Простагландин Е2 та біль: нові дані

Стаття у форматі PDF

Простагландини – ​група ліпідних фізіологічно активних речовин, які утворюються в організмі ферментативним шляхом із незамінних жирних кислот і містять 20-членний вуглеводний ланцюг. Разом із тромбоксанами та простацикліном простагландини утворюють клас простаноїдів, які, своєю чергою, належать до підкласу ейкозаноїдів. Простагландини не є медіаторами болю, натомість вони підвищують чутливість ноцицептивних рецепторів, тобто сенсибілізують їх. Серед простаноїдів найбільший вплив на обробку больових сигналів має простагландин Е2 (PGE2).

Уперше простагландини були виділені в 1935 р. шведським фізіологом Ульфом фон Ейлером із сім’яної рідини; власне термін «простагландин» походить від лат. glandula prostata (передміхурова залоза). Пізніше виявилося, що простагландини присутні практично в усіх тканинах організму. У 1971 р. Джон Вейн встановив, що ацетилсаліцилова кислота є інгібітором синтезу простагландинів. За ці дослідження у 1982 р. він та шведські біохіміки Суне Бергстрем і Бенгт Самуельсон отримали Нобелівську премію з фізіології і медицини.

Біосинтез і фізіологія

PGE2 синтезується шляхом послідовної дії низки високоспецифічних ферментів. Спочатку фосфоліпази з мембранних фосфоліпідів вивільняють жирні кислоти, зокрема арахідонову кислоту. Остання швидко окислюється до відносно нестабільного метаболіту – ​PGG2, який трансформується в PGH2; ці два етапи каталізуються циклооксигеназами (ЦОГ). Є дві основні ізоформи ЦОГ: ЦОГ‑1 конститутивно активна й присутня в більшості клітин організму, натомість конститутивна експресія ЦОГ‑2 обмежується нирками і певними ділянками центральної нервової системи. Проте рівні ЦОГ‑2 різко підвищуються в багатьох тканинах під впливом прозапальних і мітогенних стимулів.

PGE2 утворюється з PGH2 за участю трьох ізомераз: цитозольної PGE‑синтази (cPGES) і двох мікросомальних PGE‑синтаз – ​mPGES‑1 та mPGES‑2. З‑поміж цих ферментів cPGES і mPGES‑2 конститутивно експресуються в багатьох органах і тканинах, а mPGES‑1, як і ЦОГ‑2, активується у відповідь на різні запальні стимули. PGE2 має 4 підтипи рецепторів, які належать до великої родини сполучених із G‑протеїном 7-спіральних рецепторів GPCR – ​серпентинів.

PGE2 та запалення

У першу фазу запальної відповіді PGE2 й інші простаноїди, зокрема PGI2, діють як вазодилататори і таким чином полегшують рух нейтрофілів, макрофагів і мастоцитів з кровотоку у вогнище запалення. На додаток до цього PGE2 стимулює периферичні чутливі нерви, підвищуючи больову відповідь, і діє на нейрони преоптичної ділянки гіпоталамуса, зумовлюючи пірогенний ефект.

Нещодавно було встановлено, що прозапальний ефект PGE2 також проявляється активацією клітин Th17 підтипу CD4+ Т‑хелперів, які продукують інтерлейкін‑17. Останній є потужним прозапальним медіатором, що посилює рух моноцитів і нейтрофілів у вогнище запалення. Крім того, PGE2 індукує продукцію інтерлейкіна‑23 дендритними клітинами та підвищує експресію його рецепторів на наївних CD4+ Т‑лімфоцитах.

На пізніх стадіях запального процесу PGE2 контролює низку механізмів, які забезпечують зменшення запалення і подальше відновлення тканин. Так, PGE2 безпосередньо інгібує синтез інтерлейкіна‑2 та експресію його рецепторів на Т‑лімфоцитах; пригнічує цитотоксичну активність натуральних кілерів і CD8+ цитотоксичних Т‑лімфоцитів; продукцію хемокіна CCL19 моноцитами; сприяє переключенню імунної відповіді з Th1 та Th2.

