Найбільші досягнення онкології у 2017 році

Наприкінці року традиційно визначаються найбільші здобутки в різних галузях – ​політиці, мистецтві, науці, спорті тощо. Онкологія – ​одна з найважливіших і суспільно значущих галузей медицини, і її здобутки нерідко активно обговорюються не лише науковцями. Тут важливо правильно обрати тон оцінок. На початку 2017 р. після одного з «відкриттів» української вченої, яке, на думку вітчизняних представників ЗМІ, зробило прорив у боротьбі з раком, Національна академія наук України оприлюднила прохання «не маніпулювати фактами та суспільною свідомістю громадян, не створювати безпідставних сенсаційних заяв та з відповідальністю ставитися до своєї функції – ​інформувати (а не розважати чи навіть шельмувати)». Як же визначити справді важливі здобутки, виокремити їх серед тисяч і тисяч повідомлень про наукові результати, які з’являються щороку?

Найоб’єктивнішим мірилом значущості, на нашу думку, є експертна оцінка визнаних галузевих спеціалістів. Її застосовують при відборі доповідей на провідних наукових конференціях, а також при публікації результатів досліджень у найавторитетніших медичних часописах.

Уже понад 50 років для оцінки авторитетності наукового видання використовується імпакт-фактор. Серед медичних журналів він найвищий у двох неспеціалізованих тижневиків: The New England Journal of Medicine – ​NEJM (США) і The Lancet (Великобританія) – ​72,406 і 44,002 відповідно. У кожному числі цих журналів, як правило, публікуються три-п’ять повідомлень про результати найважливіших клінічних досліджень (переважно ІІІ фази) у різних галузях медицини. Таким чином, поява статті на сторінках NEJM чи The Lancet є безумовним знаком якості клінічного дослідження. Наступними кроками є визнання цих результатів такою авторитетною організацією, як Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США, і реєстрація лікарського засобу для лікування пацієнтів з певним типом захворювання (це зазвичай відбувається через 6-12 міс після публікації, а в разі значного поліпшення результатів лікування за прискореною процедурою навіть за результатами досліджень І фази).

У 2017 р. зазначені журнали опублікували кілька десятків онкологічних статей. Саме їх висновки можна вважати найбільшими досягненнями в лікуванні злоякісних пухлин. Найвагомішими не лише з наукової точки зору, але й для практичної діяльності є здобутки в галузі раку грудної залози (РГЗ), недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ), меланоми та раку передміхурової залози.

Рак грудної залози

Якими є довгострокові результати ад’ювантної терапії трастузумабом?

Що було відомо на початок 2017 р. У кількох великих клінічних дослідженнях доведено, що трастузумаб в ад’ювантному режимі значно покращує загальну та безрецидивну виживаність при HER2 (рецептор епідермального фактора росту 2) позитивному РГЗ. Але донедавна не було публікацій про ­тривале спостереження за такими хворими (зокрема, ­понад 5 років).

Отримані у 2017 р. результати дослідження HERA (HERceptin Adjuvant) ґрунтувалися на 11-річному спостереженні за 5102 хворими, які після завершення ад’ювантної ­хіміотерапії були розділені на три групи (1:1:1) і отримували трастузумаб 1 рік або трастузумаб 2 роки, або не мали ­анти-HER2-терапії. Показники 10-річної безрецидивної виживаності становили 69, 69 та 63% відповідно. Слід зазначити, що половина хворих, у яких планувалося спостереження, отримували трастузумаб (після з’ясування його позитивної ролі в цьому та інших дослідженнях). Серцева токсичність після тривалого спостереження залишалася низькою у всіх групах і була більш характерною для фази лікування. Трохи вищою вона була у групі 2-річної ­терапії – ​4,4, 7,3 і 0,9% відповідно.

Що нового приніс 2017 р. Тривале спостереження показало, що позитивний вплив трастузумабу на результати ад’ювантного лікування продовжується, тобто не спостерігається ефекту сходження кривих, навіть незважаючи на застосування трастузумабу у значної частини хворих контрольної групи. Ще раз підтверджено, що достатньою є 1-річна ад’ювантна терапія трастузумабом [1].

Якою є роль пертузумабу в ад’ювантній терапії?

