Нарушения состояния печени в гинекологической практике: клиническое значение и коррекция
13.03.2015
Функциональная взаимосвязь состояния печени и репродуктивной системы объясняет интерес к изучению состояния печени в практике акушера гинеколога. Патологической основой для этого является существование в организме функциональной метаболической системы «гипоталамус – гипофиз – яичники – печень». Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно. С одной стороны, у пациентов с заболеваниями репродуктивной сферы часто выявляют заболевания печени и желчевыводящих путей, способствующие развитию нарушений метаболизма гормонов, с другой – избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени (Т.Ф. Татарчук, 2006).
Роль печени в реализации репродуктивной функции определяется обеспечением биодинамики и метаболизма половых стероидных гормонов; продукцией транспортных белков; синтезом холестерина и его секрецией в составе липопротеинов как главного исходного предшественника половых стероидов (А.В. Примак, 2006).
Источником синтеза основных липидов желчи, в частности желчных кислот и неизмененного холестерина желчи, является холестерин различных классов липопротеинов, причем холестерин липопротеинов высокой плотности в основном превращается в желчные кислоты, а холестерин липопротеинов низкой плотности экскретируется в желчь в неизмененном виде. Ключевым моментом синтеза желчных кислот считается 7-альфа-гидроксилаза. Существенная роль в регуляции активности данного фермента отводится половым гормонам, кроме того, активность 7-альфа-гидроксилазы зависит от количества свободного неэстерифицированного холестерина (З.Р. Кантемирова и соавт., 2010).
Метаболические и катаболические реакции, происходящие в печени, уравновешивают различные секреторные процессы, в частности, здесь активируются и взаимопревращаются гормоны. Изменение превращений гормонов влияет на количество активных форм в крови и тканях. Усиление метаболических реакций ведет как к смещению равновесия между свободной и связанной формами гормонов в сторону увеличения концентрации свободной их фракции, так и к подавлению синтеза специфических транспортных белков и автоматическому повышению содержания свободной активной формы гормонов (А.Н. Караченцев, 2004).
Метаболиты стероидных гормонов плохо растворяются в воде и перед экскрецией превращаются в печени в парные соединения (конъюгаты) эфира с серной, глюкуроновой и другими кислотами (C. Puoti, A. Magrini, 2001; З.Р. Кантемирова, А.М. Торчинов и соавт., 2010).
Гормональный импринтинг метаболизма стероидов осуществляется на транскрипционном или трансляционном уровне. Он сводится к организации определения соотношения молекулярных форм микросомального цитохрома Р450. Нарушение стероидного обмена связано с усилением активности одних и снижением активности других ферментных систем (W.M. Kettyle, R.A. Arky, 2000; N. Tolp, G. Goerdon, 2004).
Большинство эстрогенов и гестагенов характеризуются высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и только затем поступают в систему кровообращения для реализации своей биологической активности.
У женщин старших возрастных групп отмечается снижение печеночного клиренса, что для уменьшения гепатотоксичности гормонов требует либо применения низкодозированных препаратов, либо использования парентерального (местного или трансдермального) пути введения.
Эстрадиол и другие эстрогены (например, этинилэстрадиол, входящий в состав пероральных контрацептивов) влияют на выделение желчных кислот, усугубляют нарушение образования прямого билирубина у пациентов с синдромом Дубина-Джонсона, а также вызывают повышение активности сывороточной щелочной фосфатазы.
Особенно важно напомнить, что при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) возможны следующие поражения печени: стеатоз печени (макро, микровезикулярный); канальцевый холестаз (преимущественно влияние эстрогенов: уменьшается ток желчи, текучесть мембран синусоидов; повышается проницаемость стенки канальцев; снижается сократительная способность околоканальцевых микрофиламентов; повышается литогенность желчи и развивается холелитиаз); пелиоз (расширение синусоидов); тромбоз воротной и печеночной вены (генетическая склонность к тромбозу, гипергомоцистеинемия, активность VIII фактора, активность антитромбина) и неопластические реакции (фокальная модулярная аденома, гепатоцелюлярная карцинома).
