Ефективність і безпека біластину в зменшенні свербежу в пацієнтів із хронічною спонтанною кропив’янкою та іншими захворюваннями шкіри: експериментальне дослідження

Стаття у форматі PDF

Свербіж є поширеним симптомом, який виникає за багатьох захворюваннях шкіри, зокрема при кропив’янці, атопічному дерматиті, екземі та пруриго. Наявність свербежу може негативно вплинути на якість життя пацієнтів та їхнє психосоціальне благополуччя. Кропив’янка – ​це захворювання, яке опосередковується тучними клітинами та призводить до появи висипу у вигляді пухирів та/або ангіоневротичного набряку. В основі розвитку кропив’янки лежать такі патофізіологічні механізми, як вивільнення гістаміну та інших медіаторів активованими тучними клітинами шкіри. Хронічну кропив’янку диференцюють на хронічну спонтанну та індуковану. Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК) визначається як спонтанна поява пухирів та/або ангіоневротичного набряку протягом ≥6 тиж після дії відомого чи невідомого чинника. Чинні клінічні настанови рекомендують використовувати Н₁-гістамінні препарати як засоби першої лінії в лікуванні кропив’янки.

Біластин – ​потужний та специфічний Н₁-антигістамінний препарат, ефективний у симптоматичному лікуванні ХСК. Застосування біластину в дозі 20 мг на добу протягом 28 діб значуще зменшує симптоми свербежу й висипу в пацієнтів і покращує якість їхнього життя. Біластин у зазначеній дозі також зменшує гістамін-індукований висип у здорових добровольців (n=6-8), а також починає діяти швидше, ніж 10 мг цетиризину, 5 мг дезлоратидину чи 10 мг рупатадину.

III фаза багатоцентрового відкритого дослідження, яке проводилося в Японії, показала, що 20 мг біластину діють тривало та ефективно, особливо при застосуванні в пацієнтів із ХСК чи свербежем у разі захворювань шкіри. Крім того, висока ефективність і хороший профіль безпеки біластину роблять можливим чотирикратне підвищення його добової дози в пацієнтів зі стійкою до лікування кропив’янкою (відповідно до рекомендацій EAACI/GA2LEN/EDF/WAO щодо лікування кропив’янки).

Головною метою дослідження була оцінка ефективності біластину в усуненні свербежу в пацієнтів із ХСК та іншими захворюваннями шкіри. Крім визначення ефективності терапії оцінювалися вплив біластину на якість життя, а також безпека та переносимість препарату.

Пацієнти та методи

Робота представляє собою IV фазу багатоцентрового відкритого дослідження ефективності й безпеки біластину в усуненні свербежу в пацієнтів із ХСК та іншими захворюваннями шкіри, які супроводжуються свербежем. Дослідження проводилося в 10 європейських центрах в Іспанії, Угорщині та Польщі (Eudra CT No.:2016-001505-17).

Критерії включення та виключення

До участі в дослідженні було включено пацієнтів у віці 18-74 роки, які мали ХСК, екзему/дерматит, пруриго чи свербіж шкіри та не реагували на використання плацебо протягом 7-14 днів і отримали принаймні 4 бали за шкалою оцінки свербежу протягом останніх 3 днів. Крім того, пацієнти з діагностованою ХСК мали були перед включенням у дослідження мати принаймні 16 балів за шкалою 7-денної оцінки активності кропив’янки (UAS, Urticaria Activity Score; UAS7 – ​сума від щоденної кількості балів за 7 днів). Активність кропив’янки оцінювалася від 0 (відсутня) до 3 (інтенсивна) балів та відповідала сумі балів свербежу й висипу. Максимальне значення UAS – ​6, UAS7 – 42.

У групу екземи/дерматиту було включено пацієнтів з екземою (гострою, хронічною, нумулярною, дисгіротичною або астеатозною) або дерматитом (контактним, атопічним або аутосенсибілізаційним та простим хронічним лишаєм). У групі пруриго виділили гострі, підгострі або хронічні захворювання, а пацієнтів зі шкірним свербежем розділили на тих, у кого були системні або місцеві прояви захворювання.

