Нобелевскую премию 2018 года в области физиологии и медицины присудили за открытие терапии онкологических заболеваний путем ингибирования негативной регуляции иммунной системы

1 октября традиционно объявляют лауреатов Нобелевской премии в области физиологии и медицины. В нынешнем году ими стали профессор James P. Allison из Техасского университета в Остине (США) и его коллега Tasuku Honjo из Университета Киото (Япония). Нобелевские лауреаты этого года основали совершенно новый подход к лечению рака, базирующийся на стимуляции неотъемлемой способности нашей иммунной системы атаковать опухолевые клетки. J.P. Allison и T. Honjo показали, как различные способы ингибирования негативной регуляции иммунной системы можно использовать для лечения рака. Выдающиеся открытия двух лауреатов стали новой вехой в борьбе против онкологических заболеваний.

«Это очень волнительно, что Нобелевская организация удостоила награды подход к лечению онкологи­ческих заболеваний, который кардинально меняет правила игры… Я думаю, что это всего лишь верхушка айсберга, на горизонте появится гораздо больше терапевтических воз­можностей».

Профессор Daniel M. Davis из Манчес­терского университета, автор книги «The Beautiful Cure», посвященной фундаментальной работе, которая была удостоена Нобелевской премии нынешнего года

Как известно, рак – ​не одна болезнь, а группа ­различных заболеваний, ­общей для которых является неконтролируемая пролиферация атипичных клеток с возможностью их распространения в здоровые органы и ­ткани. Лечение пациентов с онко­логическими заболеваниями включает разные ­методы.

Некоторые из них были удостоены Нобелевской премии ранее – ​это гормональная терапия при раке предстательной железы (Huggins, 1966), химиотерапия (Elion, Hitchins, 1988) и трансплантация костного мозга при лейкозе (Thomas, 1990). В то же время, онко­логические заболевания на поздних стадиях трудно поддаются лечению, и поиск новых терапевтических стратегий является как никогда актуальным.

В конце XIX – ​начале XX столетия возникла концепция, согласно которой активация собственной иммунной системы может быть эффективна против опухолевых клеток. Были осуществлены попытки инфицировать пациентов с целью активировать ­защитные силы организма. Эти усилия принесли скромные результаты, однако один из вариантов такой стратегии используется в настоящее время для лечения больных раком мочевого пузыря.

Многие ученые погрузились в интенсивные ­исследования и раскрыли фундаментальные механизмы управления иммунной регуляцией, а также установили, каким ­образом иммунная система распознает опухолевые клетки. Несмотря на колоссальный научный ­прогресс, попытки разработать новую обобщенную стратегию были сопряжены с большими трудностями.

Позитивная и негативная регуляция иммунной системы

Фундаментальным свойством нашей иммунной системы является способность распознавать «свое» и «чужеродное». Благодаря этому возможно устранение бактерий, вирусов и других опасных элементов, которые вторглись в организм. Т-лимфоциты – ​­белые кровяные тельца – ​являются ключевыми ­элементами этого защитного механизма. Было ­установлено, что Т-лимфоциты содержат рецепторы, которые связываются с чужеродными струк­турами, и это взаимодействие активирует защитные механизмы иммунной системы.

Однако дополнительные белки, которые отвечают за позитивную регуляцию активации Т-лимфоцитов, так называемые «усилители», также необходимы для запуска полноценного иммунного ответа. Многие ученые внесли свой вклад в важное фундаментальное исследование этого явления и определили другие белки, которые отвечают за негативную регуляцию Т-лимфоцитов и подавляют активацию иммунной системы.

Этот сложный баланс между позитивной и негативной регуляцией необходим для жесткого контроля над иммунной системой: он гарантирует необходимый уровень вовлеченности иммунной системы в уничтожение чужеродных микроорганизмов, избегая чрезмерной активации, которая может привести к аутоиммунной деструкции здоровых клеток и тканей.