Що було відомо на початок 2017 р. Пертузумаб у комбіна­ції з трастузумабом та хіміотерапією (ХТ) суттєво поліпшує ­результати лікування метастатичного HER2-позитивного РГЗ (за результатами дослідження CLEOPATRA медіана загальної виживаності за рахунок додавання пертузумабу зросла із 40,8 до 56,5 міс) [2], а також збільшує частоту ­повної морфологічної відповіді при передопераційній неоад’ювантній терапії (наприклад, у дослідженні NeoSphere від 29,0 до 45,8%) [3]. Ці результати стали підставою для вивчення ролі пертузумабу в ад’ювантному режимі.

У 2017 р. на конференції ASCO і одночасно онлайн у NEJM були повідомлені результати дослідження APHINITY, в якому взяли активну участь сім українських онкологічних центрів (див. NCT01358877). Пацієнтки отримували стандартну терапію (ХТ + трастузумаб) з пертузумабом (2400 пацієнток) або плацебо (2405 пацієнток). У 63% загальної групи було метастатичне ураження лімфатичних вузлів, у 36% пацієнток визначено гормон-рецептор-негативний статус. Рецидив захворювання спостерігався у 171 пацієнтки (7,1%) у групі пертузумабу та у 210 пацієнток (8,7%) у групі плацебо (відносний ризик – ​ВР – ​0,81; р=0,045). Оцінка показника 3-річної виживаності без ознак інвазивного захворювання (тобто без віддалених метастазів, місцевих чи регіональних рецидивів, а також нових випадків РГЗ) становила 94,1% у групі пертузумабу та 93,2% у групі плацебо. У хворих з ураженими лімфатичними вузлами показник 3-річної виживаності без ознак інвазивного захворювання у групі пертузумабу складав 92,0 порівняно з 90,2% у групі плацебо. У групі пацієнтів без ураження лімфатичних вузлів цей показник становив 97,5% у групі пертузумабу та 98,4% у групі плацебо. Серцева недостатність, серцева смерть та серцева дисфункція були нечасті в обох групах лікування. Діарея 3 або вищого ступеня ви­никала лише під час ХТ і була частішою на тлі пертузумабу, ніж на тлі плацебо (9,8 проти 3,7%).

Що нового приніс 2017 р. Додавання пертузумабу до стандартної ад’ювантної терапії HER2-позитивного РГЗ (ХТ + трастузумаб) поліпшило рівень виживаності без інвазивних захворювань [4]. Це стало підставою для реєстрації FDA цього показання до проведення терапії і включення його до деяких відомих рекомендацій (наприклад, NCCN для хворих з ураженими лімфатичними вузлами).

За необхідності трастузумаб з пертузумабом (після закінчення ХТ) застосовують разом з променевою чи гормональною терапією.

Невідомою залишається роль пертузумабу в ад’ювантному режимі після неоад’ювантної терапії із застосуванням цього препарату.

Наскільки реальним є ризик рецидиву після 5-річної ад’ювантної гормонотерапії?

На початку ери ад’ювантної гормонотерапії у 1980-х рр. її рекомендували проводити упродовж двох років. У 1990-х рр. доведено ефективність 5-річної терапії, а згодом і 10-річної. Отримання даних про абсолютний ризик рецидиву в разі припинення терапії через 5 років допоможе визначити, чи треба продовжувати лікування.

Кооперована група дослідників ранньої стадії раку грудної залози (EBCTCG) – ​це авторитетна міжнародна група експертів, яка проводить метааналіз різних методів ад’ювантної терапії РГЗ (зокрема, стали класичними її висновки щодо переваг таксанів над антрациклінами, а останніх – ​над безантрацикліновими режимами, ролі гормонотерапії, виключення функції яєчників і т.д.). Метою останнього метааналізу, до якого увійшли результати 88 досліджень (62 923 жінки з ER-пози­тивним РГЗ, які не мали рецидиву після завершення 5-річної гормонотерапії), було визначення впливу різних факторів (зокрема, розміру пухлини й метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах, тобто T і N) на ймовірність виникнення рецидивів у проміжку між 5-м і 20-м роками спостереження.

Метааналіз ще раз дуже ґрунтовно довів відомі факти: після 5 років ад’ювантної гормонотерапії ймовірність рецидиву РГЗ залишається і упродовж періоду від 5 до 20 років. Ризик віддаленого рецидиву напряму залежить від початкових факторів T і N і коливається від 10 до 41% [5].

