Нарушения метаболизма гомоцистеина и дефицит фолиевой кислоты: значение профилактики в снижении частоты перинатальных и соматических осложнений у женщин

Статья в формате PDF

За последние двадцать лет получены неоспоримые данные о том, что наличие недостаточного или избыточного диетического фактора у женщины может влиять на эмбриональное развитие, фенотип потомства посредством эпигенетического программирования. В связи с этим значение имеют фолаты, действующие как кофактор в реакциях, которые являются определяющими в клеточном делении и поддержании клеток, а также в регуляции экспрессии генов через эпигенетические механизмы. Так, фолаты являются источником s-аденозилметионина – ​основного клеточного донора, который модулирует геномное метилирование, таким образом регулируя экспрессию генов. Считается, что это процесс, которым фолаты влияют на программирование плода. Кроме того, фолаты играют важную роль в повторном метилировании гомоцистеина плазмы до метионина‑2, при этом уровень фолата крови отрицательно коррелирует с уровнями гомоцистеина в крови [1, 9].

Гомоцистеин является продуктом внутриклеточного деметилирования аминокислоты метионина. Он метаболизи­руется в процессе ­реметилирования и транссульфирования, где фолиевая (птероилглутаминовая) кислота и витамины В₆ и В₁₂ используются в качестве кофакторов. Повышенный уровень этого метаболита напрямую связан со снижением уровней фолиевой кислоты (ФК), кобаламина и пиридоксина [3, 4, 5].

Кроме того, гомоцистеин имеет про­атерогенный и протромбогенный эффект, увеличивает риск развития сосудистых заболеваний, а также оказывает значительное нейротоксическое действие вследствие развития нейродегенерации, поскольку вещества, которые синтезируются в мозгу при участии ФК, обеспечивают своевременную передачу нервных импульсов и выработку особых гормонов, которые позволяют эффективно защищаться от стрессов. При нехватке ФК прежде всего страдает нервная система и иммунитет [3, 4, 5, 11].

При условии достаточности ФК в организме в необходимом количестве вырабатывается серотонин, более известный как гормон радости. Нехватка ФК приводит к недостатку выработки серотонина, а это, в свою очередь, является одной из причин повышенной частоты депрессий и неврозов, в том числе и у женщин репродуктивного возраста [3, 4].

Во многих странах практикуется обязательное обогащение зерновых продуктов ФК как политика общественного здравоохранения, а некоторые страны ЕС поддерживают добровольное обогащение ФК различных продуктов питания.

Также Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предписывает назначение ФК в преконцепционном периоде, так как, по заключениям экспертов ВОЗ, профилактика дефектов нервной трубки эффективна, если обеспечение ФК происходит до 4-й недели гестации. Тем не менее получение адекватных доз ФК в течение всего периода беременности будет полезным в отношении других проблем здоровья матери и плода, таких как преэклампсия и преждевременные роды, и профилактикой недоношенности и задержки роста плода [1, 5].

Стоит обратить особое внимание на то, что ограниченное поступление ФК, как и чрезмерное добавление, приводят к эпигенетическим нарушениям, что связано с индуцированием непредвиденных изменений в метилировании и, следовательно, в фенотипе матери и потомства в короткий или долгосрочный период.

Передозировка ФК при употреблении только овощей и фруктов невозможна, а вот бесконтрольное применение биологически активных добавок, в которых трудно определить истинное содержание ФК, может привести к «перегрузке» ФК и негативно отразиться на здоровье и матери, и плода. Что касается лекарственных средств, содержащих ФК, то считается, что для возникновения токсического эффекта нужно на 25-35 таблеток превысить прописанную дозу (с учетом эффекта накопления).

Необходимо остановиться на таком важном осложнении течения гестационного процесса, как преэклампсия (ПЭ). На сегодняшний день гипертензивные осложнения при беременности, особенно ПЭ, являются ведущими причинами материнской и неонатальной заболеваемости и смертности.

А поскольку единственным методом, позволяющим обеспечить реабилитацию пораженных органов беременной с тяжелой ПЭ, является родоразрешение, возникает высокий риск преждевременных родов – ​до 15%, а также рождения детей с задержкой внутриутробного развития, что ведет к увеличению младенческой смертности и заболеваемости [2, 4, 5].

