Перекрестки нейроэндокринологии

04.12.2017

Статья в формате PDF.

25-27 апреля в г. Трускавце прошла XIX Международная конференция «Возрастная стратегия профилактики, терапии и реабилитации в неврологии». В рамках мероприятия много внимания было уделено лечению пациентов с сочетанными заболеваниями. О когнитивных нарушениях, развивающихся при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа, рассказала заведующая кафедрой неврологии № 2 Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Елена Леонидовна Товажнянская.

В начале своего доклада профессор ­обратила внимание, что под термином «нейроэндокринный перекресток» следует понимать взаимоотягощающее влияние трех весомых и социально значимых патологий – ​СД 2 типа, инсульта и когнитивного дефицита. Какое же действие оказывают данные заболевания друг на друга?

На сегодняшний день хорошо известно, что СД является независимым фактором риска развития как инсульта, так и ко­гнитивного дефицита, повышая риск развития и той, и другой патологии более чем в 2 раза. Кроме того, инсульт также является самостоятельным и независимым фактором риска развития постинсультных когнитивных нарушений (ПИКН), увеличивая риск возникновения когнитивной дисфункции, включая деменцию, более чем в 2 раза. В свою очередь, когнитивная дисфункция очень негативно влияет на течение постинсультного пе­риода и СД. Действительно, пациент с когнитивным нарушением не в состоянии четко, адекватно и правильно выполнять все рекомендации невролога, эндокринолога, а также других смежных специалистов. Несомненно, к лечению пациентов с СД необходимо подключать и кардиолога, поскольку артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца встречаются у большинства таких больных.

Статистические взаимосвязи СД 2 типа, инсульта и когнитивного дефицита имеют и свои патогенетические предпосылки. Прежде всего следует обратить внимание на определенные особенности типов инсульта при диабете. Как уже было сказано выше, распространенность инсульта у лиц с диабетом существенно возрастает. Однако это касается в первую очередь ишемического инсульта, заболеваемость которым среди больных СД 2 типа составляет 44,9 случая на 1 тыс. человек, тогда как в общей популяции данный показатель составляет 22,7 случая на 1 тыс. человек. В то же время риск развития геморрагического инсульта практически не отличается от общепопуляционного риска. Таким образом, у лиц с СД наблюдается смещение соотношения распространенности ишемического и геморрагического инсульта в сторону первого – ​11:1.

Среди подтипов клинически значимого инсульта у пациентов с диабетом чаще встречается атеротромботический инсульт, обусловленный диабетической макроангиопатией мозговых сосудов. При этом его распространенность в каротидном бассейне существенно выше (в 2,5 раза), чем в вертебробазилярном.

Церебральные инфаркты при СД (по данным магнитно-резонансной томографии) встречаются в 3,5 раза чаще, чем регистрируются клинически значимые ишемические инсульты. При этом более чем в 50% случаев это лакунарные инфаркты, в 25% – ​кортикальные или субкортикальные (>20 мм в диаметре), в 20% – ​сочетание лакунарных и других инфарктов.

Повышение уровня глюкозы в крови может быть реактивной транзиторной реакцией в ответ на выраженный стресс у лиц без СД, быть проявлением ранее диагностированного СД, манифестацией СД у лиц с ранее не выявленным заболеванием. Связь между гипергликемией и неблагоприятным исходом после инсульта в первую очередь касается инфарк­тов крупных сосудов, однако она менее очевидна при лакунарном инсульте.

Не следует забывать, что течение инсульта у лиц с СД характеризуется более тяжелым течением, более длительным и неполным восстановлением неврологических функций. Большинство исследователей сходятся во мнении, что основной причиной данных нарушений является гипергликемия, которая в остром периоде инсульта может протекать в трех вариантах:

  • реактивная, транзиторная реакция у лиц без СД в ответ на выраженный стресс;
  • проявление ранее диагностированного СД;
  • манифестация СД у лиц с ранее не выявленным заболеванием.