Таким чином, ретроспективний метааналіз дає чіткі підстави рекомендувати продовження гормонотерапії понад 5 років. Сьогодні відомі результати досліджень, які показали переваги 10-річної терапії над 5-річною. Проспективні дослідження щодо більш тривалої ад’ювантної гормонотерапії буде дуже складно провести. Але вже нині у практичній діяльності слід зважувати можливість такого підходу на основі результатів наведеного дослідження і можливих ризиків тривалої терапії.

Чи доведена ефективність ад’ювантної терапії у хворих з неповним ефектом від неоад’ювантної ХТ?

Пацієнти з HER2-негативним РГЗ, у яких внаслідок неоад’ювантної ХТ не досягнуто повної морфологічної регресії (а таких 80%), мають високий (20-30%) ризик рецидиву після хірургічного лікування. Роль ад’ювантної ХТ у цих пацієнтів залишається незрозумілою.

У ході дослідження було виявлено, що застосування капецитабіну (у стандартних дозуваннях 1250 мг/м² двічі на добу, 6-8 тритижневих циклів) при неповній регресії після неоад’ювантної ХТ (антрацикліни, таксани або їх комбінація) суттєво поліпшило порівняно з контролем не лише 5-річну безрецидивну (74,1 проти 67,6, р=0,01), але й загальну виживаність (89,2 проти 83,6%, р=0,01). У групі з тричі негативним РГЗ ці показники становили 69,8 проти 56,1% і 78,8 проти 70,3% відповідно [6].

Таким чином, результати цього дослідження фактично вперше довели доцільність ад’ювантної терапії у хворих з неповним ефектом адекватної неоад’ювантної ХТ.

Чи відома оптимальна терапія BRCA-залежного РГЗ?

У третій і подальших лініях терапії РГЗ після прогресування на антрациклінах і таксанах традиційно застосовуються капецитабін, гемцитабін, вінорельбін, ерибулін (в Україні не зареєстрований). Упродовж останніх років ­досліджуються підходи до лікування злоякісних пухлин, зумовлених мутаціями генів BRCA1/2. При раку яєчника в таких пацієнток застосовуються полі(АДФ-рибоза)-полімераза (PARP)-інгібітори (в Україні зареєстрований олапариб). Наразі досліджується ефективність цієї групи препаратів при РГЗ.

На престижній пленарній сесії конференції ASCO і одночасно онлайн у NEJM були повідомлені результати дослідження OlympiAD, в якому порівняли ефективність зазначеної вище стандартної ХТ (за вибором лікаря) і терапії олапарибом (300 мг двічі на день) у хворих з мутаціями генів BRCA1/2. Медіана виживаності без прогресування (ВБП) була значно довшою у групі олапарибу, ніж у групі стандартної терапії (7,0 проти 4,2 міс, р<0,001). Частота відповіді була 59,9% у групі олапарибу та 28,8% у групі стандартної терапії [7]. Таким чином, уперше доведено клінічну ефективність PARP-інгібіторів при РГЗ.

Недрібноклітинний рак легені

Яка терапія є оптимальною при резистентності до інгібіторів тирозинкінази (ТКі) першого покоління?

Уже кілька років у хворих на НДКРЛ з мутаціями EGFR стандартом лікування є ТКі, наприклад ерлотиніб чи гефітиніб. Проблемою є набута резистентність до цих засобів, яка найчастіше зумовлена мутацією T790M.

У дослідженні AURA3 порівняли ефективність традиційної для таких випадків ХТ (препарати платини в комбінації з пеметрекседом) і ТКі третього покоління осимертинібу, який селективно діє за наявності T790M мутацій EGFR. Медіана тривалості ВБП була значно довшою при застосуванні осимертинібу, ніж при ХТ (10,1 проти 4,4 міс; ВР 0,30; р<0,001). До того ж таргетна терапія краще переносилася пацієнтами [8]. Осимертиніб зареєстрований FDA для другої лінії терапії НДКРЛ з мутаціями EGFR T790M.

Чи слід відкладати застосування ТКі третього покоління на другу лінію терапії?

Після підтвердження ефективності селективного ТКі осімертинібу в другій лінії терапії НДКРЛ з мутаціями EGFR його порівняли з ТКі першого покоління в першій лінії.

