Лечение ревматических заболеваний с позиции доказательной медицины

30-31 октября 2014 г. в Киеве состоялась научно-практическая конференция «Инновационные технологии лечения в ревматологии с позиции доказательной медицины». Представляем нашим читателям краткий обзор докладов на актуальные темы.

Директор ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко остановился на проблемах коморбидности в ревматологии, отметив, что коморбидность – новое состояние, которое возникает при наличии нескольких заболеваний, которые могут иметь общие или разные механизмы развития. Коморбидность заболеваний может изменять их симптомы и течение, исходы, а также обусловливать необходимость применения новых подходов к лечению. В качестве примера профессор В.Н. Коваленко привел гиперурикемию, которая рассматривается как независимый предиктор развития атеросклероза, большинства сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, а также достоверно повышает уровень сердечно-сосудистой смертности. У 25-50% пациентов с подагрой диагностируют артериальную гипертензию, частым сопутствующим заболеванием является также ишемическая болезнь сердца.
Следствием непосредственного влияния мочевой кислоты (МК) на сосудистую стенку является стимуляция артериолосклероза и пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Под действием фермента ксантиноксидазы образуется не только МК, но и свободные кислородные радикалы, в частности супероксидные анионы, которые запускают каскад эндотелийзависимых деструктивных процессов. В то же время повышение уровня МК можно рассматривать как маркер нарушения оксидативных процессов в организме. Кроме опосредованных эффектов МК, отмечается значительный прирост заболеваемости подагрой за последние 25 лет, что в большой мере связано с изменением характера питания и способом жизни. Асимптомная гиперурикемия, сочетающаяся с наличием отложений кристаллов МК в области суставов (установленным с помощью компьютерной томографии и артроскопии), является показанием к назначению гипоурикемической терапии.
Еще одно состояние, которое формирует коморбидность, – ожирение. Известно, что 78% пациентов с подагрой имеют более чем 10% избыточной массы тела, а 57% больных – более чем 30% таковой. По данным разных авторов, нарушение углеводного обмена (снижение толерантности к глюкозе) наблюдается у 7-74% больных, а нарушения липидного обмена – в 50-75% случаев.
В целом проблема коморбидности не решена во всем мире – сегодня происходит накопление информации, хотя разработаны подходы к ведению пациентов с определенными сочетаниями заболеваний.

Старший научный сотрудник отдела некоронарогенных заболеваний сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, кандидат медицинских наук Елена Алексеевна Гармиш продолжила тему коморбидности в ревматологии, представив доклад, посвященный многофакторной проблеме – развитию анемии при ревматоидном артрите (РА).
Проблемы, связанные с развитием анемии у пациентов с РА, следует рассматривать через призму коморбидности, учитывая, что наличие одного заболевания изменяет клиническое течение другого. При РА анемия развивается в 30-70% случаев и может быть обусловлена хроническим течением заболевания и длительным воспалением, дефицитом факторов гемопоэза, а также воздействием препаратов, используемых в лечении РА (апластическая, гемолитическая анемия). Однако в большинстве случаев анемия при РА имеет смешанную этиологию. Индуктором анемии хронического воспаления является белок гепсидин – основной регулятор метаболизма железа (Fe) в организме, снижающий биодоступность Fe для эритропоэза путем блокады его высвобождения из депо. При РА гиперпродукция гепсидина обусловлена активацией интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-6, ИЛ-1 – и фактора некроза опухоли (ФНО).
В исследованиях последних лет показано, что пациенты с РА и анемией имеют достоверно более высокие титры ревматоидного фактора (РФ), С-реактивного белка, большее количество воспаленных суставов и эрозий. Таким образом, коррекция анемии у пациентов с РА – важный аспект их лечения, который требует от врача понимания роли воспаления, дефицита Fe, витамина В₁₂ и фолиевой кислоты в патогенезе анемии при РА, а также умения правильно интерпретировать данные общего и биохимического анализов крови. Для установления этиологии анемии при РА большую ценность имеет изучение морфологии эритроцитов в мазке крови – только таким образом можно определить дефицит факторов гемопоэза (микроцитоз, макроцитоз). Если же клинический анализ крови осуществляется с помощью автоматических анализаторов, то этиологию анемии помогут установить такие показатели, как средний объем эритроцита, среднее содержание гемоглобина в эритроците и средняя концентрация гемоглобина в эритроците, которые снижены или находятся в пределах нормы при анемии хронического заболевания (АХЗ). Следует помнить, что у пациентов с сочетанным дефицитом витамина В₁₂ и Fe наблюдается нормоцитарная нормохромная анемия, которая может быть ошибочно классифицирована как АХЗ. Картина биохимического анализа крови у больных с АХЗ сходна с таковой при дефиците витамина В₁₂/фолиевой кислоты, при которой показатели обмена Fe повышены. При установлении диагноза АХЗ, связанной с хроническим течением РА, необходимо также помнить, что пациент, заболевший РА, мог исходно иметь дефицит факторов гемопоэза, который не был своевременно распознан.

