Послеоперационная опиоидная гипералгезия: эффективные пути профилактики

18-21 апреля в Киеве состоялся юбилейный Х Британско-украинский симпозиум по анестезиологии и интенсивной терапии «Фокус на эффективности и комфорте». Традиционно в этом научном форуме приняли участие ведущие лекторы и врачи-консультанты из Украины, Великобритании и ряда других стран. Выступления, прозвучавшие на симпозиуме, во многом касались вопросов внедрения современного международного опыта обезболивания, анестезиологического обеспечения, интенсивной терапии критических пациентов и т. д. Много внимания было уделено эффективному послеоперационному обезболиванию и предотвращению развития хронической послеоперационной боли.  О современных возможностях профилактики одного из ведущих факторов хронизации послеоперационной боли – ​опиоид-ассоциированной гипералгезии рассказал доктор медицинских наук, профессор Евгений Дмитриевич Чумаченко (Франция).

В Европейском Союзе ежегодно выполняется более 40 млн оперативных вмешательств, после которых у 10% пациентов формируется хроническая послеоперационная боль (ХПОБ). На сегодняшний день ХПОБ рассматривается как важная социально-экономическая проблема. ВОЗ в последнем пересмотре классификации болезней (ICD11) вынесла ХПОБ в отдельную нозологическую единицу, находящуюся в разделе «Хроническая боль».

ХПОБ – ​это устойчивая боль, которая развивается в процессе оперативного вмешательства и может иметь различные проявления. Выделяют несколько вариантов ХПОБ: отсутствие боли до операции и формирование устойчивой боли после ее проведения; устойчивая боль в зоне операции до и после ее проведения; хроническая боль без связи с операцией до ее проведения и устойчивая послеоперационная боль после операции (фибромиалгия, мигрень и т. д.).

Выделяют ряд факторов, предрасполагающих к развитию ХПОБ. Сюда относят хроническую боль любой локализации, прием опиоидных аналгетиков по поводу хронической боли, наличие зависимости (наркотическая, алкогольная, табакокурение), психологическую нестабильность, депрессивное или тревожное состояние. Одним из важнейших факторов хронизации послеоперационной боли у взрослых пациентов является ее интенсивность.

Хронизации боли также способствует значительный травматизм тканей во время операции, повторные операции, повреждение нервных структур, большая длительность вмешательства. Отдельным пунктом выделяют периоперационное назначение необоснованно завышенных доз опиоидов.

На последующую динамику болевого синдрома и послеоперационную реабилитацию положительно влияют адекватное периоперационное обезболивание с плавным переходом в послеоперационную аналгезию (так называемая аналгетическая эстафета) и отсутствие боли в течение первых 4-6 ч после оперативного вмешательства.

В структуре острой послеоперационной боли выделяют ноцицептивный компонент и гипералгезию. Причем именно от степени гипералгезии во многом зависит выраженность послеоперационной боли и риск ее хронизации. Поэтому в качестве компонента периоперационного обезболивания должна обязательно применяться антигипералгетическая терапия.

Гипералгезия – ​это выраженный болевой ответ на легкое ноцицептивное раздражение (незначительное воздействие на болевые рецепторы). Гипералгезию следует отличать от аллодинии – ​болевых ощущений, возникающих при воздействии неноцицептивных стимулов (например, прикосновение). Различают первичную гипералгезию, возникающую на уровне повреждения и воспаления (феномен периферической сенсибилизации), и вторичную, ​которая развивается вне зоны воспаления (центральное гипервозбуждение).

Формирование периферической гипер­алгезии происходит при участии кожных полимодальных ноцицепторов, которые реагируют на термические и механические стимулы, и рецепторов внутренних органов, реагирующих на механическое растяжение или спастическое сокращение.

Реактивность данных рецепторов зависит от окружающей тканевой среды, в частности наличия в ней определенных аллогенных субстанций (серотонин, брадикинины, ионы водорода и калия) и сенсибилизаторов, повышающих чувствительность к внешним стимулам (простагландины, лейкотриены, гистамин и т. д.), субстанции Р и т. д. Ключевую роль в развитии гипералгезии и аллодинии играют так называемые немые рецепторы на внутренних органах и суставах, которые активизируются при развитии воспаления.