Результати дослідження повідомлялися на конференції ESMO в Мадриді і опубліковані в NEJM (поки що в електрон­ному варіанті). Зі 170 клінік світу, які беруть участь у дослідженні FLAURA, чотири розташовані в Україні. У цьому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні 556 пацієнтів з типовими мутаціями EGFR (делеція екзону 19 або L858R) у співвідношенні 1:1 отримували осимертиніб або стандартний TKі (гефітиніб або ерлотиніб). Медіана ВБП була значно довшою на тлі осимертинібу, ніж у стандартних EGFR-TKі (18,9 проти 10,2 міс, ВР прогресування захворювання або смерті 0,46; р<0,001). Дані про загальну виживаність будуть проаналізовані згодом (показники їх медіан ще не досягнуті). Проте відомо, що 18-місячна виживаність становила 83 і 71%. Осимертиніб переносився краще, ніж стандартна терапія [9].

Чи є нові засоби для лікування ALK-позитивного НДКРЛ?

Виявлення мутації кінази анапластичної лімфоми стало одним з найважливіших кроків у подальшій розшифровці геному та розширило можливості персоналізації лікування НДКРЛ. Першим препаратом, який показав ефективність при ALK-позитивному НДКРЛ, став кризотиніб.

У подальшому в дослідженні ALEX порівняли ефективність кризотинібу й нового засобу з цієї групи – ​алектинібу. Серед 165 клінік світу, які беруть участь у цьому дослідженні, 4 розташовані в Україні. Медіана тривалості ВБП при застосуванні алектинібу не була досягнута (у групі кризотинібу вона становила 11,1 міс). Показники 12-місячної виживаності без подій становили 68,4% у групі алектинібу проти 48,7% у групі кризотинібу (ВР прогресування захворювання або смерті 0,47; р<0,001). До того ж переносимість алектинібу була кращою [10].

На підставі цих результатів FDA зареєструвала алектиніб для застосування у першій лінії терапії ALK-позитивного НДКРЛ.

Якою є роль імунотерапії для пацієнтів з НДКРЛ?

У 2017 р. у журналі The Lancet було опубліковано результати дослідження ОАК, в якому вивчався вплив лікування атезолізумабом пацієнтів з поширеним НДКРЛ після прогресування за радіологічними ознаками. Відповідно до результатів цього дослідження, інгібітор PD-L1 атезолізумаб може підвищити частку пацієнтів, які отримують об’єктивну відповідь, порівняно з історичним контролем. Медіана ­загальної виживаності пацієнтів у групі атезолізумабу була ­вищою, ніж пацієнтів, які отримували інше лікування: 13,8 і 9,6 міс відповідно.

Як зазначають самі автори, OAK є першим рандомізованим дослідженням ІІІ фази, яке продемонструвало перевагу анти-PD-L1 терапії порівняно з доцетакселом і привело до клінічно значущого поліпшення загальної виживаності незалежно від експресії PD-L1 [11].

Якою є роль імунотерапії в комбінації з хіміопроменевою терапією НДКРЛ?

Стандартом лікування пацієнтів з місцевопоширеним нерезектабельним НДКРЛ є хіміопроменева терапія (ХПТ). Якщо при паліативній ХТ хворих на аденокарциному легені відсутнє прогресування хвороби, то застосовується консолідуюча терапія пеметрекседом. Методи підтримувальної терапії після завершення ХПТ не досліджені. Зважаючи на доведену ефективність деяких імунотерапевтичних препаратів з груп анти-PD‑1/PD-L1 при метастатичному НДКРЛ, припустили, що ці препарати можуть бути ефективними в комбінації з ХПТ.

Дурвалумаб (анти-PD-L1 засіб) у комбінації з ХПТ, а за відсутності прогресування після ХПТ самостійно до 1 року (дослідження PACIFIC) суттєво поліпшив результати лікування. Медіана ВБП від початку лікування становила 16,8 міс у групі дурвалумабу порівняно з 5,6 міс у групі плацебо (ВР прогресування захворювання або смерті 0,52; р<0,001); 12-місячна ВБП становила 55,9 проти 35,3%, а 18-місячна – ​44,2 проти 27,0%. Медіана часу до смерті або появи ­віддалених метастазів була більшою, ніж у групі плацебо (23,2 проти 14,6 міс, р<0,001) [12].

Таким чином, дурвалумаб став першим препаратом, для якого доведена ефективність у комбінації з ХПТ при ІІІ стадії НДКРЛ.

