Глутатион как универсальный гепатопротектор с плейотропными эффектами

14.06.2018

С 2000 г. распространенность хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) резко повысилась. Так, в мире ежегодно фиксируется около 170 млн пациентов с одной из форм ХДЗП, причем 25-30% из них уже имеют выраженный фиброз или цирроз печени. Среди гастроэнтерологических заболеваний в Европе и США цирроз является одной из наиболее частых «неопухолевых» причин смерти, а также основной патологией, предрасполагающей к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) – ​злокачественного новообразования, занимающего пятое место по частоте выявления и третье в структуре смертности онкологических пациентов. В течение ближайших 10-15 лет ожидается пик заболеваемости и распространенности ХДЗП, при этом большей части таких пациентов потребуется ортотопическая трансплантация печени. Прогнозируется, что количество пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени за это время возрастет на 160%, увеличившись к 2030 г. примерно с 3,3 до 7,9 млн. При этом заболеваемость декомпенсированным циррозом печени увеличится на 168% (до 105 430 случаев), в то время как частота ГЦК – ​на 137% (до 12 240 случаев). Общий рост смертности от заболеваний печени в 2030 г. составит 178% (примерно 78 300 смертей). До 2030 г. предполагается около 800 000 дополнительных случаев смерти от болезней печени.

Резкому увеличению количества пациентов с ХДЗП способствуют повышение заболеваемости вирусными и токсическими (алкогольными и медикаментозными) гепатитами, а также существенный рост числа больных с ожирением и сахарным диабетом. Эти заболевания являются основной причиной развития сравнительно новой нозологической формы – ​неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), частота которой возросла не менее чем в 2 раза. Так, согласно официальной статистике США, если с 1988 по 1994 г. доля НАЖБП в структуре ХДЗП составляла 46,8%, то в 1994-2004 гг. – 62,84%, а в 2004-2008 гг. – ​уже 75,1%. Прогнози­руется, что распространенность НАЖБП в США до 2030 г. повысится на 21% (с 83,1 до 100,9 млн случаев), а неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) – ​на 63% (с 16,52 до 27,00 млн случаев). Предполагается также, что общая распространенность НАЖБП среди взрослого населения (в возрасте ≥15 лет) до 2030 г. составит 33,5%.

Такой выраженный и стремительный рост частоты ХДЗП обуславливает необходимость поиска новых эффективных и безопасных методов их профилактики и лечения. Современная программа комплексного лечения и профилактики заболеваний печени включает два основных направления: этиотропную и патогенетическую терапию. Этиотропная терапия, как правило, применяется при вирусных гепатитах с пар­ентеральным механизмом передачи и направлена на подавление репликации возбудителя заболевания и его элиминацию. Основу патогенетической терапии составляют гепатопротекторы – ​препараты, влияющие на структуру и функцию гепатоцитов. К ним относятся представители разных групп лекарственных средств (препараты растительного и животного происхождения, эссенциальные фосфолипиды, аминокислоты или их производные, витамины-антиоксиданты и др.), повышающие устойчивость гепатоцитов к патологичес­ким воз­дейст­виям; усиливающие их обезвреживающую функцию и способствующие восстановлению печеночными клетками нарушенных функций. Действие гепатопротекторов направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение ее устойчивости к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию в органе ­процессов регенерации. В широком смысле по­казаниями к применению гепатопротекторов являются алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты и циррозы печени, лекарственные, токсические, холестатические и вирусные поражения печени (в дополнение к этиотропной терапии). Однако на практике назначение того или иного гепато­протектора во многом зависит от наличия и выраженности определенного клинико-биохимического синдрома/синдромов ­повреждения печени, таких как цитолиз, холестаз, гиперазотемия, снижение белково-синтетической функции печени, портальная гипертензия и др.

Поиски универсального гепатопротектора, способного воздействовать не на один, а сразу на несколько синдромов повреждения печени, продолжаются на протяжении многих лет. Основные требования к оптимальному гепатопротектору впервые были сформулированы R. Preisig еще в 1970 г. Согласно им, такой гепатопротектор должен быть нетоксичным, иметь естественный метаболизм, характеризоваться хорошей переносимостью, доста­точно полной абсорбцией, эффектом первого прохождения через печень и экстенсивной энтерогепатической циркуляцией, проявлять противовоспалительную активность и выраженную способность связывать/предотвращать образование высоко­активных повреждающих соединений, подавлять фиб­рогенез и стимулировать регенерацию печени. Впоследствии были сформулированы дополнительные требования, а именно – ​воздействие на ключевые моменты патогенеза заболеваний ­печени, плейотропность гепатопротекторных эффектов и универсальность при любой патологии печени.

К сожалению, ни один из используемых в на­стоя­щее время в медицинской практике гепатопротекторов этим требованиям в полной мере не отвечает, хотя есть препараты, максимально приближающиеся к обозначенному стандарту. К ним, в частности, относится глутатион, который в Украине известен под торговой маркой Гепавал®. Этот гепатопротектор подвергается естественному метаболизму в печени, проявляет выраженную ­детоксикационную активность, характеризуется высоким профилем безопасности и хорошей ­переносимостью, а также оказывает другие положительные эффекты, обнаруженные в последнее время.