PGE2 та біль

Периферичні ноцицептори. На рисунку зображені механізми, за допомогою яких PGE2 спричиняє запальну гіпералгезію.

У запалених тканинах підвищені рівні ЦОГ‑2 і, меншою мірою, ЦОГ‑1 продукують PGH2 з арахідонової кислоти (вивільняється під дією фосфоліпази А2), після чого mPGES‑1 на додаток до cPGES та mPGES‑2 продукують PGE2 з PGH2. PGE2 стимулює рецептори ЕР₁ та ЕР₄, що призводить до активації протеїнкінази С (PKC) та протеїнкінази А (PKA) відповідно в периферичних ноцицепторах. За певних умов PGE2 також може індукувати активацію PKA із залученням рецепторів EP₂/EP₃γ й активувати різноманітні молекули, як-от TRPV1 (капсаїциновий, або ванілоїдний, рецептор 1), пуринергічні рецептори P2X3, кальцієві канали Т‑типу Ca_v3.2 і вольтаж-залежні натрієві канали, зокрема тетродоксинрезистентні канали Na_v1.8 та Na_v1.9, що призводить до запальної гіпералгезії. Під час пролонгованої гіпералгезії циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ), окрім PKA, також активує обмінний білок Epac, що, своєю чергою, зумовлює активацію PKCε із залученням сигнального шляху Rap та підвищення рівня інших молекул, зокрема P2X3.

Центральні ноцицептори. Проноцицептивна роль рецепторів PGE2, передусім ЕР₁, у спинному мозку, ймовірно, є ще більшою, ніж у периферичних ноцицепторах. В експериментальних дослідженнях було встановлено, що відсутність ЕР₁-рецепторів унеможливлює розвиток механічної алодинії та гіпералгезії у відповідь на інтратекальне введення PGE2. Активація сигнального шляху PGE2/ЕР₁ і подальша мобілізація цитозольного кальцію в рогах спинного мозку беруть участь у пізній фазі запального болю. Спинальні рецептори ЕР₂ полегшують висхідну передачу PGE2-індукованого больового сигналу від спинного мозку в ділянки головного мозку, в яких біль стає усвідомлюваним. Крім того, ЕР₂-опосередковане пригнічення гліцинових рецепторів GlyRα3 відіграє важливу роль у другій фазі гіпералгезії спинномозкового походження. ЕР₃α-рецептори активуються при запальних і больових станах й обмежують проноцицептивні ефекти PGE2 у спинному мозку.

Нейропатичний біль. Є докази, що ЦОГ‑2 і рецептори PGE2, зокрема ЕР₁ та ЕР₄, активуються в уражених нервах й оточуючих тканинах через 2-4 тиж після часткового лігування сідничного нерва. При цьому застосування ЦОГ‑неселективних НПЗП ефективно зменшує нейропатичний біль, зумовлений лігуванням. Найцікавіше, що підвищена експресія ЕР₁-рецепторів відзначається в пацієнтів з ураженням плечових нервових сплетінь, болючими невромами й авульсійними травмами дорсального корінцевого ганглія. Також нещодавно було встановлено, що спинномозковий PGE2, утворений mPGES‑1, бере участь у підтриманні нейропатичного болю шляхом активації ЕР₁- та ЕР₂-рецепторів у центральних закінченнях первинних аферентних нейронів. Варто зазначити, що ранню алодинію нейропатичної природи спричиняють спинномозкові простагландини, утворені ЦОГ‑1, а не ЦОГ‑2. Таким чином, як у периферичних, так і в центральних нервових закінченнях ноцицепторів PGE2 відіграє важливу роль у підтриманні нейропатичного болю, що може пояснювати ефективність селективних ЕР₁-антагоністів, інгібіторів mPGES‑1 та деяких ЦОГ‑неселективних НПЗП у пацієнтів з нейропатичним болем.