Меланома

Яка терапія пацієнтів з метастатичною меланомою є найефективнішою?

Із запровадженням імунотерапії інгібіторами контрольних точок результати лікування поширеної меланоми докорінно змінилися. Спочатку внаслідок застосування анти-CTLA‑4 препарату іпілімумабу вдалося досягнути вражаючого для метастатичної меланоми показника 5-річної виживаності 18,2% [13]. Згодом було показано переваги препаратів з іншої групи інгібіторів контрольних точок анти-PD‑1 (пембролізумаб та ніволумаб) над іпілімумабом. Наступним кроком було застосування комбінації препаратів із цих двох груп.

У дослідженні CheckMate 067 порівняли ефективність іпілімумабу, ніволумабу і їх комбінації. Повідомлено 3-річні результати виживаності.

Медіана загальної виживаності в перших двох групах становила 19,9 і 37,6 міс, а в третій не була досягнута за час спостереження [14].

Таким чином, комбінація анти-PD‑1 з анти-CTLA‑4 ­препаратами продемонструвала кардинальне поліпшення виживаності пацієнтів із задавненою меланомою і є сьогодні най­ефективнішою при цьому захворюванні.

Який режим ад’ювантної терапії є ефективним при меланомі?

Із середини 1990-х рр. в ад’ювантній терапії меланоми застосовується інтерферон-альфа, хоча багато спеціалістів скептично ставляться до такого лікування. У 2015 р. доведено ефективність іпілімумабу після оперативного лікування меланоми ІІІ стадії. Переваги анти-PD‑1 порівняно з анти-CTLA‑4 препаратами в паліативній терапії стали підставою для порівняння цих препаратів в ад’ювантному режимі.

За результатами дослідження CheckMate 238, 12-місячна виживаність без рецидивів становила 70,5% у групі ніволумабу проти 60,8% у групі іпілімумабу. До того ж перший препарат був менш токсичним [15].

Комбінація таргетних препаратів із групи інгібіторів BRAF та інгібіторів МЕК є ефективною при метастатичній меланомі з мутаціями BRAF V600 або V600K. Це стало підставою для визначення ефективності такої комбінації в ад’ювантному режимі. За результатами дослідження COMBI-AD (інгібітор BRAF дабрафеніб та інгібітор МЕК траметиніб упродовж 1 року проти плацебо), 3-річна виживаність без рецидивів становила 58% у групі комбінованої терапії та 39% у групі плацебо (ВР рецидиву або смерті 0,47; р<0,001). Загальна виживаність була 86 проти 77% відповідно [16].

Таким чином, у 2017 р. доведено високу ефективність двох режимів ад’ювантної терапії меланоми: комбінації анти-PD‑1 з анти-CTLA‑4 препаратами та комбінації інгібіторів BRAF та МЕК при меланомі з мутацією BRAF  V600 або V600K.

Рак передміхурової залози

Чи достатньо лише променевої терапії при біохімічному рецидиві раку передміхурової залози?

Хворі на рак передміхурової залози Т2-Т3 після простат­ектомії з біохімічним рецидивом (підвищення рівня PSA) підлягають променевій терапії. Роль додаткової гормонотерапії не була відомою. У дослідженні RTOG 9601 таким пацієнтам призначали бікалутамід у дозі 150 мг на добу (або плацебо) упродовж 2 років. Показник загальної виживаності протягом 12 років становив 76,3% у групі бікалутаміду порівняно з 71,3% у групі плацебо (ВР смерті 0,77; р=0,04). Дванадця­ти­річна смертність від раку простати становила 4,5% у групі ­бікалутаміду проти 23,0% [17]. Таким чином, комбінація променевої терапії з бікалутамідом поліпшує показники тривалої виживаності в такій групі хворих.

Чи змінився стандарт лікування пацієнтів із задавненим гормоночутливим раком передміхурової залози?

Стандартним лікуванням для метастатичного раку передміхурової залози донедавна була андрогендеприваційна терапія (АДТ). У 2015 р. показано переваги ХТ доцетакселом у комбінації з АДТ над однією лише АДТ на початковому етапі лікування метастатичного раку передміхурової залози. Абіратерон у комбінації з преднізолоном показаний для метастатичного кастратрезистентного раку передміхурової залози [18].

