Ібранс (палбоцикліб): успішний досвід застосування в Україні

19.03.2018

Рак молочної залози (РМЗ), безумовно, є однією з актуальних проблем сучасної онкології. В Україні РМЗ посідає перше місце серед онкологічних захворювань у жінок. За даними Національного канцер-реєстру України за 2015-2016 рр., IV стадію хвороби діагностовано у 7,7% жінок, які вперше захворіли на РМЗ, і прогноз для них, як відомо, несприятливий. Про сучасні підходи, а також нові можливості лікування метастатичного РМЗ (мРМЗ) розповідає завідувач відділу хіміотерапії Львівського державного онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, кандидат медичних наук, доцент Ярослав Васильович Шпарик.

? Які підходи до лікування естроген-рецептор-позитивного  HER2-негативного (ER+/HER2-) мРМЗ наразі використовують в Україні?

– Гормонотерапія посідає одне з провідних місць у комплексному лікуванні РМЗ. Вона дає змогу знизити продукцію естрогенів і блокувати їх вплив на пухлинні клітини. Зараз в Україні у першій і другій лініях терапії використовують антиестрогени (тамоксифен) та інгібітори ароматази (летрозол, анастрозол, екземестан). Якщо якийсь із цих препаратів виявився неефективним, призначають фулвестрант. Інші гормональні засоби, такі як естрогени й андрогени, – ​це вже радше історія.

Ще одним важливим напрямом лікування жінок молодого віку з гормоночутливими пухлинами є припинення функції яєчників, що досягається або хірургічними, або медикаментозними методами за допомогою аналогів рилізинг-­фактора лютеїнізуючого гормону (гозерелін, трипторелін). Таргетну терапію застосовують у разі резистентності до інгібіторів ароматази. Однією з опцій є введення екземестану й еверолімусу, але це досить токсичний метод, тому особливої популярності в рутинній практиці він не набув. Крім того, можливе використання хіміотерапії (ХТ) у поєднанні з таргетними препаратами чи без них. 

? У яких випадках при лікуванні ER+/HER2- мРМЗ перевагу надають гормонотерапії, а в яких – ​ХТ?

– Перевагу надають гормонотерапії, якщо у пацієнтки є метастази у м’яких тканинах чи кістках, але немає метастазів у життєво важливих органах. У разі прогресування захворювання без істотних змін у легенях, печінці або ­інших ­органах пацієнткам також показана гормональна ­терапія.

Хіміотерапія є варіантом вибору у жінок з метастазуванням пухлинних клітин у життєво важливі органи. Водночас хвора повинна мати резерв сил і відносно задовільний зага­льний стан для того, щоб перенести терапію ­цитостатиками.

?Які терапевтичні опції на сьогодні здатні забезпечити максимальну ефективність терапії?

– До середини 2016 р. найвищою ефективністю характеризувалася терапія інгібіторами ароматази, зокрема летрозолом, анастрозолом, вони були препаратами першої лінії при РМЗ у пацієнток у період постменопаузи або в штучній менопаузі. Ефективність «чистої» гормонотерапії у паліативному режимі давала змогу досягти плато виживаності без прогресування (ВБП) на рівні 10-14 міс, тому вчені почали працювати над тим, як підсилити дію інгібіторів ароматази. Вже на той час досліджувалась роль таргетної терапії, але до 2015 р. жоден з цих лікарських засобів не ­показав переваги.

Близько 10 років тому було синтезовано препарат, який впливає на дуже цікаву мішень у клітинному циклі – ​циклінзалежну кіназу 4/6 (CDK4/6). Саме CDK4/6 є ключовим регулятором клітинного циклу, який ініціює клітинну прогресію від фази росту (G1) до фаз, пов’язаних із реплікацією ДНК (S); гіперактивація CDK4/6 призводить до втрати контролю над проліферацією. Активність цього ферменту часто зростає при РМЗ, що експресує рецептори естрогенів (ЕR+). Діючи на CDK4/6, можна зупини поділ клітини.

У групі інгібіторів активності CDK4/6 першим був синтезований палбоцикліб. Ранні дослідження показали його перспективність, у зв’язку з чим було розпочато клінічне дослідження ІІ фази PALOMA‑1. Згідно з його результатами, летрозол у комбінації з палбоциклібом у першій лінії збільшили ВБП приблизно на 50% у пацієнток з ER+/HER2- мРМЗ. Якщо середня тривалість ВБП при монотерапії летрозолом становила 12,2 міс, то із застосуванням комбінованої терапії цей показник підвищився до 20,4 міс. У січні 2015 р. у журналі The Lancet були опубліковані перші результати цього дослідження. Варто відзначити, що серед авторів є принаймні 4 українських онкологи. У лютому 2015 р. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США за прискореною процедурою надало схвалення палбоциклібу в комбінації з летрозолом, це був фактично прорив у лікуванні гормоночутливого РМЗ.

У 2017 р. FDA дещо видозмінило формулювання: відтепер у першій лінії терапії дозволено використовувати не тільки летрозол, а й будь-який з інгібіторів ароматази.