Вісцеральний і головний біль. Рецептори PGE2, зокрема EP₁, експресуються не тільки в первинних аферентних нейронах, а й у слизовій оболонці гастроінтестинального та сечового тракту. В експериментальних дослідженнях із моделюванням гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) і циститу антагоністи ЕР₁-рецепторів ефективно зменшували гіпералгезію стравоходу й сечового міхура. ЕР₄-рецептори, крім модуляції гіпералгезії в периферичних ноцицепторах, також беруть участь у PGE2-індукованій вазодилатації артерій віллізієва кола. Відповідно, ЕР₄-антагоністи можуть бути корисними в лікуванні мігренозного головного болю, зумовленого церебральною вазодилатацією та сенситизацією трійчастих нервів унаслідок нейрогенного запалення.

Клінічні аспекти

Наявні дані щодо ролі PGE2 та його рецепторів при болю та запаленні стали підставою для розроблення селективних інгібіторів індуцибельної PGE2-синтази mPGES‑1, а також селективних антагоністів специфічних підтипів рецепторів PGE2 – ​EP₁ та EP₄. Антагоністична дія щодо EP₄ має полегшувати запальний біль шляхом пригнічення дії периферичного PGE2, а знеболювальний ефект антагоністів ЕР₁-рецепторів може забезпечуватися за рахунок інгібування PGE2 переважно в спинному мозку. Крім того, антагоністи PGE2 є перспективними в лікуванні нейропатичного, вісцерального болю і мігрені. Утім, ці препарати поки перебувають на ранніх стадіях розроблення і недоступні для клінічного застосування.

На сьогодні найбільш вивченими антагоністами PGE2 є НПЗП, проте вони різняться за своєю здатністю пригнічувати продукцію цього простагландина. У дослідженні Van Hecken (2000) найвищу PGE2-інгібувальну активність демонстрував диклофенак – ​93,9% на 6-й день лікування, що значно більше порівняно з плацебо (-2,4%), рофекоксибом (66,7%), мелоксикамом (77,5%), ібупрофеном (71,4%) і напроксеном (71,5%). За даними Duffy і співавт. (2003), у пацієнтів з гострим запаленням колінного суглоба диклофенак знижував рівень PGE2 у плазмі на 97% через 4 год після прийому.

У проспективному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в Японії, оцінювали ефекти диклофенаку в пацієнтів із симптомами ГЕРХ (Kondo et al., 2015). Було встановлено, що диклофенак полегшує печію шляхом зменшення надмірної продукції PGE2 у стравоході.

Потужний інгібувальний ефект диклофенаку щодо PGE2 може пояснювати його вищу знеболювальну активність порівняно з іншими НПЗП. Наприклад, метааналіз 74 рандомізованих контрольованих досліджень (58 556 пацієнтів з остеоартритом) показав, що диклофенак 150 мг/добу є більш ефективним порівняно з напроксеном, ібупрофеном, еторикоксибом і рофекоксибом (da Costa et al., 2016).

Як уже зазначалося, ранню нейропатичну алодинію зумовлює спинномозковий PGE2, який продукується ЦОГ‑1. Завдяки збалансованому впливу на ЦОГ‑2 і ЦОГ‑1 диклофенак може зменшувати дію PGE2 не лише на периферичному, а й на центральному рівні. У дослідженні Ahmed і співавт. (2015) диклофенак ефективно полегшував нейропатичний біль, асоційований із постгерпетичною невралгією та комплексним регіонарним больовим синдромом.

Інгібування простагландинів вважають основним механізмом розвитку гастроінтестинальних побічних ефектів НПЗП. Попри те що диклофенак є потужним інгібітором PGE2, він має сприятливий профіль безпеки завдяки таким перевагам, як швидка елімінація з організму, відсутність системної кумуляції й ентерогепатичної циркуляції.

Таким чином, PGE2 відіграє важливу роль у модуляції запалення і передачі больових сигналів на периферичному і центральному рівнях. Взаємодіючи з відповідними рецепторами, передусім з EP₁ та EP₄, PGE2 бере участь у патофізіології запального болю, гіпералгезії, алодинії, нейропатичного, вісцерального і мігренозного болю. Отже, PGE2 та його рецептори є перспективними терапевтичними мішенями при лікуванні больових синдромів різної етіології.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (452), квітень 2019 р.