У 2017 р. на конференції ASCO і одночасно в онлайн-­публікації у NEJM були повідомлені результати двох великих рандомізованих досліджень, в яких комбінація абіратерону, преднізолону та АДТ порівнювалася зі стандартною АДТ. У дослідженні LATITUDE (11 з 216 онкологічних центрів, які брали в ньому участь, були з України) при медіані спостереження 30,4 міс медіана загальної виживаності була значно вищою у групі абіратерону, ніж у групі плацебо («не досягнуто» порівняно з 34,7 міс; ВР смерті 0,62; р<0,001). За результатами дослідження STAMPEDE, 3-річна загальна виживаність становила 83 проти 76% при АДТ [19].

Експерти вважають, що результати цих двох великих досліджень дають підстави говорити про новий спосіб ­терапії ­первинних хворих на задавнений гормоночутливий рак передміхурової залози.

Ранній рак передміхурової залози: операція чи спостереження?

Дискусія щодо доцільності простатектомії при лока­лізованому раку передміхурової залози точиться вже багато років. Дослідження PIVOT, що тривало 20 років (з 1994 по 2002 р.), мало на меті встановити доцільність хірургічного лікування раку передміхурової залози на ранніх стадіях. Так, пацієнти були рандомізовані на 2 групи. Учасникам 1-ї було здійснено простатектомію, а у 2-й хворі перебували під спостереженням до перших ознак прогресування захворювання. Різниця в показнику смертності була значною у групі пацієнтів із середнім ризиком захворювання (14,5%), водночас вона була мінімальною в пацієнтів з низьким та високим ризиком (0,7 і 2,3% відповідно). При цьому більша частота ускладнень, зокрема нетримання сечі й еректильної та сексуальної дисфункції, спостерігалась у прооперованих пацієнтів. Двадцятирічне спостереження за цими пацієнтами показало, що смертність від захворювання залишається відносно невисокою в обох групах. І хоча вона трохи нижча у групі хворих після простатектомії, але проведення операції пов’язано з більш високим ризиком ускладнень [20].

Інші типи солідних пухлин

Якою є роль імунотерапії для пацієнтів з уротеліальним раком за неможливості лікування цисплатином?

Як відомо, прогноз для цієї групи хворих поганий, уротеліальна карцинома характеризується також короткою тривалістю відповіді й низькою виживаністю. З іншого боку, це єдиний злоякісний процес, для лікування якого FDA зареєструвало всі п’ять досліджених дотепер анти-PD‑1/PD-L1 засобів.

У дослідженні II фази IMvigor 210 оцінювали безпеку та ефективність застосування атезолізумабу в пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою незалежно від експресії PD-L1. Пацієнти, включені в дослідження, були розподілені на дві групи. У першій групі, що включала 119 пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, яким було протипоказане лікування цисплатином у першій лінії і які раніше не отримували хіміотерапії або мали прогресування захворювання не раніше ніж через 12 міс після неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії, частота об’єктивної відповіді становила 23,5%, а медіана загальної виживаності – ​15,9 міс [21].

Таким чином, сьогодні спектр можливостей лікування платинорезистентного уротеліального раку істотно розширився.

Чи є ефект рикошету при застосуванні бевацизумабу?

Бевацизумаб у комбінації з ХТ рекомендований FDA при метастатичному раку шийки матки з 2014 р. Однак дослідників турбувало питання, чи не прискорюється прогресування злоякісного процесу після відміни бевацизумабу (таке явище назвали rebound effect – ​«ефектом рикошету»). Остаточний аналіз показників виживаності в дослідженні GOG 240 такі підозри не підтвердив. У групи ХТ плюс бевацизумаб медіана загальної виживаності була вищою, ніж при ХТ без бевацизумабу: 16,8 проти 13,3 міс (ВР 0,77; р=0,007). Показник медіани виживаності після прогресування в обох групах відрізнявся несуттєво – ​8,4 проти 7,1 міс, тобто негативного ефекту внаслідок відміни бевацизумабу не спостерігалося [22].

Яким є сучасний стандарт ад’ювантної терапії при раку підшлункової залози?

Уже 10 років загальновизнаним стандартом ад’ювантної терапії після резекції R0 при раку підшлункової залози є застосування гемцитабіну в монорежимі. При паліативній терапії ефект гемцитабіну підсилюється в комбінації з капецитабіном.

