Рак молочной железы: современные подходы к профилактике, диагностике и лечению

13 сентября 2018 года в Национальном институте рака (НИР) состоялся научно-практический семинар «Рак молочной железы: современные подходы к профилактике, диагностике и лечению», посвященный одной из наиболее актуальных проблем онкологии – ​борьбе с раком молочной железы (РМЖ). В семинаре приняли участие онкологи, хирурги, специалисты лучевой диагностики, гинекологи, химиотерапевты, рентгенологи, врачи первичного звена – ​все, кого интересуют современные тенденции диагностики, лечения и реабилитации пациенток с РМЖ.

В своем привет­ственном слове ди­рек­тор НИР, доктор ­медицинских наук Елена Колесник отметила, что проведение семинаров – ​очень перспективное направление, поскольку дает возможность рассмотрения многих вопросов, которые имеют огромное значение для дальнейшего практического применения. Докладчик также подчеркнула, что раннее выявление онкологической патологии и правильно установленный диагноз играют решающую роль в сохранении здоровья пациенток.

Доклад руководи­теля Украинского ­маммологического центра и отде­ления опухолей грудной железы и ее ­рекон­структив­ной хирургии НИР, ­доктора медицинских наук, ­профессора Ивана Смоланки был посвящен ­сов­ре­менной стратегии комплексного лечения РМЖ. 

В настоящее время благодаря совершенствованию методов медикаментозной и лучевой терапии, а также лучшему контролю краев резекции молочной железы существует возможность выполнения органо­сохраняю­щих и реконструктивно-восстановительных операций как на начальных стадиях РМЖ, так и после неоадъювантного лечения.

Органосохраняющие операции во многих онкологических центрах составляют от 20 до 50% всех радикальных хирургических вмешательств. Так, в своем стремлении к радикализму большинство хирургов-онкологов выполняют широкую резекцию, что приводит к деформации молочной железы примерно у 2/3 пациенток. В настоящее время радикальные резекции в их классическом варианте теряют свою значимость, приоритетным становится выполнение онкопластической резекции, которая предполагает применение различных методик пластической хирургии для восстановления формы молочной железы.

Особое внимание докладчик уделил интраоперационному контролю как эффективному способу профилактики повторных операций и локальных рецидивов, основной целью которого является достижение чистоты краев резекции (>10 мм от края опухоли). При неадекватной резекции риск локального рецидива повышается в два раза. В то же время иссечение широкого края резекции не обеспечивает статистически зна­чимого улучшения отдаленных результатов лечения даже у пациенток молодого возраста с дольковым РМЖ, ­неблагоприятным молекулярным фенотипом или выраженным внутрипротоковым компонентом. Доказанными факторами риска развития локального рецидива после органосо­храняющих операций являются наличие остаточной опухоли, невозможность проведения лучевой терапии (ЛТ), молодой возраст (до 35 лет), а также наличие мутации BRCA1/2 (Morrow; ACSO, 2014).

Для того чтобы получить максимально полную информацию о стадии онкологического заболевания, необходимо исследовать не менее десятка лимфоузлов. Выполнение данной операции связано с вероятностью развития серьезных осложнений. Для предупреждения возможных осложнений применяется более современный подход к лимфаден­эктомии – ​удаление сторожевого лимфатического узла. На первом этапе проводится идентификация сигнального лимфатического узла с помощью красителя или интраоперационного гамма-датчика. Если обнаружено, что эти лимфатические узлы не поражены, дальнейшую аксиллярную лимфодиссекцию не проводят. В 2013 г. были приняты критерии консенсуса Saint Gallen, которые определяют показания к выполнению аксиллярной лимфодиссекции.

Выбор техники органосохраняющей операции осуществляется строго индивидуально в зависимости от размера и локализации опухоли, а также размера молочной железы. Реконструктивные операции являются важным компо­нентом комплексного лечения РМЖ, учитывая то, что общая безрецидивная выживаемость пациенток после радикальной маст­эктомии с одновременной реконструкцией не отличается от пока­зателей у пациенток, которым была проведена только мастэктомия. Выбор метода и сроков проведения реконструктивной операции зависит от стадии заболевания, особенностей конституции пациентки и предварительной терапии. Что касается материала для реконструкции, то предпочтение отдается использованию аутотканей, особенно в тех случаях, когда планируется проведение ЛТ.

