Перехрест бронхіальна астма / хронічне обструктивне захворювання легень

Хворі зі стійкою обструкцією дихальних шляхів (ДШ), які мають ознаки як бронхіальної астми (БА), так і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), формують окрему когорту пацієнтів, об’єднаних терміном «астма / ХОЗЛ перехрест» (АХП) [1, 2]. На сьогодні поняття АХП залишається незрозумілим, що зумовлено недостатньою кількістю досліджень із вивчення цього стану. Причин декілька. Це, передусім, й відсутність чіткого визначення AХП, що перешкоджає належному вивченню його дослідниками; крім того, до клінічних випробувань залучають так звані «чисті» популяції хворих на БА або ХОЗЛ. Пацієнти з АХП залишаються поза межами наукових експериментів. Включення ж цієї когорти пацієнтів у дослідження є критичним для розуміння АХП, бо й досі неясно, чи є кардинальна різниця між  АХП та астмою та ХОЗЛ, чи змінює такий діагноз підходи до лікування та чи відрізняються наслідки АХП від наслідків астми чи ХОЗЛ.

Незважаючи на певну невизначеність, АХП, імовірно, є насправді унікальною нозологічною одиницею. На користь цього свідчить низка факторів. По-перше, запропоновані діагностичні критерії та потенційні біомаркери АХП і «чистих» БА чи ХОЗЛ різняться між собою [4]. По-друге, наявність АХП впливає на вибір тактики лікування, що відображено в чинній настанові з лікування ХОЗЛ, де пацієнтам лише із симптомами ХОЗЛ рекомендується монотерапія β₂-агоністами тривалої дії (БАТД), тоді як до лікування пацієнтів із ХОЗЛ з астматичним компонентом додається інгаляційний кортикостероїд (ІКС). І нарешті, схоже, що наслідки АХП гірші, як порівняти з такими БА чи ХОЗЛ, та пов’язані з частішими загостреннями, гіршою якістю життя, швидшим зниженням функції легень, вищою смертністю та частішим зверненням за медичною допомогою [4-6]. Цей огляд охоплює поширеність / природний перебіг, механізм виникнення, зовнішні фактори впливу, потенційні біомаркери, запропоновані критерії та підходи до лікування АХП.

Еволюція визначення

Складнощі з визначенням AХП, імовірно, зумовлені тим, що це захворювання відображає цілий спектр фенотипів/­ендотипів. Сьогодні немає єдиної думки щодо формулювання поняття AХП, тому й відсутнє загальноприйняте визначення. Для того щоб спробувати його сформулювати, необхідно спочатку визначити та зрозуміти поняття БА та ХОЗЛ.

Астма – ​це хронічне захворювання малих та великих ДШ, яке характеризується запаленням, оборотною обструкцією та гіпер­реактивністю бронхів [1, 3]. Зазвичай БА спостерігається в дитячому та молодому віці й поширена в пацієнтів з алергічними захворюваннями. Це гетерогенне захворювання з різними фенотипами/ендотипами (наприклад, астма фізичного зусилля, ­аспірин-індуковане респіраторне захворювання, алергічна та еозинофільна астма). Хоча в більшості випадків функція легень зазвичай нормалізується між епізодами, у частини пацієнтів згодом формується стійка обструкція, особливо у хворих, які отримують субоптимальне лікування.

Як і астма, ХОЗЛ також є запальним респіраторним розладом, але здебільшого малих ДШ [2, 3]. Пацієнти мають стійкі респіраторні симптоми та обмеження прохідності ДШ (співвідношення об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) до форсованої життєвої ємності легень (ФЖЄЛ) після використання броходилататора <0,7). Указане захворювання зазвичай діагностується в осіб похилого віку з тривалим досвідом куріння. ХОЗЛ має 2 основні фенотипи (хронічний бронхіт та емфізема) і є прогресуючим, незважаючи на лікування.

Особливо важко відрізнити астму від ХОЗЛ у курців та в пацієнтів похилого віку. Деякі з них повністю відповідають критеріям одного з діагнозів, однак є когорта хворих, в яких спостерігається перехрест ознак, характерних для кожного з цих захворювань, що підвищує вірогідність АХП.

Дотепер незрозуміло, яким чином правильно визначити AХП: базуючись на клінічних ознаках, біомаркерах чи їх комбінації. Глобальна ініціатива з боротьби з бронхіальною астмою 2018 р. (GINA) та Глобальна ініціатива з боротьбі з ХОЗЛ (GOLD) не надали чіткого визначення AХП, але натомість винесли клінічні критерії [1, 2]. У GINA та GOLD AХП характеризується стійким обмеженням прохідності ДШ із кількома ознаками, зазвичай або асоційованими з астмою, або характерними для ХОЗЛ.