Новый принцип иммунотерапии

В 1990-х годах в своей лаборатории в Кали­форнийском университете J.P. Allison изучил Т-клеточный белок под названием CTLA‑4. Он был одним из немногих ученых, которые заметили, что CTLA‑4 способен оказывать тормозящее действие на Т-лимфоциты. Другие исследовательские группы использовали механизм CTLA‑4 для лечения аутоиммунных заболеваний. Однако у J.P. Allison была совершенно другая идея. Он уже разработал анти­тело, которое может связываться с CTLA‑4 и бло­кировать его функцию (рис.).

Рис. Упрощенная иллюстрация функций белков CTLA‑4 и PD‑1.
А – активация Т-лимфоцита требует, чтобы рецептор Т-лимфоцита связывался со структурами на других иммунных клетках, распознаваемых как чужие. Для активации Т-лимфоцитов необходим белок, отвечающий за позитивную регуляцию. CTLA-4 отвечает за негативную регуляцию и блокирует активацию Т-лимфоцитов.
Б – антитела (зеленого цвета) блокируют CTLA-4, что приводит к активации Т-лимфоцитов, которые начинают атаковать опухолевые клетки.
В – PD-1 – белок негативной регуляции, который подавляет активацию Т-лимфоцитов.
Г – антитела к PD-1 позволяют активировать Т-лимфоциты и эффективно атаковать опухолевые клетки.

Далее он попытался ­выяснить, может ли блокирование CTLA‑4 отключить негативную регуляцию Т-лимфоцитов и ­заставить иммунную систему атаковать опухолевые клетки. J.P. Allison и его коллеги провели первый эксперимент в конце 1994 года, а сразу после рождественских каникул повторили его – ​результаты были впечатляющими.

Больных раком мышей удалось вылечить с помощью терапии ­антителами, которые ингибировали негативную регу­ляцию ­иммунной системы и восстановили противо­опухолевую активность Т-лимфоцитов. Несмотря на ­небольшой интерес со стороны фармацевтической промышленности, J.P. Allison продолжил усиленно изучать это явление для разработки стратегии лечения людей.

У нескольких исследовательских групп появились перспективные результаты, в 2010 году важное клиничес­кое исследование продемонстрировало поразительные эффекты у пациентов с распространенной меланомой (разновидностью рака кожи), а у нескольких пациентов исчезли остаточные признаки рака. Таких результатов ранее никогда не удавалось добиться у пациентов этой группы.

Открытие PD‑1 и его значение в лечении больных раком

В 1992 году, за несколько лет до открытия J.P. Allison, T. Honjo обнаружил PD‑1 – ​еще один белок, который экспрессируется на поверхности Т-лимфоцитов. Ученый задался целью исследовать роль этого белка, он тщательно изучил PD‑1 в серии экспериментов, которые проводились в течение многих лет в его лаборатории Университета Киото. Результаты показали, что PD‑1, подобно CTLA‑4, связан с негативной регуляцией Т-лимфоцитов, но работает по другому механизму (рис.).

В экспериментах на животных было продемонстрировано, что блокада PD‑1 является многообещающей стратегией в борьбе с раком, о чем свидетельствуют результаты работы Т. Honjo и других ученых.

Это отрыло дорогу для использования PD‑1 в качестве терапевтической мишени у пациентов онкологического профиля. За этим открытием последовали клинические исследования, и в 2012 году ключевое исследо­вание продемонстрировало явную ­эффективность лечения пациентов с разными типами рака.

Результаты были впечатляющими: лечение способствовало достижению длительной ремиссии и даже достоверному излечению у нескольких пациентов с метастатическим раком, который ранее считался практически неизлечимым.

Иммунотерапия при раке сегодня и в будущем

После ранних исследований, которые показали эффективность блокирования CTLA‑4 и PD‑1, ­последовало значительное клиническое развитие этого метода. Теперь мы знаем, что иммуноте­рапия коренным образом изменила исход для определенных групп пациентов с распространенным раком.

Как и в случае применения других методов ­лечения у больных раком наблюдаются неблагоприятные побочные эффекты, которые могут быть серьезными и даже опасными для жизни. Они вызваны сверхактивным иммунным ответом, вызывающим аутоиммунные реакции, однако побочные эффекты обычно управляемы.