З дослідження було виключено пацієнтів із пухлинними захворюваннями в анамнезі та тяжкою коморбідністю (порушенням функцій печінки, нирок, щитоподібної залози, серця); наявністю гематологічних, аутоімунних захворювань, психіатричних та неврологічних розладів; з грибковими, бактеріальними або вірусними інфекціями (крім тих, які не ускладнювали оцінку ефективності лікування); з алергією на антигістамінні засоби; із захворюваннями, які могли б ускладнити оцінку результатів лікування (холінергічні, психічні, паранеопластичні, паразитарні захворювання, пігментована кропив’янка, ангіїти, захворювання сполучної тканини, тяжкий дермографізм, синдром Шніцлера, кріопірин-асоційований періодичний синдром і псоріаз); вагітних жінок і матерів, які годують груддю, а також пацієнтів, які не користуються надійними методами контрацепції. Також були виключені з дослідження пацієнти, які лікувались антигістамінними та антиалергічними засобами, ліками проти свербежу, антиплазмінними препаратами, гліциризинатом або діамінодифенилсуфоном протягом 7 діб напередодні дослідження, системними кортикостероїдами, імуносупресивними ліками (метотрексатом, циклофосфамідом), інгібіторами Р-глікопротеїну або такролімусу гідратом протягом 30 днів до початку дослідження.

Лікування

Пацієнти отримували 20 мг біластину перорально 1 раз на добу протягом 8 тижнів. Хворі, які не досягли поліпшення принаймні на 30% (за шкалою оцінки свербежу) протягом 2 тиж лікування, були позначені як нереспондери. Останнім дозу біластину збільшували до 40 мг на добу (2 рази на добу по 20 мг) протягом наступних 6 тиж дослідження.

Результати

Первинна кінцева точка дослідження – ​зменшення інтенсивності свербежу (який оцінювався щотижня), оціненого за шкалою від 0 (відсутній) до 3 (інтенсивний) протягом 8 тижнів. Вторинною кінцевою точкою для пацієнтів із ХСК була середня зміна показника UAS7 від початкового значення до 1-го, 2-го, 4-го та 8-го тиж; середня зміна інтенсивності свербежу від початкового рівня до 1-го, 2-го та 4-го тиж, середня зміна даних, отриманих за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) щодо свербежу (від 0 до 100 мм) від початкового рівня до 1-го, 2-го, 4-го та 8-го тиж, щоденні зміни значення UAS, наявності висипу та свербежу, зміна дерматологічного індексу якості життя (ДІЯЖ) від початку дослідження до 4-го та 8-го тижня.

До вторинної кінцевої точки дослідження в пацієнтів з екземою/дерматитом, пруриго та свербежем шкіри віднесли середню зміну індексу інтенсивності свербежу від початкового рівня до 1-го, 2-го та 4-го тиж, середню зміну свербежу за шкалою ВАШ від початкового рівня до 1-го, 2-го, 4-го та 8-го тиж, зміну індексу щоденного свербежу від початкового рівня, зміну за шкалою висипу (від 0, тобто відсутній, до 4-го, тобто тяжкий) від початкового рівня до 2-го, 4-го, 8-го тиж, зміну дерматологічного індексу якості життя до 4-го та 8-го тиж; для пацієнтів з екземою/дерматитом чи пруриго визначали зміну інтенсивності висипу (за шкалою від 1 до 6) до 2-го, 4-го та 8-го тижня.

Статистичні методи

Для повного аналізу первинної кінцевої точки дослідження використовувався повний набір даних для аналізу (Full Analysis Set (FAS) population, у тому числі рандомізовані пацієнти) з PP-популяцією (Per Protocol (PP) population, пацієнти, які завершили дослідження згідно з протоколами).

Усі початкові шкали враховували середню кількість балів на момент початку дослідження та в попередні 3 дні (всього 4 дні), окрім UAS7, яка становила суму останніх 7 оцінок перед початком дослідження. При вивченні безпеки препарату враховували всіх пацієнтів, які отримували принаймні одну стандартну дозу біластину.

