в краткие сроки начать повторное лечение.
Двадцать четвертого мая Европейская комиссия утвердила обновленную версию инструкции по медицинскому применению препарата Тасигна (нилотиниб) для стран ЕС с включением новых данных о ремиссии без лечения, полученных в клинических исследованиях ENESTfreedom и ENESTop. Таким образом, нилотиниб является первым и единственным ингибитором тирозинкиназы, который включает информацию по прекращению терапии у пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания как в качестве первой линии терапии, так и после лечения иматинибом. Решение о добавлении данных о ремиссии без лечения в данную инструкцию по медицинскому применению препарата Тасигна (нилотиниб) распространяется на все 28 государств – членов Европейского Союза, Исландию и Норвегию. Информация о ремиссии также была недавно добавлена в инструкцию по медицинскому применению препарата Тасигна (нилотиниб) в Чили и Эквадоре.
Во всех других странах прекращение приема нилотиниба пациентами, достигшими устойчивого глубокого молекулярного ответа, исследуется и может быть предпринято только в контексте клинического исследования.
За последние несколько десятилетий изучение Ph+ ХМЛ помогло преобразовать это заболевание из смертельного лейкоза в хроническое состояние у большинства пациентов. Оценка >1000 пациентов, исследования ремиссии без лечения препаратом Тасигна®, в том числе клинические исследования ENESTfreedom и ENESTop, а также другие исследования, посвященные ремиссии без лечения, являются частью большой международной программы клинических испытаний Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания.
В настоящее время также изучаются другие перспективные субстанции, такие как ABL001, которая тестируется у пациентов с рецидивами, рефрактерностью или непереносимостью существующих ингибиторов тирозинкиназы в ходе исследования I фазы в качестве одного агента и в сочетании с несколькими ингибиторами тирозинкиназы.
Клиническое исследование ENESTfreedom
ENESTfreedom (оценка эффективности и безопасности нилотиниба – эффективность при впервые выявленном ХМЛ в хронической фазе) является открытым исследованием II фазы, которое включает 215 пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания и проводится в 132 центрах 19 стран.
В исследовании ENESTfreedom 190 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе заболевания прекратили лечение нилотинибом в первой линии терапии. Все пациенты получали нилотиниб в первой линии терапии не менее трех лет и достигли ответа MR4.5, а также имели устойчивый глубокий молекулярный ответ на протяжении года. Данные критерии были необходимы для включения в исследование. Исследование продолжается с запланированным наблюдением для оценки способности пациентов поддерживать ремиссию в течение более длительных периодов времени после прекращения терапии нилотинибом.
Клиническое исследование ENESTop
ENESTop (оценка эффективности и безопасности нилотиниба) – это исследование II фазы с участием 163 пациентов с хроническим Ph+ ХМЛ, проведенное в 63 клиниках в 18 странах мира. Его целью было оценить возможность прекращения лечения у 126 взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе процесса, получавших нилотиниб по крайней мере три года, после того как был достигнут и поддерживался в течение года молекулярный ответ на нилотиниб после первой линии терапии иматинибом.
Исследование продолжается с запланированным наблюдением и оценкой способности пациентов поддерживать ремиссию в течение более длительных периодов после прекращения лечения нилотинибом.
Перевела с англ. Анна Кальченко
Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.