Оптимізація сучасних стандартів і перспективні напрями лікування лімфопроліферативних захворювань

9-11 жовтня 2019 року в м. Києві відбулася XI Науково-практична конференція з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань». Організаторами заходу були Національний інститут раку, Всеукраїнські громадські організації «Асоціація допомоги інвалідам та пацієнтам з хронічними лімфопроліферативними захворюваннями» та «Асоціація онкогематологів України». У рамках конференції виступили провідні фахівці у галузі онкогематології із зарубіжжя та України. Доповіді були присвячені оптимізації схем хіміотерапії та перспективним напрямам лікування хворих онкологічного профілю. 

З вітальним словом виступила завідувачка науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку, доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок. Вона зазначила, що за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 2016 р. використання імуногістохімічного алгоритму є важливим у розрізненні типів дифузної B-великоклітинної лімфоми (ДВВКЛ): з клітин гермінального центру (GCB) та із клітин негермінального центру (non-GCB). У класифікацію ВООЗ також включена високоагресивна В-клітинна лімфома з транслокацією MYC і BCL‑2 або BCL‑6 (нова категорія double/triple hit лімфом) та без такої транслокації. Сьогодні використання позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) на етапі діагностики дає змогу визначити стадію ДВВКЛ, хоча можна виконувати і рутинну комп’ютерну томографію (H.J.A. Adams et al., 2014). Згідно з даними Національної онкологічної мережі США (NCCN) 2019 р., виділення 4 основних груп ризику на основі оцінювання несприятливих факторів є важливим для подальшого планування терапії у хворих із ДВВКЛ.

За рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (ESMO), хіміотерапія за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) залишається стандартом лікування пацієнтів з ДВВКЛ віком до 60 років. У хворих із низьким ризиком у лікуванні ДВВКЛ є ефективним використання 6 циклів за схемою R-CHOP‑21. У хворих із низьким проміжним ризиком 6 циклів R-CHOP‑21 необхідно поєднувати з променевою терапією на первинно уражені зони (IF-RT) чи використовувати схему R-ACVBP (ритуксимаб, доксорубіцин, циклофосфамід, віндезин, блеоміцин, преднізолон). Хворі з високим ризиком потребують більш інтенсивної терапії: 6-8 циклів за схемою R-CHOP‑21 або 6 циклів – ​R-CHOP‑14 у поєднанні з променевою терапією (ПТ) 8-R чи без неї або R-CHOP чи R-ACVBP у комбінації з високодозовою хіміотерапією та аутологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). За даними NCCN, у веденні пацієнтів з низькою фракцією викиду важливою є заміна доксорубіцину на етопозид або гемцитабін з метою зниження негативного впливу хіміотерапії на серцево-судинну систему.

У пацієнтів старше 60 років рекомендовано використовувати 6-8 циклів R-CHOP‑21 або 6 циклів R-CHOP‑14 з 8-R. Хворим старше 80 років можна призначати такі схеми: R-mini-CHOP (режим нижчих доз), RCEPP (ритуксимаб, циклофосфамід, етопозид, преднізолон, прокарбазин), RCDOP (ритуксимаб, циклофосфамід, ліпосомальний доксорубіцин, вінкристин, преднізолон), RGCVP (ритуксимаб, гемцитабін, циклофосфамід, етопозид, преднізолон, пегфілграстим).

Ефективність режиму R-CHOP вперше була показана в дослідженні MinT, у якому використання хіміотерапії у поєднанні з ритуксимабом сприяло зростанню 6-річної загальної виживаності (ЗВ) та безрецидивної виживаності (БВ) у молодих пацієнтів з ДВВКЛ (M. Pfreundschuh et al., 2011). З метою підвищення ефективності лікування пацієнтів з ABC-типом ДВВКЛ до схеми R-CHOP додавали леналідомід, але значних переваг щодо БВ порівняно з плацебо не виявилося (U. Vitolo et al., 2019). Спроба підвищення ефективності схеми R-CHOP шляхом заміни ритуксимабу на обінутузумаб також не забезпечила зростання виживаності у хворих із попередньо нелікованою ДВВКЛ (Vitolo et al., 2017). Використання посиленої схеми R-ACVBP у молодих пацієнтів з ДВВКЛ і низьким проміжним ризиком сприяло значному покращенню ЗВ та БВ порівняно зі стандартним режимом R-CHOP (C. Recher et al., 2011). Поряд зі зростанням ЗВ і БВ схема R-DA‑EPOCH у пацієнтів з ДВВКЛ була більш токсичною, ніж R-CHOP (W. Wilson et al., 2016).