Первинна кінцева точка (щотижнева зміна індексу свербежу з початку до 8-го тиж дослідження) аналізувалася з використанням парного двовибіркового t-тесту Стьюдента з альфа=0,05, що включало довірчий інтервал (ДІ) 95%. Непараметричний критерій Вілкоксона застосовувався для даних, які мали неправильний розподіл (nonnormally distributed data). Усі дослідження проводили в групах захворювань без будь-якого порівняння між ними. Подібні аналізи було проведено для оцінки вторинних кінцевих точок ефективності. Небажані явища та серйозні ПР було кодовано за допомогою поточної версії медичного словника регуляторної діяльності (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) та розподілено за тяжкістю. ЕКГ, візуальні ознаки та лабораторні дані були відображені в окремих списках.

Етичні міркування

Це дослідження проводилося відповідно до рекомендацій ICHP-GCP, Гельсінгської декларації (18-та Світова медична асамблея, 1964 рік) та її останнього перегляду (Форталеза, жовтень 2013 р.) і згідно з місцевими законами та нормами тих країн, де проводилося дослідження. Усі  пацієнти надали письмову інформовану згоду.

Результати дослідження

Характеристика пацієнтів

Загалом у дослідження було включено 115 пацієнтів із ХСК (n=34), екземою/дерматитом (n=30), пруриго (n=25) та свербежем шкіри (n=26) (рис. 1). До групи екземи/дерматиту ввійшли 19 пацієнтів із атопічним дерматитом, 7 – ​з контактним дерматитом та 4 – ​із хронічною екземою. У групі пруриго 24 пацієнти мали хронічне та 1 пацієнт – ​підгостре пруриго; у групі свербежу шкіри 24 пацієнти мали системний та 2 пацієнти – ​місцевий свербіж шкіри. Демографічні характеристики пацієнтів на початку дослідження представлено в таблиці 1. Жінок було більше (n=86; 74,8%), ніж чоловіків (n=29, 25,2%). Середній вік учасників склав 42,83±14,58 року. Вік більшості пацієнтів (93,9%) складав від 18 до 65 років.

Рис. 1. Розподіл учасників дослідження

Середній час від постановки діагнозу для всіх пацієнтів становив 2 роки (від 1 року в групі ХСК до 2,5 року в групі екземи/дерматиту). Загалом 81 (70,4%) пацієнт повідомив про наявність принаймні однієї супутньої патології. Найчастіше це були алергічний риніт (n=26; 22,6%), астма (n=22; 19,1%), артеріальна гіпертензія (n=19; 16,5%) та алергічний кон’юнктивіт (n=16; 13%).

Загалом 87 (75,7%) пацієнтів повідомили про прийом принаймні одного супутнього препарату. Найчастіше пацієнти застосовували пом’якшувальні та захисні креми (n=23; 20%), сальбутамол (n=16; 13,9%), рідке мило (n=12; 10,4%), парацетамол (n=10; 8,7%) та левотироксин натрію (n=10; 8,7%). Прихильність до лікування становила 100%.

Аналіз ефективності

Первинна кінцева точка

Аналіз усіх пацієнтів FAS-популяції (n=111) показав, що використання біластину призвело до статистично значущого (p<0,001) зменшення індексу інтенсивності свербежу до 8-го тиж дослідження (рис. 2). Відносне зменшення становило 71,16%, абсолютне – ​1,63 бала для всіх пацієнтів. Біластин викликав зменшення свербежу у всіх групах (p<0,001 для всіх), а найбільше знижував цей показник у групі ХСК (на 85,43% та 2,11 бала) та групі свербежу шкіри (на 77,69% та 1,66 бала); найменше зниження спостерігалося у групах пруриго (на 77,69% та 1,66 бала) та екземи/дерматиту (на 59,63% та 1,3 бала). Індекс інтенсивності свербежу на початку та на 8-му тиж дослідження для кожної групи представлені в таблиці 1. Значення первинної кінцевої точки було значущим (p<0,001) у PP-популяції (n=94).