Из двух стратегий лечения терапия ингибиторами контрольных точек, направленная против PD‑1, ока­залась более эффективной, а положительные результаты наблюдаются при нескольких типах рака, включая рак легкого, почки, лимфому и меланому. Новые клиничес­кие исследования показывают, что комбинированная терапия, нацеленная как на CTLA‑4, так и на PD‑1, может быть еще более эффективной, что было продемонстрировано у пациентов с меланомой.

Таким образом, J.P. Allison и T. Honjo вдохновили ученых объединить различные стратегии для замедления негативной иммунной регуляции с целью более эффективного удаления опухолевых клеток. В настоящее время проводится большое количество исследований в области терапии ингибиторами контрольных точек у пациентов с различными видами онкологических заболеваний, а новые контрольные точки тестируются в качестве целей.

Более 100 лет ученые пытались вовлечь иммунную систему в борьбу с раком. До открытий, сделанных J.P. Allison и T. Honjo, прогресс в этой области был скромным. В настоящее время терапия ингибиторами контрольных точек совершила революцию в лечении больных раком и коренным образом изменила представление о том, как можно справиться с этой проблемой.

Ключевые публикации лауреатов

1.    Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD‑1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992; 11(11): 3887-3895.
2.    Leach D.R., Krummel M.F., Allison J.P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA‑4 blockade. Science. 1996; 271(5256): 1734-1736.
3.    Kwon E.D., Hurwitz A.A., Foster B.A., Madias C., Feldhaus A.L., Greenberg N.M., Burg M.B., Allison J.P. Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94(15): 8099-8103.
4.    Nishimura H., Nose M., Hiai H., Minato N., Honjo T. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD‑1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity. 1999; 11: 141-151.
5.    Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz L.J., Malenkovich N., Okazaki T., Byrne M.C., Horton H.F., Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman M.R., Carreno B.M., Collins M., Wood C.R., Honjo T. Engagement of the PD‑1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000; 192(7): 1027-1034.
6.    Hodi F.S., Mihm M.C., Soiffer R.J., Haluska F.G., Butler M., Seiden M.V., Davis T., Henry-Spires R., MacRae S., Willman A., Padera R., Jaklitsch M.T., Shankar S., Chen T.C., Korman A., Allison J.P., Dranoff G. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100(8): 4712-4717.
7.    Iwai Y., Terawaki S., Honjo T. PD‑1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int Immunol. 2005; 17(2): 133-144.

Nobelprize.org

Подготовила Екатерина Марушко

О лауреатах
 

James P. Allison родился в 1948 году в городе Алис (штат Техас, США). Он получил докторскую степень в 1973 году в Университете Техаса в Остине. В 1974-1977 годах работал в Фонде клинических исследований Scripps в Ла-Холье (штат Калифорния). После этого занимался преподавательской деятельностью: сначала в Университете Техаса, затем в Калифорнийском университете в Беркли, после чего – ​в Мемориальном онкологическом цент­ре Sloan-Kettering в Нью-Йорке. C 1997 по 2012 год был научным сотрудником в Медицинском институте Говарда Хьюза. С 2012 года является профессором онкологического центра Университета Техаса в Хьюстоне. James P. Allison также является сотрудником Паркеровского института иммунотерапии рака.

Tasuku Honjo родился в 1942 году в Киото (Япония), в 1966 году окончил Киотский университет, а с 1971 по 1974 год был научным сотрудником Вашингтонского института Карнеги в Балтиморе (США) и Нацио­нального института ­здоровья в Бетесде (штат Мэриленд). Получил докторскую степень в 1975 году в Университете Киото. В 1974-1979 годах преподавал в ­Токийском университете, а с 1979 по 1984 год – ​в Университете Осаки. С 1984 года является профессором Университета Киото. Tasuku Honjo был деканом факу­ль­тета в Университете ­Киото с 1996 по 2000 и с 2002 по 2004 год.
 

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 3 (31), жовтень 2018 р.