Антикоагулянт как обязательный компонент лечения острого коронарного синдрома без элевации сегмента ST: выбираем и применяем правильно

По материалам заседания кардиологического клуба (25 января, г. Киев)

Долгое время отношение врачей и пациентов к острому коронарному синдрому (ОКС) без элевации сегмента ST было недостаточно серьезным. Высокой частоте отказов от госпитализации либо поступления больных в терапевтические отделения способствовали транзиторный характер боли, отсутствие специфичных диагностических маркеров, которые можно было бы применить на догоспитальном этапе, частое отсутствие патологических отклонений на повторных электрокардиограммах вне приступа. Сегодня во всем мире происходит переоценка проблемы ОКС без элевации сегмента SТ, и связано это прежде всего с появлением результатов крупных регистров ОКС, свидетельствующих о том, что риск смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с элевацией и без элевации сегмента ST почти одинаков после выписки из стационара и составляет 12-13%.

При ОКС без элевации сегмента ST важен каждый аспект терапии, и каждому из них в настоящее время уделяется большое внимание. Одним из таких аспектов является антикоагулянтная терапия (АКТ), которую необходимо проводить начиная с момента установления диагноза. Вопросы, связанные с выбором и применением антикоагулянтов при ОКС без элевации сегмента ST, прокомментировал член-корреспондент НАМН Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардио­логии им. Н.Д. Стражеско НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Александр ­Николаевич Пархоменко.

Для чего нужна АКТ?

Каждый пациент идет к инфаркту своим путем, но патологический субстрат коронарных катастроф один – ​это тромбоз сосуда. АКТ применяется для подавления образования и/или активности тромбина, в результате чего ожидается уменьшение риска повторных тромботических событий в период госпитализации и после выписки. Различные антикоагулянты, действующие на разных уровнях каскада образования тромба, применяются в лечении пациентов с ОКС.

Какие антикоагулянты рекомендованы при ОКС без подъема ST?

Нефракционированный гепарин (НФГ)
Несмотря на воспроизводимые данные о высоком риске кровотечений, НФГ остается широко применяемым антикоагулянтом при ОКС без элевации ST по причине ценовой доступности. В то же время его применение не выдерживает никакой критики – в плане как пути введения, используемых доз, так и методов контроля его эффективности. 

В Европейских рекомендациях по ведению пациентов с ОКС без элевации сегмента ST (2015) упоминается только внутривенное введение НФГ при чрес­кожном коронарном вмешательстве (ЧКВ). Порочной практикой, от которой пора уже отказаться, является подкожное и внутримышечное введение гепарина, что вследствие недостаточной управляемости антикоагуляции чревато как развитием тромбозов, так и геморрагическими осложнениями. Фармакологический профиль НФГ характеризуется широкой межиндивидуальной вариативностью и узким терапевтическим диапазоном доз. Индикатором антикоагуляции служит активированное частичное тромбиновое время (АЧТВ): терапевтический диапазон – ​50-75 с, что в 1,5-2,5 раза выше физиологического показателя.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
У НМГ более предсказуемая связь доза – ​эффект, чем у НФГ, в результате чего НМГ реже вызывают развитие кровотечений. Из этой группы препаратов эксперты Европейского общества кардиологов (ESC) рекомендуют применять при ОКС без элевации ­сегмента ST только эноксапарин. Мета­анализ сравнительных исследований НМГ и НФГ показал погранично достоверное уменьшение частоты комбинированной конечной точки «смерть или инфаркт миокарда (ИМ)» в течение 30 дней в пользу эноксапарина (10 vs 11%; относительный риск 0,9; р=0,043), но достоверных различий по час­тоте кровотечений не было (S.A. Murphy et al. Eur. Heart J. 2007; 28: 2077-2086).

Бивалирудин
Производное гирудина – ​антикоагулянтного фермента пиявки медицинской. Селективный прямой ингибитор тромбина, подавляет тромбин-индуцированную конверсию фибриногена в фибрин. Поскольку препарат не связывается с белками плазмы, его антикоагулянтный эффект более предсказуем, чем у НФГ. Выводится почками, период полувыведения – ​25 мин после прекращения инфузии. Антикоагулянтный эффект бивалирудина хорошо коррелирует с АЧТВ. Однако этого препарата нет в Украине.

Фондапаринукс
Синтетический пентасахарид с отличным от гепаринов механизмом действия – ​избирательный ингибитор Xа фактора свертывания крови.
 

Научный факт. Одна молекула Xа фактора активирует 1 тыс. молекул тромбина, запуская взрывную реакцию тромбообразования.

100% биодоступность при подкожном введении и период полувыведения 17 ч позволяют применять фондапаринукс 1 раз в сутки (табл. 1). Не требуется контролировать анти-Xa-активность и подбирать дозу с учетом массы тела, возраста, функции почек (вплоть до снижения клиренса креатинина до 20 мл/мин) или других показателей пациента.

Рекомендации. ESC рекомендует фондапаринукс как «парентеральный антикоагулянт с наиболее благоприятным соотношением эффективности и безопасности независимо от стратегии ведения пациента с ОКС без элевации ST, кроме случаев, когда показана ургентная коронарная ангио­графия» (имеется в виду его самостоятельное использование) (табл. 2).

Почему в лечении ОКС без подъема ST фондапаринукс стал антикоагулянтом № 1?
В исследовании OASIS 5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischaemic Syndromes) фондапаринукс не уступал эноксапарину в профилактике ишемических событий (смерть, ИМ или рефрактерная ишемия в первые 9 дней), но вдвое уменьшал частоту серьезных крово­течений и приводил к достоверному снижению смертности на 17% на 30-й день и на 11% – ​через 6 мес наблюдения.