У 2016 р. експертна група запропонувала прийнятну відправну точку для визначення АХП, використовуючи великі та малі критерії [7]. Нижче ця інформація буде розглянута більш детально.

Поширеність та природний перебіг

Оскільки чіткого визначення AХП немає, реальна поширеність захворювання залишається невідомою, хоча повідомляється, що вона становить 12-61% пацієнтів із захворюваннями нижніх ДШ [7]. Діагноз, який залежить від віку, найчастіше встановлюється пацієнтам літнього віку та курцям [3]. Van Boven та співавт. встановили, що порівняно з хворими на ХОЗЛ (n=22 778) пацієнтами з АХП (n=5093) частіше були жінки, особи молодого віку, ті, що менше піддавалися впливу куріння та частіше мали такі супутні патології, як алергічний риніт, тривожність, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба та остеопороз [8].

Щодо прогнозу, то в ході Копенгагенського дослідження захворювань серця (Copenhagen City Heart Study) (n=8382) було встановлено, що пацієнти з АХП та астмою з пізнім початком мали більш високі показники зниження ОФВ1 та більшу кількість загострень із гіршим прогнозом [5]. Водночас Cosio та співавт. у своєму дослідженні виявили, що когорта пацієнтів з АХП представлена переважно чоловіками, які отримували ІКС і мали кращий річний прогноз, ніж пацієнти з ХОЗЛ із подібною клінічною картиною. Значна розбіжність у результатах цих досліджень ще більше наголошує необхідність кращого визначення та стратифікації АХП [9].

Механізм захворювання

Імовірно, перехрест, який клінічно спостерігається при АХП, пов’язаний із перекриттям основних запальних патофізіологічних механізмів БА та ХОЗЛ [3]. Традиційно запалення, пов’язане з астмою, вважається опосередкованим Т2-високими цитокінами. Однак деякі пацієнти (з найтяжчим або неконтрольваним перебігом захворювання) не реагують на терапію, націлену на Т2-високі цитокіни. Вважається, що запалення в цієї категорії пацієнтів має нейтрофільне або олігогранулоцитарне походження.

Водночас запалення на тлі ХОЗЛ зазвичай опосередковане нейтрофілами. Однак з’являється все більше доказів на користь наявності T2-високого фенотипу запалення в деяких пацієнтів із ХОЗЛ. Еозинофіли (у мокроті, рідині, отриманій після бронхоальвеолярного лаважу, та тканині легень) виявлялися в 15-40% пацієнтів зі стабільною ХОЗЛ [10-12]. Крім того, кластерний аналіз Ghebre та співавт., які вивчали мокротиння пацієнтів із ХОЗЛ, виявив 3 його основні типи: з переважанням астми (еозинофільний), з переважанням ХОЗЛ (змішаний еозинофільний та нейтрофільний) та АХП (нейтрофільний). [13] Ці висновки ще більше наголошують на необхідності вивчення запального середовища при АХП.

Згадана вище неоднорідність запалення слизової при астмі та ХОЗЛ, імовірно, проявляється різними клінічними фенотипами, які спостерігаються при обох захворюваннях.

Зовнішні фактори впливу

Безумовно, механізми, що лежать в основі запалення, впливають на розвиток АХП, але свою роль у цьому можуть відігравати й такі фактори, як куріння, інфекції, полютанти й дієта [3]. Найкраще вивчений вплив сигаретного диму та тютюну.

Хоча куріння є вагомим чинником розвитку ХОЗЛ, ця звичка притаманна й хворим на астму [14]. Невідомо, чи призводить куріння у хворих на БА до незворотного ремоделювання ДШ, як це відбувається при ХОЗЛ. Зауважимо, навіть при ХОЗЛ вплив аналогічної кількість тютюну не обов’язково веде до однакового зниження функції легень у всіх пацієнтів [3, 15]. Крім того, куріння не тільки спричинює посилення симптомів у астматиків, але й супроводжується зниженням чутливості до кортикостероїдів [16-18]. В активних курців зазначається більш швидке щорічне зниження функції легень, яке можна пригальмувати, відмовившися від шкідливої звички [19]. Наразі невідомо, чи мають астматики-курці, в яких захворювання переростає в АХП, той же фенотип, що й некурці з БА [3].

