Передракові стани і рак шийки матки у вагітних: цитологічна діагностика та клінічні аспекти

У Національному інституті раку 9 листопада цього року відбувся науково-практичний семінар на тему «Передрак і рак шийки матки у вагітних, цитологічна діагностика і клінічні аспекти». У семінарі, який мав міждисциплінарний характер, взяли участь провідні спеціалісти – цитопатологи, патологоанатоми, онкогінекологи й організатори охорони здоров’я. Були розглянуті актуальні питання цитологічної діагностики пухлин шийки матки у вагітних, обговорені шляхи вдосконалення скринінгу раку шийки матки (РШМ) за рахунок використання методів рідинної цитології, стандартизації процесів виготовлення й аналізу матеріалів, а також проведення просвітницької роботи через засоби масової інформації.

Завідувач науково-дослідного відділення ядерної медицини Націо­наль­ного інституту раку, президент Українського товариства фахівців з ядерної медицини, доктор медичних наук, професор Оксана Іванівна Солодянникова наголосила, що рак шийки матки у вагітних – ​не тільки медична, а й соціальна проблема, питання державного значення, а своєчасний скринінг і лікування відіграють важливу роль у її вирішенні. Правильна організація скринінгу має велике значення, адже дасть змогу виявляти РШМ на більш ранніх стадіях, а значить – ​знизити смертність та витрати на лікування.

На сьогодні затверджено дві програми з підготовки цитопатологів, що дозволяють отримати не тільки знання на базі Національного інституту раку, а й документальне підтвердження цих знань.

Завідувач інформаційно-аналі­тичного відділення медичної статистики Національного інституту раку, кандидат медичних наук Зоя Павлівна Федоренко зазначила, що медико-біологічний та соціально-економічний вплив злоякісних новоутворень (ЗН) на здоров’я нації полягає у зменшенні тривалості життя популяції України на 15-18 років, в тому числі на 5-8 років у осіб працездатного та репродуктивного віку.

Щорічно в Україні реєструють 136 тис. нових випадків ЗН, ризик захворіти на рак впродовж життя мають кожний 4-й чоловік і кожна 6-та жінка.

За даними Національного канцер-реєстру (2016), на обліку перебувають 943 915 хворих зі ЗН, у тому числі 613 482 жінок, з них 48,7% хворі на рак репродуктивних органів. У 45,2% первинних хворих зареєстровано ЗН репродуктивних органів, провідне місце у структурі захворюваності посідають рак молочної залози (РМЗ), шийки та тіла матки.

У жінок репродуктивного віку при зниженні на 8% захворюваності на РШМ реєструється зростання на 40% захворюваності на карциному in situ шийки матки. Захворюваність на РМЗ зросла на 29,2% при мінімальному рівні захворюваності на карциному in situ молочної залози. Серед хворих, які отримали лікування у Націо­нальному інституті раку, зареєстровано 258 вагітних, ­серед них 63,3% хворих на РМЗ і РШМ. 

За 10 років істотних змін у виявленні РМЗ та РШМ на І-ІІ стадії у хворих репродуктивного віку не відбулося, при цьому частота виявлення занедбаних форм раку збільшилася на 1-2,2%. Цитологічна верифікація діагнозу РМЗ в середньому по Україні становить 5,1%, а в окремих областях перевищує 10%. Питома вага цитологічних досліджень у верифікації РШМ дорівнює 3,1%. В Україні для хворих репродуктивного віку 5-річна виживаність при РМЗ і РШМ становить 71,0 та 65,8% відповідно.

Кандидат медичних наук Юрій Йосипович Михайлович (Націо­наль­ний інститут раку) виступив з доповіддю «Медико-біологічне та соціально-економічне обґрунтування скринінгу раку шийку матки в умовах сьогодення». Він акцентував увагу на тому, що основною метою скринінгу РШМ має бути точна діагностика та своєчасне лікування інтраепітеліальних уражень – ​попередників РШМ, а не боротьба зі злоякісними новоутвореннями, які вже розвинулись. Систематичне проведення скринінгу дозволяє запобігти до 80% випадків РШМ. Систематичний огляд проводять тільки у 9 країнах: Данії, Ісландії, Нідерландах, Норвегії, Словенії, Великій Британії, Фінляндії, Швеції і частково в Італії. РШМ є однією з небагатьох нозологічних форм ЗН, які задовольняють усі вимоги для проведення популяційного скринінгу. Це захворювання значно поширене, є важливою проблемою системи охорони здоров’я, має чітко розпізнавану преклінічну фазу, тривалий період розвитку, існують можливості для подальшої верифікації діагнозу РШМ і методи ефективного лікування, і, врешті-решт, розроблено єдиний скринінговий тест – ​кольпоскопія з цитологічним дослідженням мазків, узятих з шийки матки та шийкового каналу.