Использовать оральные контрацептивы у пациенток с скомпрометированной функциональной активностью печени следует с большой осторожностью, этой группе женщин целесообразно назначение других методов лечения (контрацепции) или применение препаратов КОК трансдермально или вагинально, ограничивая тем самым всасывание и дальнейший их метаболизм в гепатобилиарной системе (А.Н. Караченцев, 2004).
Следует отметить, что лекарственные поражения печени (ЛПП) – это морфологические и функциональные изменения печеночной ткани, вызванные приемом медикаментов или их неправильной дозировкой. Возникают они, как правило, у лиц, обладающих повышенной чувствительностью к данным препаратам, что обусловлено индивидуальными генетическими особенностями человека.
Острое повреждение может возникать в паренхиме органа за счет цитотоксического или цитолитического влияния на гепатоциты, в элементах желчевыводящей системы (холестатические поражения) либо носит сочетанный характер.
В развитии ЛПП задействованы сложные механизмы биохимических превращений и тканевых реакций. Немногие препараты обладают прямым токсическим воздействием на гепатоциты. Чаще речь идет о гепатотоксическом эффекте различных метаболитов лекарственных средств, возникающем в ходе их биотрансформаций под воздействием ферментных систем организма. Первая фаза метаболизма препаратов в печени заключается в их окислении путем взаимодействия с ферментами системы цитохрома Р450, которая локализуется в гладкой эндоплазматической сети гепатоцитов. Эта система состоит из ряда изоферментов, соотношение которых имеет индивидуальные различия. Разные формы изоферментов особым образом взаимодействуют с субстратом, поэтому реакция на прием лекарственных средств у разных людей может существенно различаться.
Холестатические поражения печени – одни из наиболее частых проявлений воздействия препаратов. По патофизиологическим механизмам и морфологическим проявлениям выделяют несколько видов холестатических поражений: канальцевый, паренхиматозно канальцевый и внутрипротоковый холестаз. Механизмы развития канальцевого холестаза связаны с подавлением Na+/K+ АТФазы, уменьшением текучести мембран клеток синусоидов, нарушением плотности межклеточных контактов, снижением сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов. Морфологически канальцевый холестаз проявляется внутриклеточными гранулами желчных пигментов в гепатоцитах центролобулярной зоны при сохраненной архитектонике печени (С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики, 2012).
Следует отметить, что независимо от этиологии поражения печени обусловлены определенными закономерностями, среди которых наиболее типичны: жировая дистрофия гепатоцитов, их гибель, холестаз, воспалительная клеточная инфильтрация, фиброз, цирроз печени. Знание механизмов поражения печени определяет подход к лечению, конечной целью которого является восстановление функции гепатоцита, в частности назначение гепатопротекторов.
Одним из таких препаратов является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков. Все механизмы действия УДХК сложны и на сегодняшний день до конца не изучены. Наиболее понятными представляются цитопротекторный и холеретический эффекты вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот. В недавних исследованиях было установлено, что цитопротекторное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется через предотвращение выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов. Помимо этого, УДХК обладает иммуномоду лирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, 2, 6, интерферона).
УДХК снижает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и уменьшения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи посредством образования с ним жидких кристаллов; снижает литогенный индекс желчи, увеличивая содержание в ней желчных кислот (Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов, 2012).
Решающим компонентом холестаза является цитолиз гепатоцитов, приводящий к апоптозу – запрограммированной смерти клеток при участии внутриклеточного механизма самодеструкции. Токсические субстанции, включая гидрофобные желчные кислоты, такие как УДХК, могут приводить к апоптозу, сопровождающемуся серьезным повреждением тканей с развитием в конечном итоге цирроза печени. Все эти процессы ингибируются УДХК (C.M.P. Rodrigues et al., 1998; C.M.P. Rodrigues et al., 1998).