Відомо, що забруднення повітря асоційоване з розвитком астми та ХОЗЛ, однак його роль у розвитку АХП невідома [3]. У своєму дослідженні за участю дорослих пацієнтів із БА (n=6040) To зі співавт. виявили, що підвищення кумулятивного впливу дрібних твердих часток та озону пов’язане з майже втричі більшим ризиком розвитку АХП [20].

Потенційні біомаркери

Для ідентифікації АХП корисними можуть бути 2 біомаркери: сироватковий периостин (СП) та YKL‑40 (табл. 1). ­Периостин – ​це білок позаклітинного матриксу, який у великій кількості експресується при алергічних захворюваннях [21, 22]. YKL‑40 – ​це глікопротеїн, який секретується клітинами епітелію ДШ у разі запалення та виявляється при ХОЗЛ [21, 22]. У дослідженні японських пацієнтів з астмою (n=177), АХП (n=115) та ХОЗЛ (n=61), Shirai та співавт. виявили, що рівень СП підвищується як при БА, так і при АХП, але не при ХОЗЛ [22]. У свою чергу, рівень YKL‑40 підвищується при ХОЗЛ та АХП, але не при БА. До того ж відсоток пацієнтів із високим рівнем СП та YKL‑40 значно вищий при АХП, ніж при астмі чи ХОЗЛ. Ці результати дають підстави припустити, що АХП має ознаки як БА (Т2-високе запалення), так і ХОЗЛ (нейтрофільне запалення), відповідно, комбінована оцінка цих двох біомаркерів може допомогти в діагностиці АХП.

Однак згідно з Izuhara та Barnes рівні СП і YKL‑40 не завжди підвищуються при астмі чи ХОЗЛ [21]. Таким чином, периостин та YKL‑40 є, імовірніше, біо­маркерами БА та ХОЗЛ, а не їхніх підтипів. Крім того, учені, посилаючися на висновки Shirai та співавт., указують на те, що комбінована оцінка цих двох біомаркерів недостатня для точної діаг­ностики АХП [22].

Щодо іншого можливого біомаркера, Iwamoto та спів­авт. встановили, що рівень ліпокаліну, асоційованого з желатиназою нейтрофілів (запальна молекула нейтрофільного походження), був значно вищим у мокротинні пацієнтів з АХП порівняно з хворими на БА та ХОЗЛ, що вказує на потенційну користь виділення АХП в окрему нозологічну одиницю [23].

Тож необхідні подальші дослідження для уточнення корисності комбінованої оцінки СП і YKL‑40 при АХП, а також для пошуку інших потенційних біомаркерів, таких як ліпокалін, асоційований із желатиназою нейтрофілів.

Запропоновані критерії АХП

Незважаючи на відсутність формального визначення, є принаймні загальна згода щодо деяких ключових особливостей АХП. У деяких країніх (зокрема, у Чехії, Австралії, Японії та Іспанії) організації, що спеціалізуються на пульмонології, опублікували діагностичні критерії АХП, кожні з яких дещо різняться [4]. У 2016 р. всесвітня експертна панель, до складу якої увійшли вузькі фахівці та лікарі загальної практики з Північної Америки, Західної Європи та Азії, дійшла висновку, що для визнання АХП унікальною нозологічною одиницею потрібне загальновизнане визначення (навіть недосконале) [7]. Комісія запропонувала робоче визначення, що складається з великих та малих критеріїв (табл. 2). Експерти визначили 3 великі критерії, які мають бути присутні для встановлення діагнозу АХП. До них належать: стійке обмеження прохідності ДШ (ОФВ1/ФЖЄЛ після використання броходилататора <0,7 або нижня границя норми) у пацієнтів не молодших за 40 років; щонайменше 10 пачко/років куріння або еквівалентного впливу забрудненого повітря в приміщенні чи на відкритому повітрі (наприклад, біомаси); задокументована історія астми у віці до 40 років або збільшення ОФВ₁ понад 400 мл після проби з бронхолітиком. Експерти також запропонували 3 малі критерії, з яких для діагностики достатньо наявності хоча б одного, а саме: задокументована історія атопії або алергічного риніту, збільшення ОФВ₁ принаймні на 200 мл та на 12% від базових значень після проби з бронхолітиком під час ≥2 відвідувань або кількість еозинофілів ­периферичної крові не менше 300 клітин/мл. Хоча дане визначення є довільним та потребує валідації, воно дає можливість клініцистам краще діагностувати АХП та допомагати науковцям розробляти дослідження з вивчення АХП.