Особое место в лечении РМЖ занимает неоадъювантная полихимиотерапия (ПХТ), которая также позволяет ­расширить показания к выполнению органосохраняющих операций. Потен­циальными преимуществами неоадъювантной ПХТ являются снижение биологической активности раковых клеток как в опухоли, так и отдаленных микромета­стазах, создание благоприятных условий для проведения операции, снижение риска генерализации РМЖ, возможность определения чувствительности опухоли к ХТ. По данным Boughey и соавт. за 2014 г., полный патологический ответ, который коррелирует с улучшением безрецидивной выживаемости, при проведении неоадъювантной ХТ был достигнут у 38,2% пациенток с тройным негативным РМЖ, у 45,4% – ​с HER2-позитивным РМЖ и всего у 11,4% – ​­HR-позитивным РМЖ.

В Украине неоадъювантная гормонотерапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы применяется недостаточно широко, несмотря на то что эта опция дает возможность увеличить вероятность проведения органосохраняющей операции при люминальном типе РМЖ. Следует учитывать то, что ответ на гормонотерапию может быть достигнут только через 2-2,5 месяца после начала лечения, а эффективность гормонотерапии повышается при более длительном курсе. После неоадъювантной терапии в 37,6% случаев изменяется рецепторный статус, поэтому возникает необходимость в проведении повторной биопсии опухоли с иммуногисто­химическим типированием и последующей коррекции лечения.

Послеоперационная ЛТ показана при наличии неблагоприятных морфологических факторов, а также после различных вариантов консервативного хирургического лечения в комбинации с ХТ или без нее, она проводится в зоне первичной опухоли и регионарного метастазирования. По данным метаанализа EBCTCG (2005), частота рецидива через 5 лет у пациенток, которым была проведена ЛТ после органосохраняющей операции, снизилась с 28 до 7%.

В своем докладе И. Смоланка также рассмотрел вопросы лечения метастатического рака, перспективы применения у пациенток с РМЖ таких методов, как таргетная терапия и иммунотерапия, которые обеспечивают увеличение безрецидивной и общей выживаемости.

В своем докладе, посвященном лучевым методам диаг­ностики онко­логичес­кой патологии молочной железы, врач ультразвуковой диагностики, радиолог, рентгенолог Андрей Гурандо отметил, что злокачественные новообразования молочной железы занимают первое место в структуре онкологи­ческой патологии у женщин. По данным Национального канцеррегистра Украины за 2015 г., было зарегистрировано14,5 тыс. новых случаев заболевания РМЖ, поэтому эффективная и своевременная диагностика данной патологии является одной из важнейших проб­лем современной медицины.

Маммографический скрининг – ​это стратегия, которая используется в общей популяции для выявления онко­логической патологии при отсутст­вии симптомов. Таким образом, скрининговые исследования являются специфическими, поскольку проводятся здоровым, на первый взгляд, людям. Рандомизированные клинические исследования, выполненные в США, показали, что раннее выявление онко­логической патологии при маммографическом скрининге снижает смертность примерно на 30% (R.A. Smith et al., 2004).

Цифровой томосинтез молочных желез, или 3D-маммо­графия, – ​одна из современных диагностических технологий, использование которой повышает частоту раннего выявления РМЖ. Томосинтез – ​относительно новая модальность, которая представляет собой томографическое применение цифровой маммографии. Рентге­новская трубка движется по дуге вокруг молочной железы, и под разными углами проводится серия низкодозовых экспозиций, причем общая доза примерно такая же, как при стандартной 2D-маммографии.