Отже, врахування наявних у пацієнтів основних факторів ризику відіграє важливу роль у виборі адекватної схеми хіміотерапії. У пацієнтів молодого віку з ДВВКЛ стандартом лікування залишається схема R-CHOP, але у групі високого ризику необхідно використовувати більш інтенсивні схеми хіміотерапії.

Професор Martin Hutchings (Копенгаген, Данія) у своїй доповіді розглянув сучасну першу лінію терапії при лімфомі Ходжкіна (ЛХ).

Проблема вибору схеми лікування при ЛХ пов’язана з мінімізацією розвитку ускладнень від ПТ і віддалених наслідків хіміотерапї (B.M. Aleman et al., 2003). Тому перспективними є клінічні дослідження, присвячені збереженню ефективності препаратів і зменшенню побічної дії хіміотерапії. У хворих із першою та другою стадіями ЛХ використання мінімального режиму терапії (2 цикли ABVD та ПТ 20 Гр) є таким само ефективним і менш токсичним, ніж 4 цикли за схемою ABVD та ПТ 30 Гр (A. Engert et al., 2010). У пацієнтів з пізнішими стадіями ЛХ лікування в обсязі 2 цикли ABVD та ПТ 20 Гр є недостатнім. Цій групі хворих доцільно призначати 4 цикли ABVD та ПТ 30 Гр (H.T. Eich et al., 2010).

Подальшу тактику лікування після 2 циклів хіміотерапії допомагає обрати проведення ПЕТ. У разі отримання ПЕТ-негативної відповіді хіміотерапію можна «послабити», а при ПЕТ-позитивній динаміці у хворих із ранніми стадіями ЛХ необхідно інтенсифікувати лікування.

У пацієнтів із поширеною стадією ЛХ стандартом лікування є 6 циклів за схемою ABVD незалежно від віку або 6 циклів за схемою BEACOPPesc у пацієнтів молодого віку. Проте використання схеми BEACOPPesc супроводжувалося посиленням нейтропенії, розвитком інфекційних ускладнень та мієлодиспластичного синдрому, а також безплідддям у чоловіків і жінок.

У разі отримання ПЕТ-негативної відповіді після 2 циклів лікування за схемою ABVD відміна блеоміцину сприяла зниженню частоти легеневої токсичності за збереження ефективності терапії у хворих із поширеною ЛХ (P. Johnson et al., 2016). У разі ПЕТ-позитивної відповіді після зазначеного обсягу лікування рекомендоване використання інтенсифікованого режиму BEACOPPesc.

За результатами клінічних випробувань ECHELON‑1 застосування брентуксимабу ведотину замість блеоміцину у пацієнтів з поширеною стадією ЛХ супроводжувалося зростанням дворічної БВ на 4,9% та трирічної БВ на 7,1%, а також зменшувало необхідність використання другої лінії терапії на 23% та дозволило на 33% зменшити необхідність у високодозовій хіміотерапії з ТГСК (M. Joseph et al., 2018). Заміна блеоміцину на брентуксимаб ведотин у хворих старше 60 років супроводжувалася зменшенням частоти виникнення ускладнень з боку бронхолегеневої системи порівняно з таким у пацієнтів молодого віку (J.M. Connors et al., 2018).

Отже, для підвищення ефективності першої лінії терапії при ЛХ необхідно зберігати баланс між ефективністю та токсичністю препаратів.