Центральные механизмы развития гипер­алгезии очень близки к нейропатической боли. И гипералгезия, и аллодиния сопровождаются повышением возбудимости и чувствительности ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга, а также высвобождением около 20 видов нейротрасмиттеров.

Особое внимание следует уделить рецептору NMDA (N-methyl-D-aspartate), который в базовом состоянии неактивен, поскольку его каналы закрыты ионами магния. При ноцицептивном стимуле данные каналы открываются, что приводит к массивному входу кальция внутрь клетки. Это провоцирует пресинаптическое высвобождение глутамата, приводящего к повышению возбудимости.

Было показано, что на формирование гипералгезии может оказывать влияние выбор применяемых аналгетиков. Как известно, существует три основных компонента общего обезболивания: наркоз с угнетением сознания и амнезией, миорелаксация, ноцицептивная блокада с применением опиоидов. В 2000 г. B. Guignard и соавт. показали, что у пациентов, получавших синтетические опиоиды во время анестезии, послеоперационная боль была заметно сильнее по сравнению с пациентами, у которых данные препараты не применялись.

Через некоторое время E. Celerier и соавт. установили, что опиоиды вызывают одновременно аналгезию и гипер­алгезию, причем продолжительность гипер­алгезии гораздо больше таковой аналгезии. Особенно это было характерно для высоких доз опиоидов.

Парадоксальный феномен вызванной опиоидами гипералгезии в настоящее время связывают с постоянной сенситизацией нервной системы, при которой возбуждающие механизмы, особенно NMDA-опосредованные, играют критичную роль.

Таким образом, анестезиологи применят в своей повседневной практике группу медикаментов, способных вызывать глубокую постоперационную гипералгезию и хронизацию острой послеоперационной боли. Эти данные заставили пересмотреть догму о необходимости обязательного периоперационного применения опиоидов.

Вероятность развития гипералгезии определяется общей дозой опиоидов, которую получит пациент (кумуляция), а не скоростью и длительностью их введения.

Предупредить развитие гипералгезии позволяют следующие подходы:

•  использование эпидуральной аналгезии (даже ограниченной только периоперационным периодом);
•  профилактика гипералгезии и остаточной боли;
•  снижение общего воспалительного ответа на хирургическую травму;
•  периферическая локорегионарная анестезия, как проводниковая, так и с помощью инфильтрации местными анестетиками.

Уменьшить общую дозу опиоидов позволяют опиоидсберегающие средства (антигипералгетики). Сюда относят парацетамол, нефопам, нестероидные противовоспалительные препараты, габапентиноиды, дексаметазон, трамадол, клонидин, дексмедетомидин.

Антигипералгетиком выбора является кетамин, относящийся к группе антагонистов NMDA-рецепторов. Препарат вводится периоперационно в дозе менее 0,5 мг/кг массы тела (чаще всего это 0,15-0,2 мг/кг). Аналгетический эффект кетамина превышает фармакологический и длится более пяти периодов полувыведения.

Малые дозы кетамина не приводят к развитию таких нежелательных эффектов, как дисфория, тошнота, рвота, задержка пробуждения, усиление опиоидной депрессии дыхания. Кетамин рекомендуется вводить во время индукции, а не заблаговременно до операции. Это может быть плановое введение в виде постоянной инфузии в дозе 1 мкг/кг/мин или в качестве экстренной поддержки при недостаточно эффективной «классической» аналгезии в ближайшем послеоперационном периоде.

Кетамин потенцирует антиноцицептивный эффект морфина, снижает развитие острой толерантности к морфину и вероятность развития гипералгезии.

Следующей группой препаратов, способных уменьшить гипералгезию, являются габапентиноиды. ­Периоперационное использование габапентиноидов (габапентин/прегабалин) уменьшает послеоперационную боль, потребность в опиатах, количество побочных эффектов, но увеличивает риск седации.