Гипергликемия оказывает отрицательное влияние на метаболические процессы в пенумбре – ​зоне ишемии, которая потенциально может восстановиться. Этот эффект реализуется за счет нескольких механизмов:

  • нарушение восстановления проходимости сосуда вследствие активации тканевых факторов, дисбаланса системы тромбин-антитромбин, повышения коагуляции;
  • снижение реперфузии (снижение уровня оксида азота и повышение простациклинов с последующей вазоконстрикцией);
  • углубление реперфузионного повреждения (усиление выраженности оксидативного стресса и воспалительного ответа, рост уровня цитокинов, что приводит к повреждению нейронов, отеку ткани мозга и нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера);
  • прямое повреждение, обусловленное дисфункцией митохондрий, активацией анаэробного гликолиза и развитием лактатацидоза, энергодефицитом.

Для выявления как гипо-, так и гипергликемии у больных с ОНМК необходим тщательный мониторинг и контроль уровня глюкозы крови, поскольку от данных мероприятий может существенно зависеть дальнейшее течение заболевания. Коррекцию гипергликемии рекомендуется проводить при уровне глюкозы в крови >10 ммоль/л в первые сутки ОНМК, а по истечении 48 ч – >8,2 ммоль/л.

Согласно статистическим данным, пик гипергликемических состояний приходится на вторые сутки от начала инсульта. Дальнейшая динамика гликемии имеет определенное прогностическое значение. Гипергликемия в первые сутки ОНМК, которая самостоятельно нормализуется в течение 48 ч, считается предиктором последующего благоприятного исхода. Стабильная или прогрессирующая гипергликемия часто является предвестником летального исхода. Гипергликемия в сочетании с инсулинорезистентностью и нормальным содержанием уровня кортизола в крови также считается прогностически неблагоприятным фактором.

Нарушения, развивающиеся после перенесенного инсульта (двигательные и когнитивные, психологические, нарушения речи, судорожный синдром, невропатическая боль), хорошо известны. Наиболее распространенными из них являются двигательные и когнитивные нарушения, развивающиеся более чем у половины пациентов. Столь высокую частоту когнитивных нарушений объясняют результаты исследования, проведенного X. Chen и соавт. (2014). Было показано, что нейрональное повреждение при инсульте возникает не только в зоне острой церебральной ишемии, но и в неишемизированных участках головного мозга, имеющих тесные синаптические связи с первичным очагом поражения. Прежде всего это гиппокамп, таламус, черная субстанция – ​то есть структуры, отвечающие за различные аспекты ко­гнитивного функционирования.

Таким образом, возможны два варианта развития постинсультных когнитивных нарушений. При первом варианте ишемизации подвергаются «стратегически важные» мозговые структуры, тесно связанные с регуляцией когнитивной деятельности (префронтальная кора, медиальные отделы височных долей, таламус, базальные ганглии (хвостатое ядро, бледный шар), прилегающее белое вещество, область стыка затылочной, височной и теменной коры (угловая извилина). В этих случаях выраженные когнитивные нарушения развиваются остро с последующей стабилизацией.

Однако чаще всего встречается второй вариант, когда ишемическое повреждение развивается не в стратегически важных зонах, а в тех, которые связаны синаптическими связями с зонами когнитивного функционирования. В этом случае когнитивная дисфункция развивается медленно и может постепенно прогрессировать в течение 6-7 мес после перенесенного инсульта. Именно такой вариант развития постинсультных когнитивных нарушений часто ускользает от внимания врачей. Своевременное их выявление чрезвычайно важно у пациентов с СД, поскольку и сам диабет является независимым фактором риска нарушения когнитивных функций.

Патогенез когнитивной дисфункции при СД достаточно изучен и связан прежде всего с сосудистыми и метаболическими нарушениями. Ведущую роль в формировании когнитивной дисфункции при СД отводят инсулинорезистентности, сопровождающейся стимуляцией катаболизма структурных белков в силу недостатка поступления глюкозы в клетку. Считается, что инсулинорезистентность является основной причиной накопления в нейронах β-амилоида, усиленного фосфорилированием τ-протеина и, как следствие, – ​нейродегенерации.

Гипергликемия приводит к гликозилированию белковых молекул внутри клетки и снижению их функциональной активности.
Также свой вклад в формирование ко­гнитивных расстройств при СД вносят микро- и макроангиопатии. Гипергликемия приводит к ряду изменений в ­сосудистой стенке (повреждению базальной мембраны, изменению эндотелия, развитию склероза и гиалиноза), нарушению системы свертывания крови, замедлению кровотока и микротромбированию сосудов. Атеросклеротические изменения (макроангиопатия) при диабете носят диффузный, многосегментарный и двусторонний характер. Часто встречается крупносегментарный и циркулярный медиакальциноз и кальцифицирующий склероз (набухание стенок артерий, пропитывание их солями кальция).