Професор Anna Sureda (Барселона, Іспанія) розпочала свою доповідь з представлення шляхів оптимізації стратегії трансплантанції у випадку рецидиву чи рефрактерної до хіміотерапії ЛХ в еру нових препаратів. При ЛХ у молодих пацієнтів проведення ТГСК є актуальним питанням. Стандартом лікування у разі рецидиву після повної ремісії чи рефрактерної ЛХ є проведення аутологічної ТГСК (N. Schmitz et al., 2002). З метою оцінювання зон ураження перед проведенням ТГСК доцільно виконати ПЕТ (A.J. Moscowitz et al., 2012). Для підвищення прогностичної здатності ПЕТ та вибору подальшої тактики лікування важливого значення також набуває визначення метаболічного об’єму пухлини (metabolic tumor volum, MTV; A.J. Moscowitz et al., 2017).

Аутологічна ТГCК – ​стандарт лікування пацієнтів з рефрактерною чи рецидивною формою ЛХ після першої лінії терапії. З метою підвищення ефективності аутологічної ТГCК та досягнення повної ремісії у хворих з рефрактерними та рецидивними формами ЛХ використовують препарати нового покоління. Ефективність застосування брентуксимабу ведотину з метою індукції ремісії у хворих із рефрактерними та рецидивними формами ЛХ перед проведенням аутологічної ТГCК була підтверджена у дослідженні BV+ESHAP (R. Garcia-Sanz et al., 2019). Результати іншого дослідження з використання брентуксимабу ведотину перед алогенною ТГCК свідчать про досягнення більш сприятливого статусу захворювання, підвищуючи успіх алотрансплантації (A. Bazarbachi et al., 2018).

Важливою проблемою сучасної онкогематології є лікування рецидивів після проведеної трансплантації. Оприлюднено результати клінічних досліджень щодо використання та профілю безпеки ніволумабу й пембролізумабу. Застосування ніволумабу як варіанта лікування рецидивів ЛХ після алогенної трансплантації потребує ретельного моніторингу (оскільки можливий розвиток реакції трансплантата проти хазяїна) та клінічного оцінювання стану хворого, особливо у перший рік після проведеної алогенної ТГСК (С. Herbaux et al., 2018).

У рамках багатоцентрового відкритого клінічного дослідження KEYNOTE‑087 було проведене дворічне спостереження, яке підтвердило ефективну протипухлинну активність пембролізумабу та керовану безпеку монотерапії, незалежно від попереднього лікування пацієнтів з рецидивом чи рефрактерністю ЛХ (R. Chen et al., 2019).

Отже, оптимізація стратегії лікування хворих із рефрактерною чи рецидивною формою після першої лінії терапії передбачає проведення аутологічної ТГСК. Перспективним у лікуванні таких хворих є використання препаратів нового покоління, які можуть підвищити ефективність проведеної аутологічної ТГСК. Що стосується алогенної ТГСК, то цей метод слід розглядати як можливу опцію у пацієнтів з невдачею аутологічної ТГСК. Проте слід бути вкрай обережним при виборі потенційних кандидатів на проведення алогенної ТГСК.

Цікавими були доповіді інших учасників конференції. Ashutosh Wechalekar (Велика Британія) у своїй доповіді зосередив увагу на світових стандартах і нових підходах у діагностиці та лікуванні амілоїдозу. Професор Nicolaus Кroeger (Німеччина) звернув увагу присутніх на рекомендації European Group for Blood and Marrow Transplantation щодо проведення алогенної ТГСК.

Науковці також порушували й активно обговорювали питання тромбопрофілактики в онкогематології, значення ПЕТ у діагностиці та веденні хворих із лімфопроліферативними захворюваннями та інші проблеми онкогематології. Цікавими та клінічно орієнтованими були доповіді з презентаціями випадків із практики лікарів-онкологів.

Отже, правильний вибір схеми хіміотерапії у лікуванні пацієнтів із лімфопроліферативними захворюваннями дає змогу досягти максимального терапевтичного ефекту та мінімальних віддалених негативних наслідків. Такий результат терапії можна отримати шляхом постійного удосконалення наявних алгоритмів лікування та проведення численних клінічних досліджень препаратів нового покоління.

Підготувала Ірина Неміш

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (60), 2019 р.