Спеціальний аналіз пацієнтів у PP-популяції (n=63), які досягли зменшення симтомів більш як на 30% на 2-му тиж, показав зіставні з FAS-популяцією результати: середнє зменшення індексу свербежу від початку до 8-го тиж було значним у всіх пацієнтів, а також у кожній групі окремо (p<0,001). До нереспондерів (n=31) було віднесено тих учасників, в яких на 2-му тиж лікування свербіж зменшився менш ніж на 30%. У цих пацієнтів дозу біластину підвищували до 40 мг на добу, що призводило до статистично значущого зменшення свербежу. Відносне зменшення становило 49,08%, абсолютне значення – ​1,13 бала. Протягом дослідження спостерігалося прогресуюче зменшення тяжкості свербежу (рис. 3).

Вторинні кінцеві точки

Застосування біластину супроводжувалося статистично значущим зменшенням інтенсивності свербежу від початку дослідження до 1-го, 2-го та 4-го тиж (p<0,001). Відносне зменшення становило 29,78%, абсолютне – ​0,68 бала на 1-му тиж, із кращим зростанням до 43,73% та 1,02 бала на 2-му тиж, та 65,28% та 1,51 бала – ​на 4-му. Найбільше свербіж зменшувався в групах ХСК (на 40,2; 56,4 та 77,64% відповідно) та в групі свербежу шкіри (на 30,39; 46,47 та 74,94% відповідно) (табл. 3).

Зміна тяжкості свербежу в респондерів та нереспондерів РР-популяції до 1-го, 2-го та 4-го тиж показана в таблиці 4. Пацієнти із субгрупи респондерів показали результати, зіставні з такими у FAS-популяції. Хоча для групи нереспондерів не було статистично значущої різниці на 2-му тиж (p=0,2162), середня зміна тяжкості свербежу на 4-му та 8-му тиж виявилася статистично значущою (p<0,001 для кожного) після підвищення дози біластину до 40 мг на добу. Відносне зменшення у всіх пацієнтів на 4-му та 8-му тиж становило 45,39 та 49,08% відповідно, з абсолютним зменшенням на 1,05 та 1,13 бала відповідно.

Біластин призводив до статистично значущого зменшення інтенсивності свербежу, оціненої за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) у всіх пацієнтів на 1-му, 2-му, 4-му та 8-му тиж від початку лікування (р<0,01). Зазначалося прогресуюче зменшення вказаного параметру (рис. 4) з відносним і абсолютним зменшенням на 77,48% та 44,96 мм на 8-му тиж відповідно. Свербіж, оцінений за ВАШ, достовірно зменшувався на 1-му, 2-му, 4-му та 8-му тиж у кожній групі (p<0,001, крім 1-го тиж у групі екзема/дерматит, р=0,0015). Найсуттєвішим покращання було в пацієнтів із ХСК (на 52,91; 66,86; 88,14 та 92,59% на 1-му, 2-му, 4-му та 8-му тиж відповідно) та свербежем шкіри (18,65; 46,71; 75,12 та 83,21% відповідно).

Рис. 4. ВАШ для оцінки інтенсивності свербежу при лікуванні біластином у пацієнтів із ХСК (n=31), екземою/дерматитом (n=29), пруриго (n=25), свербежем шкіри (n=26) та в усіх пацієнтів (FAS-популяція, n=111)

У хворих на ХСК щоденний показник UAS значно покращувався вже після однократного застосування біластину. Абсолютне зменшення значення UAS за день становило 1,52 бала (р<0,001). У загальній групі ХСК використання біластину сприяло значущому зменшенню значення UAS7 на 1-му, 2-му, 4-му та 8-му тиж лікування (для всіх р<0,01). Спостерігалося прогресивне покращання за шкалою UAS7, з відносним зменшенням на 32,10% (абсолютне зменшення 9,84 бала), 51,84 (15,87 бала), 74,84% (22,9 бала) та 82,74% (25,65 бала) через 1, 2, 4 та 8 тиж відповідно. Аналогічні результати були отримані в групах респондерів і нереспондерів (починаючи з 2-го тиж лікування, рис. 5). 

