Фармакологическая нейропротекция в терапии возрастных когнитивных нарушений

Статья в формате PDF.

К наиболее значительным достижениям медицины  последних десятилетий вполне заслуженно можно отнести увеличение продолжительности жизни человека.
Но, как известно, любой успех имеет и обратную сторону. В данном случае обратной стороной безусловного прогресса в отсроченном наступлении старости стал неуклонный рост патологии, ассоциированной с возрастом. По оценкам ООН, доля людей в возрасте ≥65 лет к 2050 г. достигнет 22% мировой популяции (в 2009 г. удельный вес этой возрастной группы составлял 10,8%). В Украине сложилась наиболее сложная демографическая ситуация; по количеству лиц в возрасте ≥65 лет наша страна занимает 11-е место, а по продолжительности жизни – 108-е.

Старение общества представляет собой серьезную медико-социальную и экономическую проблему для любой страны независимо от уровня ее экономического развития, однако в настоящее время все более актуальным становится вопрос когнитивных нарушений вследствие возрастных изменений мозга. Поэтому изучение когнитивных расстройств, ассоциированных с биологическим старением, возможности их коррекции, а также сохранения работоспособности и повышения качества жизни пациентов постоянно находятся в фокусе внимания ведущих деятелей науки.

В Трускавце состоялась VIII Международная конференция «Мультимодальные подходы в неврологии», организатором которой выступило ГУ «Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева Национальной медицинской академии наук (НАМН) Украины». Стратегию нейропротекции в терапии возрастных когнитивных нарушений с точки зрения доказательной медицины представила член-корреспондент НАМН Украины, заведующая отделом сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева НАМН Украины», док­тор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Кузнецова.

– Факторами, способствующими развитию нарушений когнитивных функций, являются возрастные изменения мозга, которые в целом следует рассматривать как основной механизм старения организма. В процессе физиологического старения в головном мозге (ГМ) происходит ряд нейрохимических сдвигов, которые приводят к структурным изменениям в его тканях. При различной патологии в мозге возникают нарушения структурно-функционального состояния клеточных мембран, их деполяризация, увеличение вязкости липидного бислоя и изменение чувствительности как нейронов, так и нейроглии – ​второго, «молчаливого», мозга по определению, данному в 1906 г. лауреатом Нобелевской премии, одним из основоположников нейробиологии Сантьяго Рамон-и-Кахалем. Физиологическая роль глии состоит в транспорте питательных веществ из капилляров для генерирования нервных импульсов, «очистке» мозга от токсинов (глимфатическая система), поддержания гомеостаза и обеспечения нейронов оптимальной функциональной средой. Кроме того, глия осуществляет регенеративную (способность восстанавливать нейроны, синапсы), иммунокорригирующую (синтез цитокинов) и защитную функции, играет решающую роль в процессе обучения и памяти, а также в репаративных процессах при повреждении мозга. Функционально и анатомически глия связана с сосудами ГМ. Ухудшение микрогемодинамики, связанное с возрастными изменениями микроциркуляторного русла, сосудистой патологией (артериальная гипертензия), нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера – ​БА), оксидативным стрессом и воспалением, способствует развитию нейроваскулярной дисфункции, снижает жизнеспособность нейронов, приводит к их смерти с последующим замещением глиальной тканью. Все эти патологические процессы в конечном итоге приводят к развитию когнитивных нарушений. Таким образом, можно утверждать, что возрастные изменения нейрометаболизма – ​фактор риска развития цереброваскулярных заболеваний, сопровождающихся когнитивными расстройствами.

В целом различают 3 типа старения: замедленный, ускоренный и патологический, критериями оценки которых является определение биологического возраста организма. Механизмами, определяющими типы старения, служат:
• генетические факторы (теломеры, хромосомный полиморфизм генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы, факторов свертывания II и V);
• различные клинические варианты заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем;
• экзогенные факторы (тип питания, уровень образования, физическая активность, регион проживания, особенности труда и т. п.).

