Роль альтернативных схем коррекции гиперпролактинемии как одной из основных причин ряда патологических состояний

Статья в формате PDF

Пролактин – ​это уникальный гормон гипофиза, который контролирует более 80 сложных биохимических процессов в женском организме. Кроме влияния на репродуктивную и регенераторную функции, этот гормон также участвует в жировом и углеводном обмене, что в полной мере влияет на массу тела женщины.

Уровень пролактина крови – ​это нестабильный показатель, колебания которого происходят на протяжении суток, а также в период беременности и грудного вскармливания. Что касается патологической гиперпролактинемии, которая отмечается у 10-35% женщин, то этот вариант гормонального дисбаланса ассоциирован с расстройствами менструального цикла, нарушением репродуктивной функции и повышенным риском развития злокачественных новообразований.

Одним из самых серьезных последствий гиперпролактинемии является рак молочной железы. Формирование рака молочной железы – ​это постепенный и многоэтапный процесс, который можно предотвратить еще до момента малигнизации. Именно эта точка должна быть мишенью для гинекологов, так как своевременное вмешательство и назначение оптимального лечения должно быть направлено не только на достижение кратковременного эффекта, но и на отдаленный результат. Несмотря на то что лечением пациенток со злокачественными опухолями занимаются онкологи, роль других специалистов (особенно гинекологов) в их ведении, несомненно, велика.
 

В рамках научно-практической конференции с международным участием «Международный форум по современным вопросам акушерства и гинекологии» (­26-27 апреля 2018 года, г. Киев) проблемам, связанным с гиперпролактинемией, посвятили доклады не только отечественные гинекологи, но и онкологи, зарубежные гости. Следует отметить, что как во всем мире, так и в Украине при раз­личных нарушениях женского здоровья, в первую очередь при дисгормональных патологических состояниях, продолжает усиливаться интерес к применению средств растительного происхождения. О целе­сообразности и эффективности применения таких препаратов при гормональных расстройствах и их последствиях у женщин репродуктивного возраста и пойдет речь в этой статье.

О современных ас­пектах проблемы рака молочной железы и основных подходах к его профилактике рассказал заве­дующий кафед­рой онкологии ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования», доктор медицинских наук, про­фессор Алексей Алексеевич Ковалев.

– Рак молочной железы – ​это патология, которая находится на стыке двух неразрывно связанных медицинских отраслей: гинекологии и онкологии. Для решения проблем, ассоциированных с этим заболеванием, требуется участие меж­дисци­плинарной команды специалистов. Только совместная работа гинекологов и онкологов может повлиять на общую статистику заболеваемости раком молочной железы, который сегодня является второй по частоте причиной смерти от злокачественных новообразований в женской популяции (после рака легкого).

Несмотря на сохранение высокой распространенности болезни, в начале ХХІ века во всем мире удалось достичь некоторых положительных изменений. Благодаря внедрению скрининга рака молочной железы в развитых странах, стадия опухоли, которую зачастую диагностировали у женщин, уменьшилась с Т3 к Т1, с N1 к N0.

Изменилась также концепция ведения пациенток с раком в сторону индивидуализации подходов, расширения роли системных методов лечения (химиотерапии, гормонотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии) и отхождения на второй план лучевой терапии. Все это позволило реально увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациенток.

После расшифровки генома человека в 2003 г. в рамках международного научно-исследовательского проекта «Геном человека» кардинально изменились представления о патогенезе многих заболеваний, особенно злокачественных новообразований. Рак молочной железы – ​это гетерогенное заболевание, которое имеет большое количество различных молекулярных подтипов, отличающихся гистологической картиной и клиническим течением.

Современные диагностические методы (функциональная геномика, протеомика, биоинформатика, метаболомика, фармакогеномика и др.) позволили не только познать патогенетические аспекты онкологической патологии, но и открыть новые мишени для терапевтического влияния.

Заболеваемость, выживаемость при раке молочной железы, а также доступность лечения в разных странах на 5 континентах кардинально отличаются (M.P. Coleman et al., 2008). Следовательно, для снижения распространенности рака молочной железы в разных странах необходимо применять разные подходы и, соответственно, использовать разные рекомендации.