Кроме того, при использовании препаратов данной группы достаточно высок риск побочных эффектов со стороны ЦНС (амнезия, атаксия, головокружение, дизартрия, нистагм, тремор, нарушения координации и т. д.), сердечно-сосудистой системы (вазодилатация, артериальная гипотензия), ЖКТ (тошнота, рвота, анорексия, диарея, метеоризм), крови (лейкопения, тромбоцитопения), опорно-двигательного аппарата (артралгия, миалгия), мочеполовой системы (недержание мочи). Следует уточнить, что эти побочные эффекты развиваются в случае длительного приема. Однократное использование габапентиноидов в качестве премедикации минимизирует риск перечисленных осложнений.

Средняя доза габапентина составляет 900 мг (150-1800 мг), прегабалина – ​150 мг (75-300 мг). Гипералгетический эффект данных препаратов мало зависит от дозы, поэтому превышать указанные их средние дозировки нет потребности. Габапентин или прегабалин назначают вечером накануне операции и утром в день ее проведения. Эти препараты особенно показаны при синдромах общей тревоги и катастрофизма. Если пациент получает указанные препараты длительно, ни в коем случае не следует допускать резкой остановки лечения во избежание синдрома отмены.

Нефопам был разработан еще в начале 1970-х гг. как антидепрессант и миорелаксант. В последующее время в ходе клинических исследований совершенно случайно было обнаружено дополнительное обезболивающее свойство препарата. В 1981 г. нефопам начал использоваться как аналгетик для лечения острых болевых синдромов. Позже было показано, что нефопам является центральным неопиоидным аналгетиком, оказывающим спинальное и супраспинальное действие.

Кроме того, нефопам обладает антигипералгетическим действием, что дает возможность использовать препарат с целью профилактики гипералгезии. Нефопам фундаментально отличается от всех центральных аналгетиков (морфин, кодеин, пропоксифен, пентазоцин и др.), не фиксируется на опиоидных рецепторах, без антагонизации налоксоном, не вызывает депрессии дыхания.

Нефопам может вводиться внутривенно либо перорально. В случае внутривенного применения препарат должен обязательно вводиться медленно – ​1 ампула 20 мг не менее чем за 45 мин. Риск развития побочных эффектов при такой скорости введения минимален. Намного удобнее принимать препарат перорально в капсулах. Средняя суточная доза нефопама должна составлять 60 мг (по 20 мг 3 р/день), максимальная суточная доза – ​120 мг.

Широко известный лидокаин является не только анестетиком и аналгетиком. При внутривенном введении препарат обладает противовоспалительным, антитромботическим, бронхорасширяющим, антибактериальным, нейропротекторным и антигипералгетическим эффектами. Следует помнить, что лидокаин может вызывать судороги (при введении в высоких концентрациях), тошноту, головную боль, респираторные (тахипноэ, диспноэ, апноэ) и сердечно-сосудистые нарушения. Протокол обезболивания с использованием лидокаина позволяет снизить дозу опиоидов как во время операции, так и в послеоперационном периоде.

Согласно рекомендациям Французского общества анестезиологов (SFAR), c целью снижения риска развития острой толерантности к опиоидам в послеоперационном периоде и опиоид-ассоциированной гипер­алгезии, следует максимально ограничивать периоперационный расход опиоидов. Этого можно достичь назначением антигипералгетиков.

В качестве препарата выбора рекомендуется кетамин, который следует вводить периоперационно болюсно в дозе 0,15-0,5 мг/кг после индукции. При длительных оперативных вмешательствах кетамин следует вводить в виде пролонгированной инфузии со скоростью 0,125-0,25 мг/кг/ч и прекращать его введение за 30 мин до завершения операции. Доказательств относительно преимуществ сочетанного применения нескольких антигипералгетиков не имеется.

Таким образом, сегодня в арсенале анестезиологов имеется достаточно широкий набор препаратов, позволяющих эффективно снижать риск развития вызванной опиоидами гипералгезии, а следовательно, и риск хронизации послеоперационной боли. В то же время не следует забывать, что каждый пациент должен получать опиоиды только в соответствии с реальной потребностью.

Подготовил Вячеслав Килимчук

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (32), травень 2018 р.