Для пациентов с СД 2 типа, перенесших ОНМК, характерны определенные особенности когнитивной дисфункции. Если ее причиной является сосудистая катастрофа, то, скорее всего, будут ­наблюдаться снижение скорости психомоторных реакций, обработки информации, речевой активности; нарушение внимания; проблемы воспроизведения при относительно сохранном процессе запоминания.

Если основной причиной когнитивного дефицита является СД, на первый план выступят нарушения памяти.
Диагностический комплекс пациентов с СД и ОНМК должен включать тщательный мониторинг уровня глюкозы крови и оценку уровня HbA1c, балльную оценку по шкалам, нейровизуализацию, ультразвуковую допплерографию сосудов, лабораторное исследование. Следует учитывать, что при СД могут развиваться и другие связанные с данным заболеванием острые состояния, которые по своей клинической картине сходны с инсультом. Это гипогликемия, гипергликемия и гиперосмолярность.

Гипогликемия обычно манифестирует признаками адренергической активности (потливость и тахикардия), очаговыми неврологическими проявленими, возникающими до еды или после физической нагрузки (гипогликемия до 2-2,5 ммоль/л).

Гипергликемия (уровень сахара крови >8 ммоль/л при разовом исследовании или >6,7 ммоль/л при мониторировании) наблюдается у 43% пациентов с острым инсультом.

Гиперосмолярность при гипергликемии ведет к уменьшению мозгового кровотока, фокальному неврологическому дефициту, нарушению сознания (гликемия >25-40 ммоль/л и осмолярность плазмы >320 ммоль/л при отсутствии значимого кетоацидоза).

Таким образом, дифференциальный диагноз инсульта и метаболических нарушений легко осуществить с помощью определения уровня гликемии.

Неотложную помощь при инсульте у больных с СД оказывают по традиционным алгоритмам интенсивной терапии. Они предполагают контроль артериального давления, температуры тела, насыщения кислородом, гликемии; стабилизацию водно-электролитного баланса; электрокардиографический мониторинг. Для реканализации сосудов при ишемическом инсульте могут применяться тромболизис, антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов. С целью предупреждения образования или уменьшения вторичного поражения нейронов назначают антигипоксанты и нейропротекторы. Более быстрого и полного восстановления неврологических функций можно достичь благодаря проведению ранней нейрореабилитации (речевой, двигательной).

В настоящее время отсутствуют доказательства того, что агрессивное снижение уровня глюкозы улучшает клинические исходы при остром инсульте, о чем свидетельствуют результаты таких крупных исследований, как GIST-UK и NICE-SUGAR. Сейчас проводится фундаментальное исследование III фазы SHINE, в котором сравнивают стандартный подход к контролю глюкозы и интенсивный контроль глюкозы у пациентов с гипергликемией и острым ишемическим инсультом.

Очень важным моментом в терапии инсульта у пациентов с СД является выбор нейропротектора. С учетом сложности патофизиологического каскада при ишемическом инсульте одной из перспективных терапевтических стратегий является выбор препарата с мультимодальным действием, направленным на ряд ключевых механизмов ишемического каскада. Следует принимать во внимание, что когни­тивные нарушения при СД 2 типа представляют собой гетерогенную патологию, сочетающую сосудистые нарушения мозга и нейродегенеративные процессы. Поэтому перспективной может быть смешанная ­патогенетическая терапия с использованием препаратов нейропротекторного и антиапоптотического действия. ­Желательно, чтобы эти эффекты были реализованы в одном препарате, поскольку пациенты с СД 2 типа уже принимают достаточно много других лекарственных средств (сахароснижающие, антигипертензивные, гиполипидемические и др.). Таким препаратом является Актовегин. Он обладает нейропротекторными, метаболическими и микроциркуляторными эффектами, то есть оказывает положительное влияние на течение инсульта, СД и когнитивных нарушений.

Указанные особенности Актовегина были подтверждены результатами нескольких многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. В частности, исследованиями по изучению эффективности ­Актовегина при диабетической полинейропатии, пост­инсультных когнитивных нарушениях и когнитивных расстройствах в целом.