Рис. 5. Зменшення індексу інтенсивності свербежу від початкового рівня до 4-го й 8-го тиж (FAS-популяція)

Використання біластину сприяло зменшенню ДІЯЖ для всіх пацієнтів у кожній групі на 4-му та 8-му тиж (p<0,001 для всіх; табл. 5, рис. 5). У всіх пацієнтів спостерігалося загальне зменшення ДІЯЖ зі статистичним зменшенням загальної кількості балів на 4-му (відносне зменшення 61,41%, абсолютне зменшення 8,23 бала) та 8-му тиж (75,96%, 9,82 бала) відповідно до початкової оцінки у FAS-популяції (p<0,001). У групах захворювання ці різниці були також статистично значущими (р<0,001 для кожної групи на 4-му та 8-му тиж), зі зменшенням ДІЯЖ у пацієнтів із ХСК на 4-му тиж на 73,02% (10,10 бала) та 8-му тиж на 89,62% (12,10 бала); у групі екземи/дерматиту на 4-му тиж на 44,42% (6,24 бала) та 8-му тиж на 66,76% (8,48); у групі пруриго зменшення складало 47,06% (6,52 бала) та 63,58% (8,12 бала) на 4-му та 8-му тиж відповідно; у групах свербежу шкіри зменшення становило 80,31% (9,88 бала) та 81,86% (10,23 бала) відповідно.

Наявність висипу та загальне покращання оцінювали лише в групах екземи/дерматиту і пруриго. При поєднаному аналізі обох груп (n=54) було виявлено, що біластин призводив до значущого покращання на 4-му та 8-му тиж (р<0,001 для обох груп). При аналізі обох груп разом (n=54) біластин показав значне покращання щодо наявності висипу на 4-му та 8-му тиж (p<0,001). Це пояснювалося суттєвим зменшенням висипу в групі пруриго із середнім зменшенням інтенсивності висипу на 4-му та 8-му тиж на 1,04 та 1,36 відповідно. У групі екземи/дерматиту не спостерігалося такого ж зменшення висипу, оціненого за шкалою наявності висипу (rash score). Загальне покращання зазначалось у групах екземи/дерматиту та пруриго на 2-му тиж, причому 66,7% (група легких проявів), 79,6% (група середньої тяжкості) та 87% (група з тяжкими проявами) пацієнтів повідомили про покращання на 2-му, 4-му та 8-му тиж відповідно.

Аналіз безпеки

Протягом дослідження зареєестровано 92 побічні реакції (ПР) у 39 пацієнтів (33,9%). У групі ХСК 10 (29,4%) пацієнтів повідомили про 16 ПР; у групі екземи/дерматиту 10 (33,3%) – ​про 39 ПР; у групі пруриго 12 (48,0%) – ​про 22 ПР та в групі свербежу шкіри 7 (26,9%) – ​про 15 ПР. Найчастішою небажаною реакцією був головний біль, який виник 20 раз у 8 (7%) пацієнтів. Усі ПР були легкими (49 із 92 повідомлених випадків) чи середньої (43 з 92) тяжкості.

5 (5,4%) із 92 ПР розглядалися дослідниками як такі, що можуть мати зв’язок із прийомом препарату. Вони були зареєстровані в 1 пацієнта з групи екземи/дерматиту. У пацієнта визначалися серцебиття, сухість у роті, зниження апетиту, гіпостезія та інсомнія. Усі прояви були низької інтенсивності та не потребували медикаментозного лікування. Під час дослідження не було зареєстровано тяжких ПР. Більшість лабораторних аналізів були в межах норми, відхилення від референтних значень — незначними та не призводили до припинення лікування біластином. Зареєстровано 2 випадки незначущого підвищення рівня креатинфосфокінази крові, який протягом лікування відновлювався самостійно.

Обговорення результатів

У цьому міжнародному мультицентровому дослідженні вивчалась ефективність біластину в дозі 20 мг на добу протягом 8 тиж (чи біластину в дозі 40 мг на добу в нереспондерів) у пацієнтів зі свербежем при ХСК та інших захворюваннях шкіри (екзема/дерматит, пруриго або свербіж шкіри) у дорослих.