На підставі рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) і практичних настанов Між­на­родної протиракової спілки (UICC), з урахуванням медико-біологічних і соціально-економічних аспектів, повинен здійснюватися популяційний скринінг РШМ, і Україна має можливості для його проведення.

РШМ становить 93,5% усіх випадків раку, пов’язаних з інфікуванням вірусом папіломи людини (ВПЛ), у всьому світі, і в понад 70% випадків спричинений ВПЛ високого ризику – ​16 і 18-го типу. У сукупності рак вульви, піхви, ротоглотки і ротової порожнини становлять 6,5% усіх випадків раку, зумовлених ВПЛ.

Враховуючи світовий досвід, віковий пік захворюваності на карциному in situ і РШМ та середню тривалість життя жіночого населення в Україні, скринінг РШМ доцільно проводити жінкам віком 20-59 років 2 роки поспіль, а далі – ​1 раз на 3 роки. На першому етапі формується орієнтовний контингент осіб з ознаками ризику розвитку відповідної пухлинної патології. Другий етап передбачає формування груп ризику за вказаною патологією, група жінок з попередньо виявленими ознаками захворювання підлягає обстеженню у спеціалізованому кабінеті або жіночій консультації. Жінок, включених у групу ризику, обов’язково ставлять на диспансерний облік. Наступний етап передбачає поглиблене обстеження та лікування жінок з явними ознаками передпухлинних захворювань і РШМ.

Золотим стандартом скринінгу РШМ є цитологічний мазок за Папаніколау (Пап-тест) і рідинна цитологія. Недолік Пап-тесту полягає в тому, що він не дозволяє виявити інфільтративний онкологічний процес у шийці матки. Скринінг папіломавірусної інфекції передбачає виконання полімеразної ланцюгової реакції та digene HPV-тест, при якому виявляють ділянки ДНК ВПЛ. Для трактування результатів цитологічного дослідження застосовують класифікацію цитологічної картини за Папаніколау та за системою Бетезда (Bethesda).

Розрахунок вартості економічних витрат підтвердив доцільність проведення скринінгу РШМ. Оскільки в основі РШМ лежить персистування інфекції, було проведено розрахунок економічної складової впровадження програми вакцинації для запобігання ВПЛ-асоційованих захворювань, відповідно ефективність вакцинації склала 89,2%, а співвідношення витрати-вигода – ​32,9%. Для впровадження скринінгу РШМ розроблено та подано в Міністерство охорони здоров’я проект наказу «Про впровадження програми скринінгу раку шийки матки» та протокол проведення скринінгу. Електронна система цитологічного скринінгу РШМ введена у 6 областях України: Черкаській, Дніпро­петровській, Запорізькій, Закарпатській і Сумській. Впровадження міжнародних критеріїв скринінгу і технологій органозберігальних ­операцій з приводу РШМ дасть можливість зберегти репродуктивну функцію та працездатність хворих і знизити ступінь їх інвалідизації. Це забезпечить істотне зниження смертності від РШМ у найближчий період на 10%, а у віддаленій перспективі – ​на 50-80%.