Дополнительные субанализы исследования OASIS 5 показали, что фондапаринукс, по сравнению с эноксапарином, снижает риск кровотечений независимо от функции почек и удерживает пациента в зоне ­минимального риска кровотечений даже при исходно высоких оценках (>140) по шкале тромботических рисков GRACE.

S. Yusuf et al. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1464-1476.

Фондапаринукс и ЧКВ
В исследовании OASIS 5 участвовали 20 тыс. пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. В подгруппе больных, которым проводилось ЧКВ (n=6239), плановое применение фондапаринукса по сравнению с эноксапарином достоверно уменьшило частоту больших крово­течений (в том числе связанных с пункцией артерии во время процедуры) на 55%.

S.S. Jolly. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54: 468-476.

На частоту больших кровотечений в исследовании OASIS 5 не влияло время начала ангиографии после инъек­ции последней дозы фондапаринукса. Во время проведения ЧКВ в группе фондапаринукса тромбоз катетера наблюдали чаще, чем в группе эноксапарина (0,9 vs 0,4% соответственно), но это осложнение удавалось устранять инъекцией эмпирически подобранной дозы НФГ. Последующие исследования подтвердили рекомендацию вводить стандартный болюс НФГ при проведении ЧКВ у пациентов, которые до процедуры получали фондапаринукс.

P.G. Steg et al. JAMA, 2010; 304: 1339-1349.

Что эти результаты означают для практики?

Нельзя начинать коронарное вмешательство на фоне только фондапаринукса, без дополнительной гепаринизации, так как при этом повышается риск тромбоза стента. С другой стороны, применение фондапаринукса при ОКС показано с момента установления диагноза и не считается препятствием, если планируется в ближайшие 24 ч провести коронарографию и ЧКВ. Применение НФГ в редуцированной дозе на фоне фондапаринукса является безопасным.

Выводы из исследования OASIS 5:
1. Фондапаринукс снижает риск возникновения крово­течений по сравнению с эноксапарином.
2. Фондапаринукс достоверно снижает риск смерти /острого ИМ /инсульта в течение 30 дней и 6 мес наблюдения:
– у пациентов пожилого возраста;
– у пациентов, которым выполняется ЧКВ;
– у пациентов с почечной недостаточностью.
3. ЧКВ не следует проводить только на фоне действия фондапаринукса, без введения гепарина, поскольку это увеличивает риск развития тромбоза стента.

Изменение парадигмы. Фондапаринукс изменил парадигму «Чем сильнее антитромботический препарат – ​тем выше риск кровотечений». Фондапаринукс превосходит эноксапарин в профилактике тромботических событий у больных ОКС без подъема сегмента ST и при этом уменьшает, а не увеличивает частоту кровотечений.

Геморрагический риск, как правило, повышается параллельно ишемическому. Другими словами, если у пациента есть несколько факторов риска тромбоза, то у него можно найти и факторы риска кровотечений. Фондапаринукс помогает снизить как ишемический риск (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, инсульт), так и риск кровотечений. Это единственный из антикоагулянтов, обеспечивающий улучшение прог­ноза у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. На основании убедительных доказательств фондапаринукс занял приоритетную позицию в экспертных рекомендациях по ведению этой категории пациентов.

Можно ли отменять антикоагулянт и оставлять пациента на антитромбоцитарной терапии, если стентирован один сосуд, а другие по данным ангио­графии не поражены?
Однозначной доказательной базы по этому вопросу нет. В соответствии с рекомендациями ESC, АКТ можно прекратить после ЧКВ, если нет других показаний (класс рекомендации IIa, уровень доказательств С). Тео­ретически отменить антикоагулянт можно, если врач уверен, что инфаркт-зависимая артерия хорошо стентирована. Однако тромбоз часто возникает в ­артериях с большой протяженностью поражения в том месте, где заканчивается стент и остается непокрытым некротизированное ядро атеросклеротической бляшки.

Есть два повода продолжить АКТ до выписки пациента:
– защита от тромбоза стента;
– защита от венозных тромбозов.

2,5 мг фондапаринукса в сутки до 8 дней – ​это еще и профилактика тромбоза глубоких вен и тромбо­эмболии легочной артерии – ​частых и сегодня зачас­тую недооцениваемых причин госпитальной и постгос­питальной летальности пациентов терапевтического профиля.

Выводы

• Фондапаринукс – ​приоритетный антикоагулянт для лечения пациентов с ОКС без элевации сегмента ST, обеспечивающий улучшение прогноза за счет снижения риска повторных тромбозов.
• Рекомендованная доза – ​2,5 мг в сутки, вводится путем подкожной инъекции.
• Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать максимум 8 дней или до выписки из стационара, если она произойдет раньше.
• Фондапаринукс можно применять до и после ЧКВ.
• У пациентов, которым проводится ЧКВ на фоне действия фондапаринукса, во время процедуры следует применять НФГ в стандартных дозах.
• Время возобновления инъекций фондапаринукса после удаления катетера должно основываться на рекомендуемой практике – каждые 24 ч.
• Фондапаринукс не рекомендован у пациентов с клиренсом креатинина <20 мл/мин. 
• У пациентов с ОКС без элевации сегмента ST с запланированным аортокоронарным шунтированием фондапаринукс по возможности не следует применять в течение 24 ч до операции. Его применение можно возобновлять через 48 ч после оперативного вмешательства.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Статья в формате PDF

UA-FON-0318-0042

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.