У дослідженні ESPAC‑4 (за участю хворих після резекції не лише R0, але й R1) медіана загальної виживаності у групі комбінованої терапії становила 28,0 міс порівняно з 25,5 у групі гемцитабіну [23]. Таким чином, вважають, що комбінація гемцитабіну й капецитабіну повинна стати новим стандартом лікування після резекції аденокарциноми підшлункової залози.

Вивчення механізмів регуляції протипухлинного імунітету та розроблення анти-PD‑1 та анти-PD-L1 препаратів відкривають нові можливості для пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які резистентні до стандартних схем терапії. Наразі проводиться велика кількість досліджень, що вивчають можливості використання імунотерапії при злоякісних новоутвореннях, таких як НДКРЛ, РГЗ, рак передміхурової залози, меланома тощо, і результати багатьох з них є насправді обнадійливими. За результатами цих досліджень у 2017 р. FDA загалом зареєструвало 11 нових показань для застосування анти-PD‑1/PD-L1 препаратів при лікуванні пацієнтів із солідними пухлинами.

Література
1.    Cameron D., Piccart-Gebhart M.J., Gelber R.D. et al.; Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet, 2017; 389(10075): 1195-1205.
2.    Swain S.M., Baselga J. et al.; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2015 Feb 19; 372(8): 724-34.
3.    Gianni L., Pienkowski T., Im Y.H. et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2012; 13: 25-32.
4.    Von Minckwitz G., Procter M., de Azambuja E. et al.; APHINITY Steering Committee and Investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2017; 377(2): 122-131. 
5.    Pan H., Gray R., Braybrooke J. et al.; EBCTCG. 20-year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med, 2017; 377(19): 1836-1846. 
6.    Masuda N., Lee S.J., Ohtani S. et al. Adjuvant capecitabine for breast cancer after preoperative chemotherapy. N Engl J Med, 2017; 376(22): 2147-2159.
7.    Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med, 2017; 377(6): 523-533. 
8.    Mok T.S., Wu Y-L., Ahn M-J. et al.; AURA3 Investigators. Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGFR T790M-positive lung cancer. N Engl J Med, 2017 Feb 16; 376(7): 629-640.
9.    Soria J.C., Ohe Y., Vansteenkiste J. et al.; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018; 378(2): 113-125. 
10.    Peters S., Camidge D.R., Shaw A.T. et al.; ALEX Trial Investigators. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2017; 377(9): 829-838.
11.    Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017 Jan 21; 255-265.
12.    Antonia S.J., Villegas A., Daniel D. et al.; PACIFIC Investigators. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2017; 377(20): 1919-1929.
13.    Maio M., Grob J.J., Aamdal S. et al. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol, 2015; 33(10): 1191-6. 
14.    Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med, 2017 Oct 5; 377(14): 1345-1356. 
15.    Weber J., Mandala M., Del Vecchio M. et al.; CheckMate 238 Collaborators. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med, 2017; 377(19): 1824-1835. 
16.    Long G.V., Hauschild A., Santinami M. et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med, 2017; 377(19): 1813-1823.
17.    Shipley W.U., Seiferheld W., Lukka H.R. et al. NRG Oncology RTOG. Radiation with or without antiandrogen therapy in recurrent prostate cancer. N Engl J Med, 2017; 376(5): 417-428.
18.    Fizazi K., Tran N., Fein L. et al.; LATITUDE Investigators. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med, 2017; 377(4): 352-360.
19.    James N.D., de Bono J.S., Spears M.R. et al. MKB, Sydes MR; STAMPEDE Investigators. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N Engl J Med, 2017; 377(4): 338-351.
20.    Wilt T.J., Jones K.M., Barry M.J. et al. Follow-up of prostatectomy versus observation for early prostate cancer. N Engl J Med, 2017; 377(2): 132-142.
21.    Balar A.V., Galsky M.D., Rosenberg J.E. et al. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet, 2017; 389(10064): 67-76.
22.    Tewari K.S., Sill M.W., Penson R.T. et al. Bevacizumab for advanced cervical cancer: final overall survival andadverse event analysis of a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial (Gynecologic Oncology Group 240). Lancet, 2017; 390(10103): 1654-1663.
23.    Neoptolemos J.P., Palmer D.H., Ghaneh P. et al.; European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC‑4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet, 2017; 389(10073): 1011-1024.

Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.