Маммография является основным методом ранней диагностики РМЖ. Стандартная билатеральная маммография повышает вероятность выявления онкологической патологии для 45-летней женщины на 0,0055%. Каждый новый случай выявления РМЖ встречается на 100 тыс. женщин, которые регулярно проходят скрининговую маммографию. Пожиз­ненная вероятность выявления РМЖ увеличивается с 10 до 10,06% после 20 лет проведения скрининговой маммографии (1 раз в 2 года) у пациенток старше 40 лет. Следует акцентировать внимание на том, что польза маммографического исследования реализуется немедленно (В. Фишер, 2015). Как отметил докладчик, будущее ранней диагностики РМЖ – ​за контрастной маммографией, контрастным УЗИ и скрининговым 3D-УЗ исследо­ванием.

Доклад «Пути повышения эффективности лечения отечных форм РМЖ» представил старший научный сотрудник отделения опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии НИР, кандидат медицинских наук Андрей Ляшенко.

Отечная форма РМЖ характеризуется неблагоприятным течением и плохим прогнозом, развивается в 1-5% слу­чаев заболевания (W.F. Anderson et al., 2003; E. Charafe-Jauffret et al., 2004). При этом 5-летняя выживаемость пациенток с воспалительными формами РМЖ не превышает 12-35% (S.L. Liauw et al., 2004; M. Crisrofanilli et al., 2006). У 95% пациенток происходит раннее метастазирование в регионарные лимфатические узлы, а у 30-40% – поражение надключичных лимфатических коллекторов (P.A. Winho et al., 2004; M. Wagnerova et al., 2005).

Существуют две гипотезы, объяс­няющие появление отека при РМЖ, которые были предложены несколько десятков лет назад зарубежными и отечественными учеными-онкологами. Согласно первой – ​причиной отека молочной железы являются нарушения лимфодренажной функции вследствие массивной инвазии и эмболизации злокачественными клетками лимфатических сосудов (F. Talbane et al., 1999).

Вторая гипотеза состоит в том, что появление отека молочной железы при РМЖ обусловлено биологическими свойствами опухоли, продуцирующей вазоактивные и другие факторы (цитокины), которые вызывают нарушение транскапиллярного обмена и перифокальную дилатацию сосудов и удерживают жидкость в молочной железе (M.G. Le et al, 2005).

Инфильтративно-отечная форма РМЖ является наиболее агрессивной, характеризуется высокой злокачественностью, ранним и быстрым метастазированием, а также высокой летальностью. Лечение данной формы РМЖ должно быть комплексным и интенсивным, а его эффективность во многом зависит от того, насколько своевременно установлен правильный диагноз и начата терапия, так как уже через 2-3 месяца с момента появления первых симптомов заболевания у трети пациенток регистрируют отдаленные метастазы опухоли (Yamauchi et al., 2012).

В последнее время в литературе все больше внимания уделяется биологическим и молекулярным характеристикам опухоли, в том числе РМЖ. Изучение молекулярных особенностей опухоли при воспалительной форме РМЖ может помочь как в диагностике данной патологии, так и в разработке новых противоопухолевых препаратов и схем лечения. При воспалительной форме РМЖ чаще выявляются высокая фракция клеток S-фазы (SPF), высокий уровень PCNA (ядерный антиген пролиферирующей клетки), анеуплоидность, отсутствие экспрессии рецепторов эстрогенов и/или прогестерона (РЭ/РП отрицательный статус), высокая степень злокачественности опухоли, а также гиперэкспрессия и мутация HER2/neu, EGFR и р53 (L.D. Curcio, E. Rupp, 2009). Определение специфических генных мутаций, ассоциированных с фенотипом и агрессивностью РМЖ, позволит проводить более эффективное генетически обоснованное и персонифицированное лечение.

После проведения только хирургического лечения заболевание может манифестировать, поэтому при данной форме РМЖ считается нецелесообразным. Комплексное применение ЛТ и хирургического лечения позволило улучшить локальный контроль (частота локального рецидива составляет 16,3 против 35,7% соответственно), но не показатели выживаемости в сравнении с монотерапией, при этом 5-летняя выживаемость незначительно превышала 5% (M.M. Sherry et al., 1985).