Если проанализировать данные исследований, проведенных на протяжении последних 15 лет, то очевидно, что частота обнаружения анемии у пациентов с РА стала уменьшаться, что связано с улучшением и повышением интенсивности лечения а также внедрением в клиническую практику современных препаратов. Так, в 1996 г. анемию диагностировали более чем в 60% случаев у пациентов с РА (Ann. Reum. Dis., 1996). В работе B. Moller и соавт. (2014) показано, что в период 1996-2001 гг. анемию выявляли в среднем у 24% этих больных, а частота ее выявления в 2007 г. в популяции пациентов с РА составила 14,7%, при этом почти в 70% случаев анемия никогда не регистрировалась. Следует отметить, что 80% пациентов, участвовавших в этом исследовании, наблюдались после первичного назначения блокаторов ФНО. Эти же авторы отмечают, что предикторами развития анемии были высокая активность заболевания (по DAS28), серопозитивность РА (наличие РФ прием глюкокортикоидов и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и сопутствующие гематологические расстройства. При лечении биологическими агентами нормализация уровня гемоглобина наблюдалась в среднем в течение 1,3 года, но при наличии гематологических нарушений и приеме неселективных НПВП она протекала более медленно. Интересно, что добавление омепразола к терапии НПВП ускоряло разрешение анемии. Авторы также сделали вывод, что у пациентов с анемией рентгенологическая прогрессия РА происходит достоверно быстрее, поэтому анемия может рассматриваться как независимый фактор, влияющий на скорость развития эрозивного процесса. Таким образом, при невозможности проведения ежегодного рентгеновского исследования для контроля эрозивного процесса при РА можно ориентироваться на уровень гемоглобина и разрешение анемии на фоне лечения РА.
Что касается выбора препарата для лечения пациентов с РА и истинной АХЗ, то согласно результатам экспериментальных и клинических исследований последних лет оптимальным решением является использование блокатора ИЛ-6 (например, убедительные данные получены для тоцализумаба), который обеспечивает снижение уровней ИЛ-6, ФНО, ИЛ-1β и нормализацию уровня гепсидина.

Доктор медицинских наук, профессор Ирина Юрьевна Головач (клиническая больница «Феофания») осветила вопросы рационального выбора НПВП при коморбидности.
– НПВП сегодня являются одними из наиболее широко используемых препаратов, которые нашли применение во многих сферах медицины. Назначая НПВП пациентам с ревматическими заболеваниями, всегда следует обращать внимание на наличие коморбидных состояний, которые могут значительно ограничивать их использование. Среди ревматических заболеваний наибольшей коморбидностью характеризуется остеоартрит (ОА): около 50% пациентов с этой патологией имеют от 3 до 6 сопутствующих заболеваний. В многочисленных обсервационных исследованиях показано, что только инфекционные, гематологические и онкологические заболевания с одинаковой частотой встречаются у пациентов с ОА и без него. Остальные заболевания (кардиоваскулярные, респираторные, гастроинтестинальные, заболевания кожи и суставов) более часто диагностируются при наличии ОА (Kadam U.T., 2004). Аналогичная ситуация наблюдается и в популяции больных РА, однако для этого заболевания более характерна ассоциация с кардиоваскулярными осложнениями: на протяжении 10-15 лет от начала развития РА они возникают более чем у 30% пациентов и являются основной причиной преждевременной смерти у таких пациентов (Каратеев Д.Е., 2004). Высокий уровень кардиоваскулярной заболеваемости наблюдается также среди больных анкилозирующим спондилоартритом (АС): частота развития инфаркта миокарда у них значительно превышает таковую у лиц без АС. Более того, показано, что АС является более сильным предиктором потребности в проведении аортокоронарного шунтирования по сравнению с большинством традиционных факторов риска (Peters M., 2010).
С позиций современного понимая патогенеза кардиоваскулярных заболеваний стойкая хроническая боль, обусловливающая активацию симпатоадреналовой системы с последующими негативными изменениями в системе гомеостаза, повышением артериального давления, частоты сердечных сокращений, сама по себе является фактором кардиоваскулярного риска. Таким образом, в отношении подавляющего большинства пациентов с ревматическими заболеваниями следует проявлять настороженность по поводу наличия кардиоваскулярных и других заболеваний и с этой позиции подходить к выбору препаратов, в частности НПВП. В клинических исследованиях показано, что длительный прием НПВП сопряжен с увеличением частоты гастроинтестинальных осложнений, инфарктов миокарда и инсультов, повышением артериального давления и другими осложнениями.
Таким образом, главной проблемой назначения НПВП в условиях коморбидности является безопасность терапии. Кроме того, в число современных критериев «идеального» НПВП входят следующие показатели:
• хорошая биодоступность (быстрое достижение пиковой концентрации в плазме крови и быстрый обезболивающий эффект) при пероральном приеме;
• длительное действие и стабильная фармакодинамика (прием 1 р/сут);
• доказанная эффективность как при острой, так и при хронической боли;
• селективность в отношении ЦОГ-2 (снижение риска гастроинтестинальных осложнений и послеоперационных кровотечений);
• низкий риск взаимодействия с другими препаратами.
Необходимо отметить, что НПВП существенно отличаются по степени влияния на все перечисленные риски. Так, наиболее высокий риск гастроинтестинальных осложнений характерен для пироксикама, индометацина, напроксена. Далее в этом перечне по степени убывания риска располагаются диклофенак, мелоксикам, рофекоксиб, целекоксиб, эторикоксиб (Schoenfeld P. et al., 1999; Degner F. et al., 2004). Наибольшая частота кардиоваскулярных событий (инфарктов и инсультов) зарегистрирована для рофекоксиба и пироксикама, наименьшая – для ибупрофена и напроксена (McGettigan P. et al., 2011). Индометацин, ибупрофен и пироксикам чаще других НПВП вызывают повышение артериального давления, более всего безопасен в этом отношении мелоксикам.