Головний лікар Патоморфологічної лабораторії CSD Health Care, кандидат медичних наук Олексій Олександрович Селезньов представив доповідь «Дисплазія шийки матки. Еволюція гістологічних класифікацій». За класифікацією ВООЗ (2003), передпухлинні процеси у плоскому епітелії шийки матки відомі як інтраепітеліальна неоплазія (CIN) і виділені у три градації: CIN І, CIN ІІ та CIN ІІІ. Оскільки класифікація ВООЗ дещо застаріла, у 2012 р. Колегія американських патологів (College of American Pathologists) та Американське товариство кольпоскопії і патології шийки матки (American Society for colposcopy and cervical pathology) у співробітництві з 35 організа­ціями переглянули критерії та дійшли консенсусу щодо термі­нології ВПЛ-асоційованих змін плоского епітелію нижнього аногенітального тракту (Lower anoge­nital squamous terminology, LAST). Згідно з розробле­ними ­рекомендаціями, пропонується використання одна­кової термінології для опису гістологічних препаратів ВПЛ-асо­ційованих уражень плоского епітелію всього нижнього аногенітального тракту: вульви, піхви, шийки матки, статевого члена, шкіри періанальної ділянки та ануса (відхідника). На підставі даних про патогенез папіломавірусної інфекції та шляхи онкогенезу було ­отримано біологічне підтвердження необхідності використання дворівневої термінології.

Рекомендований термін «плоскоклітинне інтраепітеліальне ураження (SIL) низького та високого ступеня ризику» співпадає з таким системи Бетезда для цервікальної патології, затвердженої у 1988 р. Для всіх SIL низького ступеня ризику (LSIL) характерна активна реплікація ВПЛ на клітинах плоского епітелію, яка переважно завершується елімінацією вірусу. Для всіх SIL високого ступеня ризику (HSIL) характерне вбудовування геному ВПЛ у геном клітин плоского епітелію, що є незворотним процесом і призводить до розвитку інвазивного раку. Додатково до поділу ураження на LSIL та HSIL рекомендується вказувати градацію за системою CIN, оскільки у разі CIN ІІ розроблена тактика ведення пацієнток молодого та старшого віку передбачає різний підхід. Так, LSIL відповідає CIN І і таким процесам у плоскому епітелії, які виникають під дією ВПЛ, – ​койлоцитоз без атипії, кондиломи, а до HSIL належать CIN ІІ та CIN ІІІ.

Під час створення рекомендацій LAST Project були оцінені біомаркери, які допомагають патологам диференціювати LSIL, HSIL від процесів, які можуть їх імітувати. На даний момент накопичена достатня для використання у практичній роботі база тільки щодо р16. Зібрано також достатньо даних щодо маркерів Ki‑67 та ProEx C, у майбутньому можливе розроблення рекомендацій щодо них.

Білок р16^INK4a – ​це білок супресії пухлинного росту. Його надмірна експресія відбувається під дією високоонкогенних типів ВПЛ (білків Е6/Е7) і призводить до прискореного росту клітин епітелію, інактивації білка р53 та накопичення порушень у ДНК. Виконання імуногістохімічного фарбування на 16^INK4a рекомендовано для проведення диференційної діагностики HSIL (CIN ІІ та CIN ІІІ) від процесів, які мають схожість із ними, але не належать до передпухлинних, – ​незрілої плоскоклітинної метаплазії, атрофічної атипії, репаративних змін епітелію та артефактів. Якщо за морфологічними даними ураження повністю відповідає LSIL (CIN І) або HSIL (CIN ІІІ), то фарбування на р16 не рекомендується. Однак за наявності відмінностей у разі CIN І між даними гістологічного і цитологічного дослідження та виявлення в останньому змін типу HSIL, ASC-L, ASC-US/HPV16+, AGC (NOS), фарбування на р16 проводити потрібно. При цьому всі виявлені р16-позитивні ділянки слід повторно оцінити морфологічно з метою виявлення класичних ознак HSIL.

Старший науковий співробітник відділення онкогінекології Націо­наль­ного інституту раку, доктор медичних наук Наталія Павлівна Ціп виступила з доповіддю «Рак шийки матки у вагітних: керівництво та вектор лікувальних підходів».

За даними Національного канцер-реєстру (2016), РШМ посідає 5-те місце у структурі захворюваності (20,2 на 100 тис. жіночого населення) і 6-те місце – ​у структурі смертності (8,2 на 100 тис. населення) від злоякісних новоутворень. З числа вперше захворілих у 2015 р. не прожили 1 року 16,7% пацієнтів. Це високий показник, оскільки РШМ належить до пухлин візуальної локалізації.