Способность взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами может, в свою очередь, привести к взаимодействию УДХК с контрацептивными средствами. Результаты исследования Baisini и соавт. (2004) показали, что одновременный прием УДХК и контрацептивных препаратов не влияет на фармакокинетику этинилэстрадиола. Как концентрация данного вещества в плазме (AUC), так и показатели его максимальной концентрации (Cmax) не отличались у пациентов, получающих УДХК или плацебо. Таким образом, можно исключить индукцию цитохрома P450 при приеме УДХК, а следовательно, и повышение интенсивности метаболизма этинилэстрадиола.
УДХК, соответственно, может назначаться одновременно с контрацептивными средствами (С. Ситкина, 2010). Последние исследования показали, что у пациентов с холестатическими заболеваниями печени УДХК действует путем стимуляции различных белков холеретического транспорта (активирует экспрессию и интеграцию MRP2 и BSEP в канальцевых мембранах, повышая таким образом экскрецию желчных кислот с желчью; стимулирует базолатеральный MRP3, что повышает дисперсию солей желчных кислот в систему энтерогепатической циркуляции; активирует сложную сеть внутриклеточных сигнальных молекул). Иммуномодулирующее действие УДХК обеспечивается путем лиганднезависимой активации глюкокортикоидных рецепторов (T. Ikegami, Y. Matsuzaki, 2008).
Практически все исследования по клинической эффективности УДХК в Европе, начиная с 1979 г., проводились с применением препарата Урсофальк («Др. Фальк Фарма ГмбХ»). На сегодняшний день опубликовано более 4 тыс. научных работ, в которых исследовались эффекты Урсофалька, что подтверждает его высокое качество.
Урсофальк производится в Германии на фармацевтическом предприятии Losan Pharma GmbH из высококачественной субстанции с применением наиболее современных технологий. Это позволяет обеспечить более высокую стабильность действующего вещества по сравнению с другими препаратами УДХК, что подтверждается сроком годности Урсофалька – 5 лет, в отличие от его аналогов (3-4 года).
Соответственно, более высокая стабильность действующего вещества обеспечивает высокую клиническую эффективность Урсофалька. Рекомендованные дозы Урсофалька для коррекции нарушений функции печени, профилактики и устранения холестаза у женщин – 1 капсула в сутки вечером на протяжении 3 мес.
Надежный и длительный клинический эффект оригинального препарата УДХК (Урсофальк) обеспечивает высокий комплайенс пациента и, соответственно, снижает уровень возможных побочных эффектов при приеме гормонсодержащих препаратов, особенно КОК.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Акушерство/гінекологія
18.04.2024
Гастроентерологія
Можливості терапевтичної корекції метаболічноасоційованої жирової хвороби печінки: фокус на комбінацію адеметіоніну та глутатіону
Метаболічноасоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП) є однією з найактуальніших проблем сучасної гепатології та внутрішньої медицини в цілому. Стрімке зростання поширеності ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2 типу в популяції призвело до істотного збільшення кількості хворих на МАЖХП, яка охоплює спектр патологічних станів від неускладненого стеатозу до алкогольної хвороби печінки та цирозу, що розвиваються на тлі надлишкового нагромадження ліпідів у гепатоцитах. ...
18.04.2024
Гастроентерологія
Маастрихтський консенсус VI щодо лікування інфекції Helicobacter pylori: фокус на стандартну потрійну терапію
Інфекція Helicobacter pylori (H. pylori) офіційно визнана інфекційним захворюванням і включена до Міжнародної класифікації хвороб (МКХ) 11-го перегляду, тому рекомендовано лікувати всіх інфікованих пацієнтів. Проте, зважаючи на широкий спектр клінічних проявів, пов’язаних із гастритом, викликаним H. pylori, лишаються специфічні проблеми, які потребують регулярного перегляду для оптимізації лікування. ...
12.04.2024
Гастроентерологія
Дієта для покращення репродуктивного здоров’я
Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....
04.04.2024
Гастроентерологія
Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом
Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...