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Михайлович Гнилорыбов ГУ  «Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака»  НАМН Украины в своем докладе уделил внимание новой медицинской технологии в лечении РА, псориатического артрита и некоторых других системных ревматических заболеваний – алгоритму Treat-to-Target (Т2Т). Целью этой стратегии является достижение ремиссии или минимальной активности заболевания у максимального количества пациентов путем непрерывного контроля активности болезни при более широком вовлечении больных в процесс лечения с использованием элементов самоконтроля. Это позволяет установить более тесные «партнерские» отношения между врачами и пациентами, повысить приверженность последних к терапии и, в итоге, улучшить результаты лечения. Стратегию Т2Т в настоящее время широко используют многие передовые ревматологические клиники, опыт которых демонстрирует большие перспективы новой технологии, а также повышение эффективности биологической терапии.
Профессор А.М. Гнилорыбов остановился также на некоторых практических аспектах использования современных биологических противоревматических препаратов, которые все активнее применяются в лечении ревматических заболеваний. В частности, актуальным вопросом является усовершенствование алгоритма терапии блокаторами ФНО у разных категорий пациентов с активным РА: не леченных ранее базисными препаратами («наивных»); не ответивших на лечение метотрексатом; после неэффективного использования биологических препаратов. Докладчик познакомил слушателей с результатами исследований GO-BEFORE, GО-FORWARD и GО-AFTER, в которых изучали эффекты одного из представителей группы блокаторов ФНО – голимумаба. Голимумаб – полностью человеческое моноклональное антитело к ФНО, которое относится к классу IgG1 и характеризуется низкой иммуногенностью. Появление голимумаба на украинском рынке – еще одна возможность проведения эффективной и, что немаловажно, безопасной терапии у пациентов с высокой активностью РА.

В исследовании GO-BEFORE показано, что у пациентов с высокой активностью РА, не получавших ранее метотрексат, комбинация голимумаба (в дозе 50 или 100 мг) и метотрексата (в среднем 3,7 или 1,9 мг соответственно) на старте лечения оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией этими препаратами и способствовала улучшению состояния по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR50) и замедлению костно-хрящевой деструкции по данным рентгенологического обследования (индекс Шарпа).
В клиническом исследовании GО-FORWARD участвовали больные РА с неэффективностью предшествовавшего лечения метотрексатом. Голимумаб оказался достоверно эффективнее плацебо по критериям AСR20 и ACR50 и динамике индекса активности заболевания DAS28, а эффект комбинированного лечения голимумабом и метотрексатом, достигнутый через 24 недели, сохранялся на протяжении первого года. Интересно, что различия в эффективности голимумаба при применении в дозах 50 мг и 100 мг отсутствовали.
В клиническом исследовании GО-AFTER участвовали пациенты с активным РА, ранее получавшие блокатор ФНО, терапия которым была отменена в связи с плохой переносимостью или неэффективностью. Назначение голимумаба в дозах 50 мг и 100 мг этим больным обеспечило улучшение по критериям ACR50 у достоверно большего числа пациентов по сравнению с плацебо (28 и 31% соответственно против 5% в контроле). Кроме того, продемонстрирован приемлемый профиль безопасности голимумаба, сопоставимый с таковым других блокаторов ФНО.
В настоящее время врачи располагают результатами успешного использования голимумаба при лечении псориатического артрита (А. Kavanaugh, 2014). Эти данные были доложены на последнем конгрессе Европейской лиги борьбы с ревматизмом (EULAR), который прошел в этом году в Париже.
В заключение докладчик отметил, что изучение эффективности подхода Т2Т, особенно при сочетании медленнодействующих противоревматических препаратов и биологических агентов, в лечении РА, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита продолжается, и его результаты позволят улучшить терапию этих тяжелых, инвалидизирующих заболеваний.

Подготовила Наталья Очеретяная