При РМЖ комбинированная химиолучевая терапия продемонстрировала свою эффективность, что указывает на системный характер воспалительной формы заболевания, при этом 5-летняя выживаемость составляет 33%. Следует отметить, что важную роль в улучшении выживаемости играет достижение полной или частичной регрессии опухоли после ХТ (N.J. McCarty et al., 2002).

Еще одной терапевтической опцией при данной форме РМЖ является гормонотерапия. Важное прогностическое значение для достижения 10-летней безрецидивной выживае­мости у пациенток, которые получили соответствующее лечение, имеет РЭ-поло­жи­тельный статус опухоли (M. Pаnades et al., 2005).

Отмечена низкая вероятность достижения длительной ­ремиссии воспалительной формы РМЖ при использовании одного или двух методов лечения. При этом не существует единого мнения о целесообразности комплексного при­менения трех основных методов лечения. По данным E.E. Harris и соавт., комплексное лечение обеспечило увеличение 5- и 10-летней выживаемости до 56 и 35% соответственно, а выживаемости без прогрессирования – ​до 49 и 34%, однако в исследование не были включены пациенты с отдаленными метастазами и прогрессированием заболевания на фоне неоадъювантной ХТ, что могло повлиять на его результаты.

Наиболее значимым прогностическим фактором при воспалительной форме РМЖ является степень поражения ­лимфатических коллекторов. Объем оперативного вмешательства напрямую влияет на выживаемость. Так, при проведении мастэктомии с достижением чистоты краев резекции 3-летняя выживаемость составила 49%, без достижения чистоты краев резекции – ​0%.

С целью повышения эффективности лечения РМЖ в отделении опухолей грудной железы и ее реконструктивной хирургии широко применяется внутриаортальная полихимиотерапия. Для выявления основного источника кровоснабжения, которым может быть a. thoracica interna, a. thoracica lateralis или a. thoracodorsalis, проводится диагностическая ангиография. На базе НИР более 150 пациенткам с воспалительной формой РМЖ была выполнена внутриаортальная катетеризация питаю­щих опухоль сосудов с селективным введением химиотерапевтических веществ к пораженной железе. Пяти­летняя выживаемость при этом составила 47,5%, а у пациенток с отдаленными метастазами (30 случаев) – ​23,2%.

Таким образом, лечение воспалительной формы РМЖ является актуальной проблемой современной онкологии. Повышение его эффективности может быть достигнуто путем создания новых комбинаций химиопрепаратов и методов их доставки к пораженной железе, а также поиска новых ­методов, позволяющих усилить действие этих веществ.

Врач репродуктолог-генетик Наталья Владыкина посвятила свой доклад проб­леме овариального резерва у пациенток с РМЖ. Как известно, овариальный резерв – ​это функциональный резерв яичника, определяющий его способность к развитию здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой под влиянием естественной или искусственной гормональной стимуляции. Он опре­деляет функциональное состояние ­репродуктивной системы, полноценность которого обеспечивает рост, созревание фолликула и ооцита, овуляцию и оплодотворение яйцеклетки. Из 6-7 млн ​​фолликулов, образованных внутриутробно, на момент рождения остается только 2 млн, а к началу менархе – ​300 тыс. Менее 500 яйцеклеток способны к овуляции в течение всего репродуктивного периода жизни женщины.

Основными причинами снижения овариального резерва являются:

• генетическая предрасположенность;
• уменьшение исходного внутриутробного фолликулярного резерва;
• перенесенные оперативные вмешательства на при­датках;
• гинекологические заболевания;
• действие факторов окружающей среды.

В настоящее время установлено, что у женщин после ­37-38 лет скорость атрезии фолликулов увеличивается, что ­существенно снижает овариальный резерв и уменьшает вероятность забеременеть, на момент наступления менопаузы происходит полное истощение фолликулярного резерва ­яичников.