Глутатион – ​трипептид, состоящий из аминокислот глутамина, цистеина, глицина, обладающих выраженной детоксикационной активностью. Глутатион содержится в каждой клетке орга­низ­ма, а глутатионзависимые ферменты обеспечи­вают ­детоксикацию в различных ее органеллах. Глутатион – ​единственный из антиоксидантов, участвующий в трех из четырех линий антиоксидантной защиты клеток. В настоящее время глутатион рассматривается как главный внутриклеточный антиоксидант с мощным детоксикационным действием. Система глутатиона в организме восстанавливает более 300 окисленных субстанций, в частности, связывает свободные радикалы, восстанавливает перекиси, а также продукты перекисного окисления липидов, фосфолипидов мембран, белков, нуклеиновых кислот и выводит их из организма в виде нетоксичных конъюгатов, восстанавливает другие антиоксиданты (витамины С и Е). Глутатион нейтрализует токсины в желудочно-кишечном тракте до их абсорбции, а также выводит токсины и хи­мические вещества, которые уже абсорбировались и циркулируют в организме. Кроме того, глутатион обладает иммуномодулирующими свойствами, в частности активирует естественные киллеры (NK-клетки) и модулирует функциональную активность Т-лимфоцитов.

В клетках организма глутатион содержится преимущественно в восстановленной форме (GSH), причем отношение восстановленной (активной) формы к окисленной (неактивной) форме (GSSG) является маркером оксидативного стресса в организме (в норме GSH/GSSG=10/1). Общепризнано, что наличие достаточной концентрации восстановленного глутатиона является критическим фактором выживания клеток в условиях оксидативого стресса (рис.).

Рис. Наличие восстановленного глутатиона – критический фактор выживания клеток

В мировой медицинской практике глутатион применяется уже более 40 лет. Изначально он был синтезирован в Японии в начале 1970-х гг., после чего началось его широкое клиническое применение в Японии, Китае, Италии, Испании, США и других странах. В настоящее время глутатион включен в европейскую, японскую и американскую фармакопеи.

Согласно многочисленным исследованиям, ­глутатион эффективен практически при любой ­не­опухолевой патологии печени. Наиболее высокая терапевтическая эффективность глутатиона отмечена при токсических гепатитах – ​медикамен­тозно­индуцированном и алкогольном поражении пече­ни. Так, по результатам ­мультицентрового (10 кли­ни­ческих госпиталей в г. Шанхае, Китай) ис­следования эффективности и безопасности инъек­­ционной формы глутатиона у 245 пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые в течение 3 недель получали глутатион в дозе 1200 мг в сутки (при этом в процессе лечения исключалось применение ­любых противовирусных, иммуномодулирующих препаратов, а также препаратов, которые могли бы снижать уровень печеночных ферментов), у 100% пациентов с медикаментозно-индуцированным гепатитом и у 86% пациентов с алкогольным гепатитом определялся отличный и хороший терапевтический эффект. В частности, у 57% пациентов с медика­ментозно-индуцированным гепатитом исчезали субъек­тивные симптомы, уменьшалась выра­женность гепатоспленомегалии, нормализовались уровни аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или били­рубина, а у 43% пациентов отмечалось уменьшение или отсутствие прогрессирования субъек­тивных симптомов, отсутствие прогрессирования гепато­спленомегалии и снижение уровней АлАТ, АсАТ и/или билирубина более чем на 50%.

В другом исследовании установлено, что у пациентов с алкогольной болезнью печени глутатион (600 мг внутривенно капельно в течение 1 мес) через 30 дней терапии эффективно снижал пока­затели цитолитического и холестатического ­син­дромов. Еще одно исследование, проведенное в 2017 г., показало, что повышение дозы глутатиона до 1200 мг позволяет уменьшить продолжительность лечения и достичь хороших и отличных результатов у пациентов с алкогольной болезнью печени уже через 15 дней.

В нескольких исследованиях оценивали возможность и целесообразность применения глутатиона при хроническом вирусном гепатите С. Так, изучение концентрации глутатиона у лиц с хроническим вирусным гепатитом С показало, что у таких паци­ентов, особенно в случае ассоциации гепатита С с ВИЧ-инфекцией, отмечается системное истощение глутатиона. Было также выявлено, что активность заболевания коррелирует со степенью снижения уровня глутатиона в плазме крови. Был сделан вывод, что это истощение может быть фактором, лежащим в основе устойчивости к терапии интерферонами и антиретровирусными препаратами. Полученные данные представляют собой биологическую основу для заместительной терапии глутатионом у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