Всемирная организация здравоохранения разработала три варианта сценариев (А, В и С) для регионов с раз­ными экономическими возможностями. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, чем более ограничены ресурсы, тем больше должен быть акцент на профилактике, скрининге, амбулаторном лечении и кратковременной терапии. 

! Украина относится к регионам со средним уровнем ресурсов (сценарий В). Ввиду слабых сторон отечественной медицины (проблема организации и распределения ресурсов, неправильное определение приоритетов), все усилия должны быть направлены на профилактику и раннюю диагностику рака, включая проведение скрининга.

Внедрение онкологического скрининга в Украине – ​это приоритетная задача для нашей страны. Для этого нужно создать регионарные протоколы скрининга, базу данных подлежащего скринингу населения и персонифицированные приглашения, подготовить высококвалифицированных специалистов, осуществлять оценку эффективности и мониторинг всех этапов скрининга, а также пропагандировать это направление с помощью средств массовой информации. Не менее важно сделать доступными для населения методы лечения предопухолевой патологии и выявленного рака.

Скрининговые программы должны реа­лизоваться на первом и втором уровнях медицинской помощи. Задача семейных врачей – ​выявление лиц с высоким риском онкологической патологии в общей популяции и направление их в скрининговые центры, где непосредственно проводятся скрининговые тесты, уточ­няющая диагностика, назначение лечения и внесение в базу данных «вовлеченного» населения. Онкологические диспансеры и профильные клиники должны оказывать исключительно специализированную медицинскую помощь.

Канцерогенез – ​это длительный и многостадийный процесс. Злокачественная опухоль никогда не образуется на месте здоровой ткани. Ей предшествует ряд патологических состояний, а малигнизация может длиться несколько десятков лет. Этого времени вполне достаточно, чтобы выявить рак на доклинических или ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно. Поэтому задачей скрининга рака молочной железы является не только выявление злокачественных новообразований, но и доброкачественных с повышенным ­риском малигнизации.

! Рак молочной железы – ​это серьезная патология, эффективность и результат лечения которой полностью зависят от врача-онколога. Однако именно гинеколог может предотвратить развитие злокачественного процесса, в основе которого лежит гормональный дисбаланс.

В этом аспекте особое внимание следует уделить мастопатиям. Согласно гистологической классификации мастопатий принято выделять непролиферативный тип (простая и сложная киста), пролиферативный тип без атипии (протоковая гиперплазия, фиброаденома, внутрипротоковая папиллома, склерозирующая аденома, радиальные рубцы), атипичную гиперплазию, дольковую карциному in situ и протоковую карциному in situ.

При пролиферативной мастопатии без атипии риск развития рака молочной железы повышается в 1,9 раза, а при атипичной гиперплазии – ​в 5,3 раза. Наиболее частой жалобой женщин с доброкачественными новообразованиями молочных желез является масталгия – ​циклическая или нециклическая боль в молочных железах. При односторонней боли локализованного характера в первую очередь следует исключить рак.

Лечение масталгии основывается на общих реко­мендациях: ограничение употреб­ления метилксантинов, кофеина, шоколада, соблюдение питания с низким содержанием жиров и большим количеством сложных углеводов, прием витаминов А и Е, ношение поддерживающего бюстгальтера и выполнение укрепляющих физических упражнений, а также включает назначение медикаментозной терапии.

На сегодняшний день врачи-гинекологи широко назначают стандартизированные экстракты Agnus castus производства компании «Бионорика СЕ», выпускаемые как однокомпонентное средство (Циклодинон^®), так и в составе целого комплекса (Мастодинон^®). Оба препарата за счет своего основного компонента (специальный экстракт Agnus castus BNO 1095) на протяжении многих лет демонстрируют высокую клиническую эффективность, в том числе и в комплексной терапии доброкаче­ственных заболеваний молочной железы (Мастодинон^®).

Согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, препарат Мастодинон^®, стандартизованный по содержанию активных веществ, имеет высокую эффективность и хороший профиль безопасности даже при длительном применении.

Кроме достоверного уменьшения симптомов мастодинии применение лекарственного средства способствует снижению уровня пролактина и эстрогенов за счет повышения содержания прогестерона. Благодаря такому эффекту на фоне терапии препаратом Мастодинон^® существенно снижается риск развития непролиферативных предопухолевых заболеваний, а значит – ​и рака молочной железы.