В Україні перші пологи майже у половини жінок віком 25-49 років зареєстровані у віці до 22,3 року, однак вік породіль на момент перших пологів у всьому світі збільшується. Оскільки пік захворюваності на РШМ припадає на 35-45 років, дедалі частіше випадки РШМ виявляють під час вагітності. У 2005 р. створено товариство «Рак і вагітність», а в 2014 р. зусиллями Європейського товариства гінекологічних онкологів була сформована міжнародна мережа «Рак і вагітність» (INCIP).

В Європі щороку діагностують 2500-5000 нових випадків РШМ у вагітних; частота виникнення РШМ під час вагітності становить 1,8-4 на 100 тис. вагітностей (M.J. Halaska, 2018), а CIN – ​0,6-3,23 на 1000 вагітностей. Найбільш частим морфологічним варіантом РШМ є плоскоклітинний зроговілий рак – ​52,7%, а точність діагнозу при поєднанні цитологічного дослідження та кольпоскопії у вагітних становить 87-98% (V. Kesic, 2016).

Згідно з Українським національним консенсусом з обстеження та лікування жінок після проходження первинного цервікального скринінгу, якщо у випадку CIN III після проведення кольпоскопії на експертному рівні наявна підозра на РШМ, в умовах стаціонару та за згоди пацієнтки виконують біопсію. При виявленні інвазивного раку проводять обстеження та лікування відповідно до консенсусу «Гінекологічний рак та вагітність». Якщо інвазивний рак не виявлено, то у кожному триместрі виконують цитологічне дослідження та кольпоскопію, а через 8 тижнів після пологів здійснюють огляд та вибір подальшої тактики лікування.

Відповідно до рекомендацій ІІ консенсусної конфе­ренції (2014), при РШМ IA1 стадії, діагностованому до 22‑25‑го тижня вагітності, віддають перевагу проведенню конізації. При РШМ ІА2-ІВ стадії з розмірами пухлини <2 см подальша тактика залежить від ураження тазових лімфатичних вузлів: у разі їх залучення у процес вагітність переривають, якщо ж лімфатичні вузли не уражені, то застосовують трахелектомію чи велику конізацію або дотримуються вичікувальної тактики з розродженням при достатній зрілості плода і завершенням лікування після пологів.

У разі РШМ, діагностованому після 22-25-го тижня вагітності, адекватна лімфодисекція неможлива, тому застосовують вичікувальну тактику. При прогресуванні захворювання призначають неоад’ювантну хіміотерапію, в іншому випадку забезпечують розродження при достатній зрілості плода і подальше лікування після пологів.

При РШМ ІВ стадії з розмірами пухлини >2 см виконують лімфодисекцію тазових лімфатичних вузлів з видаленням парааортальних лімфатичних вузлів або без нього чи призначають неоад’ювантну хіміотерапію. У разі залучення лімфатичних вузлів вагітність переривають, якщо лімфатичні вузли не уражені, проводять неоад’ювантну хіміотерапію. При достатній зрілості плода забезпечують розродження і завершують лікування після пологів.

Оскільки з’явилися передумови для збереження вагітності при РШМ, постало питання щодо нормального розвитку плода у таких пацієнток. Оцінювання загального стану здоров’я дітей, народжених від жінок із РШМ, засвідчило, що рак у вагітних не погіршує когнітивну функцію, не впливає на функцію серцево-судинної системи та загальний розвиток дітей (F. Amant et al., 2015).

Виступаючи з доповіддю «Скринінг РШМ – ​вибір та оцінка забарвлення цитологічних препаратів», завідувач науково-дослідної лабораторії клінічної цитології Національного інституту раку, доктор медичних наук, професор Людмила Севастянівна Болгова зазначила, що в Україні немає затвердженої програми з питань скринінгу РШМ, за якою можна працювати з повним матеріальним і технічним забезпеченням. Цитологічний скринінг є завданням державного та соціального значення, керувати ним мають організатори охорони здоров’я – ​головні лікарі, їх заступники, а гінекологи і цитопатологи – ​виконувати свої завдання. З точки зору здійснення скринінгу для гінекологів найважливішим є правильно отримати матеріал з екто- та ендоцервіксу і приготувати тонкий мазок, а для цитологів – ​правильно оцінити адекватно пофарбований матеріал.