В течение двух последних десятилетий созданы две гипотезы патогенеза ПЭ. Первая гипотеза была основана на дифференциации раннего и позднего начала ПЭ – ​двухступенчатая модель. Вторая ­гипотеза гласит, что ПЭ связана с плацентарной недостаточностью из-за васкулопатии, ассоциированной с гипер­гомоцистеинемией, поскольку у бере­менных с повышенным уровнем гомо­цистеина в 3,2-7,7 раза выше риск раз­вития ПЭ (табл.) [9, 10, 11]. Назначение ФК способствовало снижению гомоцистеина плазмы у пациенток с ПЭ, что было доказано у беременных с гестационной гипертензией и подтвердило значительный профилактический эффект данного метода [12, 13].

Кроме этого, в промышленно развитых странах ПЭ не только занимает второе место среди причин смертей, связанных с беременностью, но рассматривается как весомый фактор риска раннего развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, инфарктов и инсультов в дальнейшей жизни женщин.

Вследствие высокого риска необратимых изменений функции таргетных для ПЭ органов матери возникает необходимость досрочного родоразрешения, что в 25% случаев приводит к рождению детей с очень низкой массой тела, а 60% этих детей имеют проблемы в обучении и низкий IQ [2]. У детей от матерей с ПЭ увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие эмбрионального происхождения заболеваний взрослых [1, 2].

В результате проведенных масштабных исследований на животных моделях, ­когортных исследований получены данные о защитном эффекте ФК в отношении ПЭ. Так, на сегодняшний день имеются сведения о шести когортных исследованиях, двух исследованиях по контролю за состоянием заболевания и двух рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ).

В трех ранних когортных исследованиях оценивалось влияние препарата, содержащего поливитамины (включая ФК) на гестационную гипертензию (включая ПЭ), все они продемонстрировали защитный эффект добавок ФК в отношении ПЭ. Недавнее большое когортное исследование в Дании также показало, что регулярное употребление ФК во время беременности было связано со снижением риска развития ПЭ среди женщин с нормальной массой тела [6, 7, 8, 12].

В крупном исследовании по контролю над заболеванием в Венгрии, в котором участвовали 1017 беременных с зарегистрированной ПЭ и 37 134 беременных без ПЭ, обнаружено, что риск прежде­временных родов у женщин с ранними проявлениями ПЭ снижается после приема ФК в І триместре беременности [1].

Merchant и соавт. изучили влияние поливитаминного комплекса, содержащего 0,8 мг ФК, на развитие гипертензии во время беременности (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст. в любом сроке беременности) у 955 ВИЧ-инфици­рованных женщин [7]. Обнаружено, что у женщин, получавших поливитамины, содержащие 0,8 мг ФК, на 38% меньше вероятность развития гипертонии во время беременности, чем у тех, кто получал плацебо (относительный риск 0,62, 95% доверительный интервал 0,40-0,94). Результат этого РКИ у ВИЧ-поло­жи­тельных пациенток, получавших фолиевую кислоту (в составе поливитаминного комплекса) в качестве средства поддержки для профилактики гестационной гипертензии (включая ПЭ) согласуется с данными обсервационных исследований, полученных ранее. Схема возможного влияния дефицита ФК и гипергомо­цистеинемии на развитие ПЭ представлена на рисунке.

Применение поливитаминного комплекса, содержащего 0,8 мг ФК (например, Элевит^® Пронаталь), представляется наиболее обоснованным, поскольку для профилактики ряда осложнений беременности необходимы не только ФК, но и синергичные витамины и микро­элементы [1, 2, 3, 5, 7, 12].

Выводы

1.     Одним из наиболее тяжелых осложнений беременности, связанных с гипергомоцистеинемией, является ПЭ, что приводит к увеличению частоты материнской заболеваемости, смертности, а также к повышению частоты рождения недоношенных детей и детей с задержкой внутриутробного развития.
2.     Необходимо признать, что адек­ватное обеспечение эссенциальными ­витаминами и микроэлементами, особенно ФК в дозе 0,8 мг в сутки, на этапе прегравидарной подготовки и в І триместре способствует снижению риска развития гестационной гипертензии.
3.     Для достижения комплексного эффекта преконцепционной профилактики в группах риска необходимо применение лекарственного средства с полным регистрационным досье, содержащего точные количества витаминов и микроэлементов, так как синергичность действия коб­аламина, ФК, витаминов В2 и В6 способствует включению данных составляющих в метаболизм ­матери на самых ранних этапах беременности, что позволяет гармонизировать этапы хориогенеза и органогенеза, минимизировать дисбаланс клеточного обмена для обеспечения физиологического течения беременности и рождения здорового ребенка.
4.     Всем вышеописанным требованиям отвечает Элевит® Пронаталь – ​единственный витаминно-минеральный комплекс с высоким уровнем безопасности и эффективности, что доказывают результаты масштабных клинических исследований.