В фундаментальном исследовании была проведена оценка зависимости концентрации восстановленного глутатиона в биоптатах печени 52 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от генотипа. Было установлено, что у больных со всеми исследуемыми генотипами отмечалось снижение уровня восстановленного глутатиона по сравнению с таковым в контрольной группе. Особенно оно выражено у пациентов с генотипом 1b, что может обус­ловливать устойчивость к базисной терапии интерферонами. Кроме того, у пациентов с генотипом 1b было выявлено зна­чительное снижение концен­трации глутатиона в ткани печени, лимфоцитах и плазме крови, а также цитотокси­ческой актив­ности мононуклеаров (снижение ­экспрессии CD4+, CD16+, CD25+-антигенов) периферической крови по сравне­нию с пациентами с генотипами 2а/2с, 3а и контрольной группы. Был сделан вывод, что увеличение продукции свободных радикалов наряду с выявленными измене­ниями системы глутатиона при генотипе 1b может лежать в основе резистентности к интерфероно­терапии и прогрессирования поражения печени, вызванного цитопатическим действием вируса ­гепатита С.

В исследованиях последних лет была продемонстрирована эффективность глутатиона и при НАСГ. В частности, в одном из исследований в 2016 г. было установлено, что у больных НАСГ после 3 мес терапии пероральной формой глутатио­на уровень АлАТ снизился на 52%, а уровень гамма-глутамилтрансферазы на 35%. В этом же исследовании также определяли уровень маркеров оксидативного стресса, которые у пациентов с НАСГ всегда повышены: продуктов перекисного окисления клеточных структур и наиболее показатель­ного маркера – ​8-OHdG (8-гидрокси‑2-дезокси­гуанозин), являющегося продуктом окисления ДНК. В результате было выявлено, что пероральное применение глутатиона в суточной дозе 300 мг в течение 3 мес снижает уровень 8-OHdG в крови пациентов с НАСГ на 45%. Еще в одном ­ис­следовании у пациентов с НАЖБП изучали как уровни ферментов, так и маркеры фиброза печени: коллагена ІІІ типа (РС III) и гиалуроновой кислоты. Было установлено, что в группе глутатиона общая терапевтическая эффективность лечения по совокупности всех показателей составила 94,7%, а уровни маркеров фиброза снизились более чем в 2 раза. В связи с этим был сделан вывод, что глутатион потенциально может подавлять развитие фиб­роза печени у пациентов с НАЖБП.

Таким образом, известные и новые иссле­довательские данные свидетельствуют о том, что глутатион обеспечивает многогранные плейо­тропные эффекты, которые находят свое широкое клиническое применение. Благодаря плейотроп­ности эффектов глутатион (Гепавал®) эффективен почти при всех ХДЗП, что позволяет рассматривать его как один из универсальных гепато­протек­торов-детоксикантов. Имеющиеся на сегод­няшний день доказательные данные позволяют рекомендовать глутатион (Гепавал®) к широкому применению практически при любой патологии печени.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

16.05.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір для перорального лікування амбулаторних пацієнтів із COVID-19

Пандемія коронавірусної хвороби 2019 (COVID‑19), зумовленої вірусом тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV‑2), спричинила майже 270 млн підтверджених випадків і понад 5,2 млн смертей в усьому світі. Госпіталізації потребує значна частина пацієнтів із COVID‑19, переважно люди старшого віку й особи з хронічними захворюваннями, як-от ожиріння, цукровий діабет і тяжка серцева патологія. На сьогодні схвалено низку вакцин, високоефективних у зниженні частоти госпіталізації та смертності; утім, охоплення вакцинацією залишається недостатнім. ...

07.05.2022 Терапія та сімейна медицина Хірургія, ортопедія та анестезіологія ІІІ Міжнародний симпозіум із тромбозу та гемостазу: новітні дослідження та зміна парадигм*

26-28 листопада минулого року відбувся ІІІ Міжнародний симпозіум із тромбозу та гемостазу на базі міжнародної освітньої медичної платформи «Medvoice». Третій рік поспіль цей захід зібрав провідних світових та вітчизняних експертів, відомих фахівців із Франції, Австрії, Угорщини, Ізраїлю, Російської Федерації та Литви. Загалом у симпозіумі взяли участь 23 спікери, які розглянули актуальні питання діагностики й лікування порушень гемостазу в контексті новітніх досліджень. Зміна парадигм у патогенезі коагулопатії при тяжких захворюваннях та травмах, підходах до ефективної корекції ускладнень антикоагулянтної терапії, а також у розумінні стану гемостатичного потенціалу стали ключовими темами симпозіуму. ...

07.05.2022 Терапія та сімейна медицина Регенеративні технології у травматології та ортопедії

Наприкінці осені минулого року відбулась науково-практична конференція з міжнародною участю «Регенеративні технології у травматології та ортопедії», у ході якої провідні спеціалісти галузі мали змогу обмінятися досвідом використання альтернативних методик лікування захворювань опорно-рухового апарату. ...

28.04.2022 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Сторіччя лікування цукрового діабету: підсумовуючи досягнення і втрати

Науково-практична конференція «Століття успіху в лікуванні цукрового діабету. Підсумки 2021». Про історію захворювання цукрового діабету і методи боротьби з ним, а також про нинішній стан проблеми, зростання поширеності цукрового діабету, розвиток і вдосконалення методів його лікування. ...