Роль препаратов растительного происхождения при коррекции гормонального дисбаланса как ­основной причины развития дисфунк­цио­нальных маточных кровотечений стала основной темой доклада одного из приглашенных зарубежных специалистов, ­заведующего кафедрой акушерства и гинекологии Университета республики Мальта, доктора медицины, профессора Марка Бринката.

– Дисфункциональные маточные кровотечения (ДМК; коды по Международной классификации болезней 10-го пересмотра N93.8, N93.9) – ​это группа патологических состояний, которые с точки зрения патогенеза обусловлены нарушением секреции половых гормонов в результате нарушения функции гипофиза и надпочечников.

Основным отличием ДМК от аномальных маточных кровотечений является то, что первые не связаны с органическими причинами. Таким образом, ДМК опреде­ляется как любое изменение в характере и объеме менструального кровотечения (не ­менее 80 мл за цикл) при отсутствии патологии половых путей.

Распространенность ДМК у женщин репродуктивного возраста составляет в среднем 30% (часто после наступления менархе и в период пременопаузы), что крайне негативно сказывается на качестве их жизни, трудоспособности и финансовом благополучии в связи с высокими расходами на лечение (Z. Liu, Q.V. Doan, R.W. Dubois, 2007).

Основной причиной развития ДМК является гормональный дисбаланс, который в ряде случаев приводит к нарушению структурной целостности эндометрия. Так, к примеру, отсутствие гормональной поддержки эндометрия вследствие недостаточности эстрогенов может стать причиной ановуляторного маточного кровотечения, а преовуляторное снижение уровня эстрадиола может привести к развитию кровотечения в середине цикла.

В случае когда уровень эстрадиола находится в диапазоне пороговых значений, необходимых для обеспечения устойчивости эндометрия, как правило, возникают прерывистые пролонгированные кровотечения (кровомазанье), определяемые термином «пороговое кровотечение».

Нару­шение менструального цикла, сопровождающееся не связанной с прогестероном продукцией эстрадиола, а также утолщение эндометрия без сопутствующей стромальной структурной поддержки также приводят к развитию ДМК, однако в данном случае – ​тяжелого и длительного (надпороговое кровотечение).

Не стоит забывать, что развитие ДМК довольно часто связано с нарушением уровня пролактина. Так, гиперпролактинемия выступает в роли одной из основных причин ановуляции, а возникающие на ее фоне кровотечения носят характер аменореи, олигоменореи. Частота ДМК, развивающихся на фоне гиперпролактинемии, составляет в среднем 12% в популяции женщин в возрасте 21-30 лет (S.Y. Shin, Y.Y. Lee, S.Y. Yang et al., 2005).

В то же время, по данным исследования M. Jayakumary и соавт. (2014), этот показатель у женщин в возрасте до 25 лет составляет 8,7%. При этом определяется четкая тенденция к увеличению распространенности ДМК с возрастом пациенток. Доказано, что высокий уровень пролактина в сыворотке крови может приводить к нарушению созревания фолликулов и функции желтого тела, вызывает ингибирование нормальной пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг-­гормона в гипоталамусе.

Это также обусловливает недостаточную секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, а значит – ​и неадекватную индукцию правильного ответа яич­ников на гормональную стимуляцию (F. Nawroth, 2005; S.I. Bragiota, K.S. Bonotis, I.E. Messins et al., 2013).

! Рациональная тактика лечения при ДМК должна предусматривать индивидуальный комплексный подход, при котором наиболее целесообразным будет следующий терапевтический алгоритм:

•     остановка кровотечения (симптоматические средства, гормональная терапия, хирургическое лечение);
•     регуляция менструального цикла (посред­ством коррекции гормонального дисбаланса);
•     реабилитационный период (в репродуктивном возрасте – ​индукция овуляции, в пострепродуктивном возрасте – ​профилактика риска развития злокачественных процессов).

Тем не менее даже с учетом частой необходимости проведения хирургических вмешательств на первом этапе ведения пациенток с ДМК, выполнение таких процедур, как гистерэктомия и абляция эндометрия, должно быть ограничено.