Литература

1.    Banhidy F., Dakhlaoui A., Dudas I., Czeizel A.E. Birth Outcomes of Newborns after Folic Acid Supplementation in Pregnant Women with Early and Late Pre-Eclampsia: A Population-Based Study. Adv Prev Med. 2011.
2.    Charles D.H.M., Ness A.R., Campbell D., Smith G.D., Whitley E., Hall M.H. Folic acid supplements in pregnancy and birth outcome: re-analysis of a large randomised controlled trial and update of Cochrane review. Paediatric and Perinatal Epidemiology. 2005; 19 (2): 112-124.
3.    Clarke R., Halsey J., Lewington S. et al. Effects of lowe­ring homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Archives of Internal Medicine. 2010; 170 (18): 1622-1631.
4.    Laskowska M., Laskowska K., Terbosh M., Oleszczuk J. A comparison of maternal plasma levels of endothelial nitric oxide synthase, asymmetric dimethylarginine, and Hcy in normal and preeclamptic pregnancies.Med Sci Monit. 2013; 19: 430-437.
5.    Lindblad B., Zaman S., Malik A. et al. Folate, vitamin B12, and homocysteine levels in South Asian women with growth-retarded fetuses. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2005; 84 (11): 1055-1061.
6.    Payne B.A., Hutcheon J.A., Ansermino J.M., Hall D.R., Bhutta Z.A., Bhutta S.Z. et al. A Risk Prediction Model for the Assessment and Triage of Women with Hypertensive Disorders of Pregnancy in Low-Resourced Settings: The miniPIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk) Multi-country Prospective Cohort Study. PLoS Med. 2014; 11.
7.    Merchant A.T., Msamanga G., Villamor E. et al. Multivitamin supplementation of HIV-positive women during pregnancy reduces hypertension. Journal of Nutrition. 2005.
8.    Oakley G.P., Mandel J.S. Commentary: Folic acid fortification remains an urgent health priority. British Medical Journal. 2004; 329 (7479): p. 1376.
9.    Ormesher L., Simcox L., Tower C., Greer I. Management of inherited thrombophilia in pregnancy. Womens Health (Lond). 2016 Jul; 12 (4): 433-441.
10.    Rey E., Khan S.R., David M. et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003; 361 (9361): 901-908.
11.    Robertson L., Wu O., Langhome P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132 (2): 171-196.
12.    Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P. et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010; 7 (6).
13.    Wen S.W., Chen X.K., Rodger M., White R.R., Yang Q., Smith G.N. et al. Folic acid supplementation in early second trimester and the risk of pre-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2008; 198: 45.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ МЕДИЦИНСКОЙ СФЕРЫ И ФАРМАЦИИ

Элевит^® Пронаталь – ​лекарственное средство, содержащее 12 витаминов, 7 макро- и микроэлементов в оптимальном для беременных количестве (А – ​1,2 мг, В₁ – 1,6 мг, В₂– 1,8 мг, В⁶ – 2,6 мг, В₁₂ – 4 мкг, С – ​100 мг, D₃ – 12,5 мкг, Е – ​15 мг, биотин – ​0,2 мг, пантотенат кальция – ​10 мг, никотинамид – ​19 мг, кальций – ​125 мг, магний – ​100 мг, фосфор – ​125 мг, железо – ​60 мг, медь – ​1 мг, марганец – ​1 мг, цинк – ​7,5 мг, фолиевая кислота – ​800 мкг).

Преимущества поливитаминного комплекса Элевит^® Пронаталь заключаются в том, что это единственный на сегодняшний день препарат с доказанной эффективностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. В составе препарата содержится фолиевая кислота в оптимальной дозе – ​800 мкг, что предупреждает развитие дефектов нервной трубки на 92%.
Элевит^® Пронаталь рекомендуется применять по 1 таблетке в сутки женщинам до беременности (при принятии решения о зачатии), на протяжении всей беременности и во время кормления грудью.

Регулярный прием витаминно-минерального комплекса Элевит^® Пронаталь способствует благоприятному протеканию беременности, хорошему самочувствию будущей матери.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 2 (30), червень 2018 р.