Для підтвердження результатів було розпочато дослідження III фази PALOMA‑2, в якому взяли участь понад 600 хворих. Було показано, що палбоцикліб з летрозолом значно збільшує час до прогресування порівняно з монотерапією летрозолом (24,8 проти 14,5 міс).

Історично жінок у період пре- і перименопаузи виключали з досліджень III фази з вивчення застосування гормонотерапії при задавненому РМЗ. Дотепер PALOMA‑3 є першим і найбільшим реєстраційним дослідженням III фази з вивчення гормонорезистентності, 21% його учасниць становили пацієнтки у період пре-/перименопаузи. Це дослідження не лише показало ефективність гормонотерапії у жінок молодого віку, а й розширило показання до застосування фул­вестранту (затверджено FDA). У групі комбінованої терапії медіана ВБП становила 9,2 міс, а в групі фулвестранту – ​3,8 міс. Це насправді величезне досягнення, у 2016 р. FDA схвалило застосування цієї комбінації у другій лінії терапії гормоночутливого РМЖ.

Інгібітори ароматази в комбінації з палбоциклібом сьогодні входять у світові рекомендації з лікування гормоночутливого мРМЖ у пацієнток у період постменопаузи. Клінічно ця комбінація дозволяє сповільнити або запобігти виникненню резистентності до гормонотерапії у раніше не лікованих жінок, а також дає можливість подолати резистентність у другій лінії терапії.

? Який Ваш практичний досвід застосування палбоциклібу (Ібрансу)?

– Українські клініки брали участь у трьох основних дослідженнях ефективності палбоциклібу – ​PALОMA‑1, 2 і 3. Загалом на базі Львівського державного онкологічного регіо­нального лікувально-діагностичного центру отримували лікування 22 пацієнтки. Після реєстрації препарату в Украї­ні у нас лікуються 3 пацієнтки, дві з них отримують палбо­цикліб з фулвестрантом у другій лінії і одна – ​палбоцикліб у комбінації з летрозолом у першій лінії. З власного досвіду можу сказати, що препарат добре переноситься хворими.

Найчастіший побічний ефект, що впливає на хід лікування і потребує контролю, – ​це гематологічна токсичність. Варто відзначити, що нейтропенія, спричинена палбоциклібом, істотно відрізняється від нейтропенії, пов’язаної з ХТ: вона менш тривала і характеризується меншим ступенем тяжкості. У певної частини хворих є необхідність відтермінувати початок наступного курсу палбоциклібу на 1 тиждень, рідко коли кількість лейкоцитів і нейтрофілів за цей період не відновлюється до належного ­рівня. За нашими спостереженнями, гематологічна токсичність розвивається на початку лікування, а згодом показники нормалізуються до рівня, за якого терапію можна продовжувати.

?Наведіть кілька клінічних випадків, що яскраво демонструють Ваш позитивний досвід застосування Ібрансу.

– У 2002 р. до нас звернулася хвора Б. 1961 р.н. з діагнозом РМЗ, якій було призначено неоад’ювантну ХТ – ​4 цикли CMF, у 2003 р. виконана секторальна резекція молочної ­залози. При подальшому дослідженні виявлено метастатичне ураження 8 з 12 лімфатичних вузлів. В ад’ювантному режимі пацієнтці проведено 3 цикли FAC. Через 10 років, у 2013 р., у неї збільшився шийний лімфатичний вузол, під час біопсії отримано такі результати імуногістохімії: ER – 80%, PR – 15%, HER2 – 0%.

Хвора перебуває в менопаузі з 2004 р. (після ХТ), ад’ювантну гормонотерапію не отримувала. За даними комп’ютерної томографії (КТ), яку було проведено у 2014 р., у хворої наявні метастази в легенях (дрібні), медіастинальних і парааортальних лімфатичних вузлах, кістках (численні). Вимірювані становили 30 мм.

З 28.01.2014 пацієнтка отримує летрозол у комбінації з палбоциклібом. У неї регулярно контролюють рівень лейкоцитів і нейтрофілів. Станом на 10.02.2014 рівень лейкоцитів був 2,0×109/л, а нейтрофілів – ​0,9×109/л, у зв’язку з чим прийом палбоциклібу було призупинено. Згодом отримано такі дані: 25.02.2014: лейкоцити – ​4,5×109/л, нейтрофіли – ​2,4×109/л; 11.03.2014: лейкоцити – ​2,0×109/л, нейтрофіли – ​0,96×109/л.