Правильно організований скринінг дає змогу знизити захворюваність на РШМ за 30 років на 80%. Чудовим прикладом є організація скринінгу у Фінляндії: в результаті якісно організованої роботи вдалося знизити захворюваність і смертність у цій країні на 75-85%. У резолюції Всесвітньої Асамблеї охорони здоров’я стратегію ВООЗ щодо боротьби з РШМ визнано одним із пріоритетних напрямів профілактики неінфекційних захворювань на період 2013-2020 рр.

Цитологічний скринінг може бути ефективним за умови високої якості організації медичної служби, роботи цитологічних лабораторій та залучення всіх методів поширення інформації – ​преси, радіо, телебачення. Важливе також охоплення скринінгом усіх жінок віком 25-65 років, своєчасне дообстеження хворих, виявлених під час скринінгу, та аналіз результатів скринінгу РШМ, лікування і смертності.

В Європі при скринінгу РШМ рекомендують проведення Пап-тесту. При цьому висновок цитолога за гінекологічним матеріалом, пофарбованим за методом Паппен­гейма, може прирівнюватися до висновку за препаратом, пофарбованим за Папаніколау. Сучасна апаратура для рідинної цитології дозволяє виготовляти тонкі цитологічні препарати і фарбувати їх за методом Папаніколау, що спрощує оцінку матеріалу. У літературі зіставлено рідинну і традиційну цитологічну діагно­стику і відзначено невелику різницю в результатах цих досліджень.

Таким чином, використання рідинної цитології та фарбування цитологічних матеріалів за Папаніколау є оптимальними умовами проведення цитологічного скринінгу. Препарати, пофарбовані за Папаніколау, мають надзвичайно виражену цитоморфологічну картину при плоскоклітинному раку, який становить близько 100% випадків РШМ, але використання традиційного методу виготовлення матеріалів і фарбування їх азур-еозиновими барвниками є теж інформативним і дозволяє проводити цитологічну діагностику передракових станів і РШМ.

Доповідач також зауважила, що з допомогою азур-еози­нових барвників легко виявляється структура хроматину залозистого раку і сарком різного генезу. А діагно­стичний матеріал з лімфатичних вузлів насамперед фарбується за Паппенгеймом, тому що задяки цій методиці найбільш повно виявляється структура хроматину ядра, наявність ядерець та їх характеристика, що є надзвичайно важливим при цитологічному дослідженні.

Завідувач цитологічного відділу Патоморфологічної лабораторії CSD Health Care Павлина Миколаївна Боцюн представила доповідь «Критерії диференційної діагностики клітинних змін при вагітності відповідно до класифікації Bethesda 2014 року». Завданнями скринінгу РШМ є: збільшення частоти виявлення передракових станів (CIN ІІ, CIN ІІІ), зниження захворюваності та смертності від РШМ, а також збільшення тривалості і покращення якості життя пацієнток. Проблема виявлення РШМ полягає у тому, що жінки вперше приходять на огляд при взятті на облік під час вагітності, вік народження першої дитини збільшується, а обізнаність жінок щодо РШМ залишається низькою.

В Україні все більшого поширення набуває рідинна цитологія. Цей метод дозволить розподілити пацієнток старше 30 років на групи залежно від прогнозу захворювання з урахуванням даних цитологічного дослідження та інфікування ВПЛ.

Згідно з класифікацією Бетезда, такий результат цитологічного дослідження, як відсутність внутрішньоклітинного ураження або злоякісності та відсутність онкологічної настороженості (NILM), може означати 3 групи змін: інфекції, реактивні зміни епітелію та зміни, не пов’язані з наявністю неопластичних процесів. До останніх, згідно з переглянутою класифікацією Бетезда 2014 р., були внесені зміни, пов’язані з вагітністю, серед яких виділяють гормональні та децидуальні зміни, цитотрофобласт, синцитіотрофобласт та реакцію Arias-Stella.

Децидуоз шийки матки зустрічається у 10-40% вагітних і характеризується екзофітним утворенням у ділянці зовнішнього вічка, зумовленим гормональною стимуляцією ендоцервіксу та ендометрія. Децидуальні зміни можуть симулювати LSIL та HSIL.

Реакція Arias-Stella – ​це доброякісний процес із залученням залозистих клітин, що характеризується атиповими змінами клітин ендометрія, які виникають при вагітності, міхуровому занеску та хоріонепітеліомі. Для цього феномену притаманні наявність гіпертрофованих ядер із фрагментацією та запальний фон.