Перед проведением противоопухолевой терапии у женщины репродуктивного возраста онкологу следует обсудить с пациенткой все методы сохранения фертильности, при необходимости направить ее к онкорепродуктологу. В настоящее время доступны современные стратегии сохранения репродуктивного потенциала и репродуктивной функции у онкологических пациенток, которые интенсивно внедряются во многих странах мира. Методы вспомогательной репродукции, позволяющие перед проведением ЛТ и ХТ получить и криоконсервировать ооциты, эмбрионы и ткань яичника, рассматриваются как стандарт сохранения фертильности в онкологии.

Как отметила специалист по физичес­кой реабилитации Елена Белова, физическая реаби­литация – важ­ный компонент ком­плексного лечения РМЖ. Основ­­ными задачами физи­­­чес­кой реабилитации являются восстановление функций пораженных органов и систем, ­адаптация к новому физическому состоянию и улучшение качества жизни пациентки.

Во время предоперационного визита проводится оценка подвижности плечевых суставов, а также оценка объема движений в суставах верхних конечностей. Послеоперационное восстановление включает 3 этапа, каждый из которых имеет определенные задачи. Так, в послеоперационном периоде проводится информирование пациентки о допустимом уровне двигательной активности, целесообразности адекватного обезболивания, а также профилактика пневмонии и ателектазов и восстановление общей двигательной активности. Следующий этап предполагает восстановление подвижности плечевого сустава, осанки и координации движений. В тренировочном перио­де проводится адаптация пациентки к бытовым нагрузкам, работе и физическим нагрузкам.

Абсолютными противопоказаниями к физической реабилитации в послеоперационном периоде являются некроз лоскута, инфекция и расхождение краев раны, относительными – ​гематома и серома. Отсрочка упражнений на неделю снижает частоту развития серомы: у пациенток, которые стали заниматься физическими нагрузками сразу после операции, и у пациенток, у которых физическая активность в зоне операции была отсрочена на 7 дней, – ​с 46 до 27% соответственно.

Оценка целесообразности упражнений в раннем после­операционном периоде после аксилярной лимфодиссекции для сохранения подвижности в плечевом суставе со стороны оперативного вмешательства была проведена в обзоре 10 исследо­ваний по раннему применению упражнений для верхних конечностей. Было установлено краткосрочное преимущество у пациенток группы с ранним применением упражнений по сравнению с группой, в которой физическая активность была отсрочена на 5-7 дней. В то же время ­использование данного подхода увеличивало период заживления после­опе­рационных ран и нахождение дренажа на 1 дополнительный день.

В раннем послеоперационном периоде рекомендовано согласовывать решения относительно коррекции индивидуальной программы реабилитации в рамках междисциплинарного взаимодействия, а также ограничить подвижность в плечевом суставе со стороны оперативного вмешательства первые 2 суток до 90-100° и применять во время занятий изометрическое напряжение для плечевого пояса. К основным методам реабилитации в период восстановления относятся лечебная физкультура, лимфодренажный массаж и миофасциальный релиз.

Физическая активность не только положительно влияет на качество и продолжительность жизни пациентки в послеоперационном периоде, а и снижает риск развития РМЖ. Согласно данным метаанализа 73 исследований, проведенных во всем мире, у физически активных женщин риск развития РМЖ снижается на 25%, а относительный риск смертности от РМЖ – ​на 50% (K.S. Courneya et al., 2011; A.R. Carnichael et al., 2011).

Физическая реабилитация способствует быстрому восстановлению пациентки после оперативного вмешательства, поэтому должна проводиться на всех этапах лечения. Она обеспечивает восстановление подвижности плечевого сустава, коррекцию осанки, а также уменьшает частоту послеоперационных осложнений. Таким образом, физическая реабилитация улучшает качество и увеличивает продолжительность жизни пациенток с РМЖ после перенесенного оперативного вмешательства.

Все участники отметили острую необходимость в проведении подобных мероприятий. Формат семинара позволил не только рассмотреть основные аспекты диагностики и лечения РМЖ, но и ответить на вопросы относительно овариального резерва, а также физической реабилитации и улучшения качества жизни пациенток с РМЖ. Активная дискуссия по окончании семинара была еще одним свидетельством ­актуальности данной проблемы в Украине и необходимости в проведении мероприятий такого формата.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (55), жовтень 2018 р