Недавно были опубликованы результаты систематического обзора 22 клинических исследований, в которых сравнивали эффективность нехирургических методов терапии пациенток с ДМК на фоне дисфункции эндометрия (K.A. Matteson, D.D. Rahn, T.L. Wheeler et al., 2013). Как заключили авторы, наиболее эффективным подходом для уменьшения менструальных кровотечений на фоне гормональных нарушений является применение внутриматочных систем, высвобождающих левоноргестрел (эффективность – 71-95%), комбинированных оральных контрацептивов (35-69%), длительный прием пероральных прогестинов (87%), транексамовой кислоты (26-54%) и нестероидных противовоспалительных препаратов.

! В последнее время во всем мире отмечается повышенный интерес к применению альтернативных схем лечения женщин с гормональным дисбалансом, в том числе и с ДМК.

Так, назначение экстракта Agnus castus BNO 1095 (Циклодинон^®, Мастодинон^®) оказывает допамино­подобное воздействие на гипофиз, тем самым регулируя секрецию ключевых гормонов: эстрогенов, про­лактина, фолликулостимулирующего и ­лютеинизирующего гормонов.

Резуль­таты ряда исследований in vitro свиде­тельствуют в пользу способности экстракта Agnus castus BNO 1095 ингибировать ­продукцию пролактина путем прямого связывания с дофаминовыми D₂-рецеп­торами.

В отличие от классических схем коррекции уровня пролактина, в которых применяют препараты бромкриптина, использование экстракта Agnus castus BNO 1095 ассоциировано с более выраженным терапевтическим эффектом (E.B. Kilicdag, E. Tarim, T. Bagis et al., 2004). Так, в проспективном исследовании с участием 80 пациенток (40 – ​с циклической масталгией и 40 – ​с умеренной гиперпролактинемией) применение экстракта Agnus castus BNO 1095 (Циклодинон^®) в течение 3 мес терапии позволило добиться достоверно большего (р<0,001) снижения уровня пролактина по сравнению с терапией бромкриптином (2,5 мг 2 р/сут).

Кроме того, доказано, что экстракт BNO 1095 оказывает выраженное противовоспалительное действие за счет подавления активности липооксигеназы и провоспалительных цитокинов.

В другом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, в котором приняли участие 52 пациентки с нарушениями менструального цикла на фоне латентной гиперпролактинемии, была из­учена эффективность применения экстракта Agnus castus BNO 1095 (A. Milewicz et al., 1993). Как показали результаты, применение препарата Циклодинон^® позволило достигнуть необходимого снижения уровня пролактина, восстановить нормальную продолжительность лютеиновой фазы, а также нормализовать уровень прогестерона в ее середине.

Авторы пришли к выводу, что экстракт Agnus castus BNO 1095 (Циклодинон^®) является эффективным средством коррекции нарушений лютеиновой фазы на фоне латентной гиперпролактинемии.

Применение экстракта Agnus castus BNO 1095 также ассоциировано со снижением выраженности проявлений предменструального дистрофического синдрома, характеризующегося более тяжелыми и изнурительными для пациентки симптомами, чаще возникающими во второй половине менструального цикла и отмечаемыми вплоть до наступления менопаузы.

В исследовании M. Almaca и соавт. (1998) было выявлено, что применение экстракта Agnus castus BNO 1095 (Циклодинон^®) имеет более высокую терапевтическую эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов предменструального дистрофического синдрома в сравнении с флуоксетином уже на 4-й неделе лечения.

Кроме того, как было показано в исследовании Gerhard и соавт., трехмесячное применение экстракта Agnus castus BNO 1095 в составе комплексного ­средства расти­тель­ного происхождения (Мастодинон^®) способствует повышению частоты наступления беременности у женщин с вторичной аменореей и недостаточностью второй фазы менструального цикла в сравнении с плацебо. При идиопатическом бесплодии разница была недостоверна.

Таким образом, хоть ДМК и является ­серьезной хирургической проблемой, ­частота обширных хирургических вме­шательств при данной патологии продолжает неуклонно снижаться с момента внед­рения в клиническую практику консервативных и альтернативных методов терапии, в том числе и применения экстракта Agnus castus BNO 1095 в качестве надеж­ного средства с доказанной эффектив­ностью и высоким профилем безопасности.

Подготовили Илона Цюпа и Антон Вовчек

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (30), червень 2018 р.