Лікування біластином протягом 8 тиж призвело до статистично значущого зменшення інтенсивності свербежу в усіх пацієнтів у кожній групі. Зменшення свербежу, оціненого за шкалою ВАШ, було найвищим у групах ХСК і свербежу шкіри. У групі ХСК виражене покращання за шкалою UAS визначалося на 1-му, 2-му, 4-му та 8-му тижнях.

Отримані результати виявилися зіставними з такими подібного дослідження в Японії: прийом біластину в дозі 20 мг на добу протягом 52 тиж призводило до вираженого зменшення свербежу. Значуще зменшення інтенсивності свербежу виникало на 2-му тиж та зберігалося до кінця дослідження. Подібним чином у пацієнтів із ХСК поєднання ефективності щодо свербежу та висипу достовірно покращувалося з 2-го тиж і тривало до кінця дослідження. Отже, зменшення симптомів ХСК відбувається з 2-го тиж застосування біластину. Ці результати узгоджуються з даними іншого нещодавнього дослідження використання біластину в пацієнтів із ХСК: свербіж та висип зменшувалися вже в 1-й день лікування та залишалися низькими протягом дослідження.

У поточному дослідженні здійснений спеціальний додатковий аналіз груп респондерів і нереспондерів. Результати перших були аналогічні таким усіх пацієнтів. Підвищення дози біластину в нереспондерів до 40 мг на добу призводило до суттєвого покращання на 4-му та 8-му тиж, що доводить ефективність такої терапії. Настанови щодо лікування кропив’янки рекомендують збільшувати дозу сучасних Н₁-антигістамінних препаратів (до чотирикратної) у пацієнтів з адекватним контролем через 2-4 тиж або раніше від призначення стандартних доз. Підвищення дози біластину (із 40 до 80 мг) виявилося ефективним і безпечним у пацієнтів із ХСК, попереднє лікування яких дозволеними дозами Н₁-антигістамінних препаратів 2-го покоління (крім біластину) не було успішним. У пацієнтів із контактною холодовою кропив’янкою підвищення дози біластину до 80 мг на добу було безпечним та ефективним у зменшенні проявів захворювання.

В усіх групах прийом біластину значуще поліпшував якість життя хворих на 4-му та 8-му тижнях. ДІЯЖ на 8-му тиж зменшився на 9,82 бала. Зміни ДІЯЖ у пацієнтів кожної групи також були клінічно значущими, у групі ХСК цей показник зменшився на 12,1, а в групі пруриго – ​на 8,12.

Біластин має хороший профіль безпеки, а частота ПР на тлі його прийому є низькою (33,9%). Найчастіше зазаначалися головний біль (20 випадків у 8 (7%) пацієнтів) та назофарингіт (8 випадків у 8 (7%) пацієнтів). Незважаючи на те що 31 пацієнт отримував біластин у дозі 40 мг на добу, випадків сонливості зареєстровано не було. Отримані дані відповідають відомому профілю безпеки біластину, який є подібним до плацебо, при цьому цей препарат не має значного впливу на центральну нервову систему. Тривале (52 тиж) дослідження прийому біластину в пацієнтів із ХСК та свербежем при захворюваннях шкіри виявило хороший профіль безпеки досліджуваного препарату.

Біластин ефективно зменшує свербіж, пов’язаний із кропив’янкою та іншими захворюваннями шкіри в дорослих, та характеризується хорошим профілем безпеки. Отримані результати дають підстави для подальшого вивчення застосування біластину в пацієнтів зі свербежем будь-якої етіології. Крім того, додатковий аналіз показав, що підвищення дози біластину до 40 мг (тобто вдвічі) у пацієнтів, в яких не вдалося досягти покращання після 2-тижневого лікування, є успішним без будь-яких побічних проявів, що також вимагає підтвердження в майбутніх клінічних дослідженнях.

E. Serra et al. Efficacy and safety of bilastine in reducing pruritus in patients with chronic spontaneous urticaria and other skin diseases: an exploratory study. Journal of dermatological treatment. 2019. https://doi.org/10.1080/09546634.2019.1590522

Адаптований переклад з англ. Валерія Палька

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 4 (49), 2019 р.