Виявлення цих змін дає змогу визначити загрозу ­переривання вагітності та своєчасно цьому запобігти. Клітинні зміни, пов’язані з вагітністю, є складними щодо диференційної діагностики від плоскоклітинних інтра­епітеліальних уражень, але їх виявлення дозволяє зменшити кількість необґрунтованих втручань.

Доцент кафедри клінічної лабораторної діагностики факультету післядипломної освіти Львівського національного ­медичного університету імені Данила Галицького, кандидат медичних наук Ольга Юліанівна Андрушевська присвятила свою доповідь актуальним питанням цитологічного скринінгу РШМ. Вона зазначила, що лікарі загальної практики відіграють важливу роль в організації раннього виявлення безсимптомного раку, заохоченні жінок до участі у скринінгових обстеженнях, сприянні виконанню всіх рекомендацій спеціалістів під час протипухлинного лікування та забезпеченні належної паліативної допомоги. Індикатором якості медичної допомоги є наявність у лікаря загальної практики або дільничного терапевта локального протоколу ведення пацієнток з дисплазією та РШМ, частка пацієнток, для яких отримано інформацію про стан здоров’я протягом звітного періоду, частка випадків РШМ, виявлених протягом звітного періоду, для яких діагноз підтверджено морфологічно, частка пацієнток, які пройшли скринінг, частка пацієнток, які пройшли вакцинацію проти ВПЛ, та виживаність пацієнток із РШМ.

Первинна профілактика раку включає зменшення негативного впливу зовнішніх і внутрішніх канцерогенних факторів, перехід до збалансованого харчування, здоровий спосіб життя, підвищення стійкості організму до шкідливих факторів.

Вторинна профілактика раку передбачає своєчасне виявлення передракових станів і захворювань, їх лікування та ретельний диспансерний нагляд за хворими. Одним з методів вторинної профілактики раку є активний скринінг раку та передракових станів. Варіантом скринінгу раку є профілактичні огляди населення.

Існують докази щодо вирішального впливу факторів, пов’язаних зі способом життя, на виникнення деяких форм раку, включаючи РШМ. Визнані фактори ризику розвитку РШМ – ​це інфікування ВПЛ, куріння і низький соціально-економічний статус. Вакцинація проти 16 та 18-го типу ВПЛ здатна запобігти виникненню інвазивного РШМ.

Наявні докази щодо вирішального значення для зниження смертності від РШМ загальнодержавних профілактичних і скринінгових програм. Цитологічний скринінг дозволяє знизити захворюваність на РШМ на 80%. Однак алгоритм дій сімейного лікаря щодо скринінгу РШМ зовсім не відображений у наказі Міністерства охорони здоров’я «Про затвердження Порядку надання первинної медичної допомоги» від 19.03.2018 № 504.

Ще однією важливою проблемою є приготування матеріалу та інтерпретація результатів цитологічного дослідження. Матеріал має бути доставленим вчасно, висушеним на повітрі, придатним для фарбування протягом 3-7 днів з моменту взяття. Близько 10% препаратів, приготовлених за класичним Пап-тестом, непридатні для оцінки. За різними джерелами, частота псевдонегативних результатів Пап-тесту становить 20-50%, у 70‑90% випадків псевдонегативні результати пов’язані із неналежним взяттям та приготуванням мазків гінекологом, і лише в 10-30% інтерпретація є помилковою. Своєчасна видача резуль­татів теж є важливим моментом: отримання результатів через 3-4 тижні дискредитує програму скринінгу.

Таким чином, системний скринінг дозволяє запобігти до 80% випадків РШМ. Серед заходів, спрямованих на профілактику, особливе місце посідає вакцинація проти ВПЛ, оскільки інфікування ВПЛ 16 та 18-го типу є визнаним фактором ризику розвитку РШМ. Оскільки вік породіль на момент перших пологів у всьому світі збільшується, ризик виявлення РШМ під час вагітності зростає. Скринінг РШМ під час вагітності залишається важливою медико-­соціальною проб­лемою. Усі присутні визнали актуальність проблеми, висвітленої на семінарі, а міждисциплінарний характер доповідей дозволив розширити знання у цій сфері.

Підготувала Катерина Марушко

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 4 (32), грудень 2018 р.