Підходи до лікування

До сьогодні немає чіткого терапевтичного підходу для ведення пацієнтів з АХП. У клініцистів фактично відсутня наукова інформація, необхідна для надання конкретних рекомендацій щодо лікування, оскільки популяційні дослідження за участю пацієнтів з АХП ще не проводилися [4]. З огляду на це, прийняття клінічних рішень щодо терапії АХП базується на суб’єктивному баченні клініцистом, які симптоми переважають у пацієнта – ​БА чи ХОЗЛ [3]. Далі лікарям залишається обирати тактику лікування без обґрунтованих доказів ефективності в цій специфічній групі пацієнтів.

Проте, незважаючи на вищезазначене, є розумні підходи за замовчуванням, які треба враховувати. Це відмова від куріння та легенева реабілітація за показаннями [3]. Крім того, дуже важливою для пацієнтів із потенційним АХП, з огляду на їхню схильність до підвищеної захворюваності, є вакцинація (від грипу та пневмококової пневмонії).

Згідно з Postma та співавт. рекомендований за замовчуванням підхід до терапії в разі АХП полягає в початковому лікуванні астми (зазвичай за допомогою ІКС), при цьому покрокова терапія передбачає додавання БАТД, або мускаринового антагоніста тривалої дії (МАТД), або комбінації БАТД/ МАТД, можливо, раніше, ніж це показано при БА [10]. Згадувана експертна панель 2016 року вважає комбінацію ІКС із БАТД доцільною для пацієнтів з АХП, особливо при підвищенні еозинофілів у сироватці крові або мокротинні. Ці рекомендації підкріп­лює дослідження Pascoe та співавт., які виявили, що короткочасні переваги ІКС для хворих на ХОЗЛ вищі для пацієнтів із фенотипом Т2-високих цитокінів (на що вказують підвищені показники еозинофілів у крові ≥2%) [24]. Аналогічно, Siddiqui та співавт. встановили, що еозинофілія периферичної крові у хворих на ХОЗЛ асоціювалася зі сприятливою реакцією на терапію ІКС та БАТД [25]. Імовірно, що пацієнти з АХП можуть мати подібні переваги. Оскільки є певні ризики при застосуванні БАТД у хворих на астму, наявність астматичного компонента потребує одночасного використання ІКС [26]. Однак занепокоєність ­викликають можливі несприятливі наслідки на тлі використання ІКС (особливо надмірному), оскільки ІКС асоціюються з підвищеним ризиком розвитку пневмонії у хворих на ХОЗЛ [27].

Щодо МАТД, то хоча традиційно цей клас препаратів використовувався в ­основному для лікування ХОЗЛ, він також має доведений терапевтичний ефект у покроковій терапії астми. Peters та співавт. встановили, що додавання тіо­тропію до комбінації БАТД та ІКС покращувало симптоми та функцію легень у пацієнтів із неконтрольованою астмою [3, 28]. До того ж корисними в пацієнтів з атопією можуть бути модифікатори лейкотрієну.

У лікуванні пацієнтів із потенційним діагнозом АХП доцільно уникати монотерапії БАТД або МАТД. Натомість треба застосовувати ІКС, аби не просто маскувати симптоми терапією БАТД або МАТД, але й належним чином лікувати запальний процес, який лежить в основі захворювання. Отже, доти, поки не будуть проведені адекватні терапевтичні випробування, доцільно розглядати раннє додавання БАТД та/або МАТД до ІКС при АХП, при цьому враховуючи при виборі лікарських засобів їхні можливі несприятливі ефекти.

Висновок

На сьогодні відсутнє загальноприйняте визначення AХП, однак воно необхідне для проведення великих досліджень, наприклад таких потенційних сфер, як визначення біомаркерів AХП, а також фенотипів та ендотипів. Крім того, необхідно вивчити ефективність сучасних методів терапії (ІКС, БАТД та МАТД) разом з іншими лікарськими засобами, які продемонстрували переваги при астмі 
та/або ХОЗЛ ­(наприклад, біологічні препарати та рофлуміласт [інгібітор фосфодіестерази]) [29-33]. Оскільки, за даними медичної статистики, АХП має високу поширеність і призводить до збільшення показників захворюваності/смертності та використання медичних послуг, подальші дослідження цієї патології, безумовно, є обґрунтованими.

Спісок літератури знаходиться в редакції.

Generoso A., Oppenheimer J. 
Asthma/Obstructive Pulmonary Disease Overlap. 
Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 
2020;20(1):43-47. doi: 10.1097/ACI.0000000000000596.

Реферативний переклад з англ. Ганни Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 1 (50), 2020 р.