Лише на 9-му циклі вперше ці показники підвищилися (3,9×109/л та 2,0×109/л відповідно), відтоді рівень лейкоцитів залишається у межах 2,0-4,0×109/л, а нейтрофілів – ​1,1­-1,7×109/л, що дозволяє не ­модифікувати дозу та продовжувати терапію. Станом на 12.09.2017 хвора розпочала 48-й цикл, на контрольному КТ-дослідженні – ​повна регресія вимірюваних вогнищ, із невимірюваних залишилися лише кісткові.
Хворій З. 1981 р.н. у 2012 р. проведено мастектомію і виявлено метастази у 6 лімфатичних вузлах. Отримано такі ­результати імуногістохімічного дослідження: ER – 60%, PR – 30%, HER2 – 0%. У тому самому році пацієнтці виконали лапароскопічну аднек­сектомію і призначили 6 циклів ад’ювантної ХТ ТАС у комбінації з колонієстимулювальним фактором, а також ад’ювантну променеву терапію. Хвора отримувала тамоксифен в ад’ювантному режимі до 17.01.2014. За результатами ­КТ-дослідження від 16.01.2014 виявлено метастази в бронхопульмональних лімфатичних вузлах і легенях (S3 і S6).

З 18.02.2014 хвора бере участь у клінічному дослідженні. На КТ від 31.07.2017 виявлено повну регресію вимірюваних вогнищ, легеневі становили 1-2 мм (активність не визна­чена), і 16.01.2018 пацієнтка розпочала 51-й цикл терапії ­палбоциклібом.
У хворої Х. 1956 р.н. у 2005 р. діагностовано рак правої молочної залози Т1N0M0 – ​інфільтративну карциному, вірогідно – ​часточкову скірозного типу, у лімфатичних вузлах метастазів не виявлено. У 2009 р. діагностовано рак лівої молочної залози рТ1рN1M0 – ​інфільтративна протокова карцинома, метастатичне ураження 1 з 4 лімфатичних вузлів, люмінальний тип А. Хворій проводили ад’ювантну ХТ та гормонотерапію.

За даними КТ органів грудної клітки та черевної порожнини від 28.02.2017, наявні ознаки метастатичного ураження обох легень і плеври з обох боків. Зафіксована лімфаденопатія середостіння, не виключено – ​метастатичної природи. Мутації генів BRCA1/2 не виявлено. З 29.03.2017 пацієнтка отримує фулвестрант у комбінації з палбоциклібом.

Іншій хворій, Ц. 1954 р.н., у 2015 р. виконано мастектомію з приводу pT3pN1M0 і розпочато ад’ювантну ХТ (TAC) у протоколі з колонієстимулювальним фактором. Пацієнтка отримувала ад’ювантну терапію летрозолом з приводу РМЗ люмінального типу А. У квітні 2017 р. діагностовано рецидив пухлини у черевній порожнині (у тому числі по очеревині, асцит), повторне імуногістохімічне дослідження (під час лапароскопії) показало РМЗ люмінального типу А.

Із середини квітня 2017 р. пацієнтка отримує фулвестрант у комбінації з палбоциклібом, на КТ у хворої зареєстровано часткову регресію.

?Яка тактика правильна в разі виникнення побічних реакцій на комбіноване лікування з Ібрансом?

– На випадок виникнення гематологічної токсичності розроблена така тактика. До лікування та на початку кожного циклу, а також на 14-й день перших 2 циклів та в разі клінічної потреби проводять загальний аналіз крові. При виникненні токсичності 1 або 2 ступеня лікування залишається без змін. У разі розвитку гематологічної токсичності 3 ступеня лікування призупиняють і через 1 тиждень проводять повторний загальний аналіз крові. Після відновлення показників крові зі ступенем токсичності ≤2 розпочинають наступний цикл, застосовуючи таку саму дозу. Слід розглянути можливість зниження дози в наступних циклах у разі тривалого (>1 тижня) відновлення після нейтропенії 3 ступеня або рецидивної нейтропенії 3 ступеня.

Якщо розвивається токсичність 3 ступеня з гарячкою чи інфекцією або токсичність 4 ступеня, лікування призупиняють до зменшення вираженості проявів токсичності хоча б до 2 ступеня, також необхідна модифікація дози палбоциклібу.

Ведення пацієнтів з проявами негематологічної токсичності здійснюють за схожими принципами. При 1 або 2 ступені токсичності лікування продовжують без змін. У разі розвитку побічних реакцій 3 ступеня лікування призупиняють до відновлення показників до рівня 1 ступеня (якщо ризик невисокий, то лікування можна продовжити і при 2 ступені токсичності) та відновлюють із модифікацією дози палбоциклібу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Катерина Марушко

Надруковано за підтримки «Пфайзер Експорт Бі.Ві.», 
що діє через своє Представництво в Україні.

PP-IBR-UKR-0004 

Стаття у форматі PDF

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

28.07.2021 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Предиктивні маркери застосування пазопанібу як терапії першої лінії при раку нирок

Для визначення ефективності та переносимості медичних препаратів найбільш важливими є дані реальної клінічної практики. Автори цього дослідження вивчали показники осіб із нирково-клітинною карциномою, щоб отримати результати, не проаналізовані у попередніх клінічних випробуваннях, у яких брали участь ретельно відібрані пацієнти. Метою дослідження було визначення ефективності лікування, частоти побічних ефектів та предиктивних маркерів терапії на основі аналізу ретроспективних даних пацієнтів із прогресуючими пухлинами нирок, які отримували пазопаніб. ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....