Возможность улучшения когнитивной функции с помощью препарата Актовегин у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями была продемонстрирована в исследовании ARTEMIDA. Для участия в нем были отобраны 503 пациента, у которых с момента развития инсульта, подтвержденного с помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии, прошло не более 6 дней. Пациенты были рандомизированы в 2 группы – ​для применения Актовегина и для приема плацебо. Пациенты груп­пы активной терапии в течение 6 мес принимали Актовегин по следующей схеме: в дозе 2000 мг/сут внутривенно до 20 дней с последующим переходом на перораль-ный прием препарата в дозе 1200 мг/сут. Пациенты контрольной группы по такой  же схеме получали плацебо.

Оценку влияния Актовегина на выраженность когни­тивных нарушений проводили по завершении фазы активной терапии (через 6 мес) и в конце периода наблюдения (через 12 мес). Первичной конечной точкой исследования считали изменение оценки расширенной версии когнитивной подшкалы шкалы оценки тяжести болезни Альцгеймера (ADAS-cog+) через 6 мес лечения по сравнению с исходным значением. Результаты исследования ARTEMIDA продемонстрировали, что Актовегин достоверно улучшает когни­тивный статус у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями по окончании курса терапии. Следует отметить, что разница между группами по степени восстановления когнитивных функций в последующие 6 мес наблюдения не только сохранялась, но еще больше увеличивалась (рис.). Препарат отличался благоприятным профилем безопасности и хорошо переносился пациентами.

Около 20% пациентов, включенных в данную клиническую группу, имели СД, поэтому результаты, полученные в указанном исследовании, можно экстраполировать на пациентов с СД, у которых развилось ОНМК.

Таким образом, патогенетическая, нейропротекторная и метаболическая терапия с использованием препарата Актовегин помогает нивелировать церебральные нарушения у пациентов с СД, перенесших инсульт.

Подготовил Вячеслав Килимчук

Статья печатается при поддержке компании ООО «Такеда Украина»

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (39), жовтень 2017 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Вітамін D і ризик цукрового діабету 2 типу в пацієнтів із предіабетом

За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, цукровий діабет (ЦД) – ​це група метаболічних розладів, що характеризуються гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. За останні 15 років поширеність діабету зросла в усьому світі (Guariguata et al., 2014). Згідно з даними Diabetes Atlas (IDF), глобальна поширеність діабету серед осіб віком 20-79 років становила 10,5% (536,6 млн у 2021 році; очікується, що вона зросте до 12,2% (783,2 млн у 2045 році (Sun et al., 2022). Наразі триває Програма профілактики діабету (ППД), метою якої є визначити, які підходи до зниження інсулінорезистентності (ІР) можуть допомогти в створенні профілактичних заходів ЦД 2 типу (The Diabetes Prevention Program (DPP), 2002). У цьому світлі визначення впливу вітаміну D на розвиток ЦД є актуальним питанням....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Посттравматичний стресовий розлад і метаболічний синдром

Внутрішній біологічний годинник людини тісно та двоспрямовано пов’язаний зі стресовою системою. Критична втрата гармонійного часового порядку на різних рівнях організації може вплинути на фундаментальні властивості нейроендокринної, імунної та вегетативної систем, що спричиняє порушення біоповедінкових адаптаційних механізмів із підвищеною чутливістю до стресу й уразливості. Поєднання декількох хвороб зумовлює двоспрямованість патофізіологічних змін....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Метформін – ​протидіабетичний препарат першої лінії, який пригнічує глюконеогенез у печінці і в такий спосіб знижує рівні глюкози в крові. Крім того, він знижує ризик кардіоваскулярних подій, чинить нефропротекторний ефект і здатен подовжувати тривалість життя. Завдяки цим властивостям метформін нині розглядають як мультифункціональний препарат і дедалі частіше застосовують для лікування та профілактики різноманітних захворювань....

12.03.2024 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Чинники, пов’язані з низькою прихильністю до лікування у пацієнтів із діабетом 2 типу, та особлива роль метформіну

Сучасне лікування хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу включає зміну способу життя і медикаментозну терапію для контролю глікемії та профілактики ускладнень. Проте дослідження показують, що на практиці небагато хворих досягають контролю захворювання (частково через погану прихильність до лікування). Частка пацієнтів, які дотримуються протидіабетичної терапії, коливається від 33 до 93% (упродовж 6-24 міс) [1, 2]....