Однако в значительной степени старение мозга определяется изменениями нейротрансмиттерных систем. В настоящее время установлен факт гетерогенности возрастных нарушений нейромедиаторного обмена. Эти нарушения имеют полимодальные механизмы, различную степень выраженности и возникают только в определенных звеньях медиаторных систем. Система нейротрансмиттеров мозга представлена холинергической, ГАМК-ергической, дофаминергической, норадренергической, серотонинергической и глутаматергической нейромедиацией. Ключевое значение в регуляции когнитивной деятельности имеют холинергическая и дофаминергическая нейротрансмиттерные системы.
Холинергическая система участвует в модуляции процессов внимания, памяти и обучения.

Нейротрансмиттером холинергической системы мозга является ацетилхолин, синтезируемый в ретикулярной формации и базальных ганглиях. Терминали нейронов ретикулярной формации оканчиваются в таламусе, а пути проекции комплекса нейронов базальных ганглиев – ​в гиппокампе, гипоталамусе, миндалевидных телах и неокортексе. При старении в холинергической системе наблюдаются возрастные изменения, которые проявляются снижением активности ацетилхолинтрансферазы в гиппокампе и коре ГМ, а также снижением синтеза ацетилхолина. Отмечается уменьшение содержания холина в мозге, изменение количества и размеров холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, их атрофия и потеря, повышается уровень ацетилхолинэстеразы. Происходят дегенеративные изменения мембран холинергических нейронов, уменьшение чувствительности и плотности холин­ергических рецепторов (число мускариновых рецепторов в гиппокампе и стриатуме уменьшается на 10-30% и повышается в таламусе, число никотиновых рецепторов снижается в гиппокампе и таламусе). Поражение холинергической системы может возникать при нейродегенеративных заболеваниях (болезнь Паркинсона, БА), сосудистой патологии (инсульт) и мнестических нарушениях.

Дофаминергическая система играет важную роль в регуляции и организации эмоций и поведения человека, оказывая существенное модуляторное действие на психофизиологическое состояние организма. Местом синтеза диоксифенилаланина (ДОФА) является черная субстанция и вентральная область среднего мозга.

ДОФА поступает в скорлупу и хвостатое ядро – ​а также в лимбический стриатум, лобную и височную области, мезокортикальную систему. По мере старения организма происходит уменьшение нейронов в черной субстанции и стриатуме. Этот процесс начинается в 40-50 лет и становится особенно выраженным после 65 лет; при гибели 80% нейронов развивается паркинсонизм, а снижение дофамина в стриатуме ассоциируется с утратой тонких двигательных функций и ухудшением нейропсихической активности. В дофаминергических нейронах накапливается нейромеланин и уменьшается объем ядрышек. Кроме того, происходит снижение плотности рецепторов в хвостатом ядре (Д1 на 6,9% после 50 лет, Д2 – ​на 1% после 18 лет) и в скорлупе (Д1 на 7,4% каждые 10 лет и Д2 – ​на 0,6% после 30 лет), уменьшение экспрессии т-РНК для Д2-рецепторов в скорлупе. Таким образом, снижение количества холина в холинергической системе и содержания дофамина в стриатуме, а также активности синтеза гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – ​характерные нейрометаболические особенности возрастных изменений.

Основной стратегией фармакологической коррекции возрастных нарушений, возникших в центральной нервной системе (ЦНС), является применение нейропротекторной терапии, направленной на поддержание баланса нейромедиаторов, позволяющих сохранять структурную целостность и функциональную активность нейронов. При этом гармонизация систем нейротрансмиттеров достигается за счет увеличения синтеза нейромедиаторов (ацетилхолина и дофамина). Патогенетически обоснованным считается применение препаратов, улучшающих церебральную перфузию и нейрометаболизм. Современная концепция терапии состоит в воздействии не только на нейроны, но и на глионейроваскулярную единицу, включающую в себя, помимо нейрона, глию и эндотелий сосудов мозга. Для этой цели в комплексной терапии используются вазоактивные препараты, антагонисты кальция, нейропептиды, полиненасыщенные жирные кислоты, метаболические средства. Таким образом, в нейрогеронтологии актуальным является применение препаратов с мультимодальным действием.

Одним из таких терапевтических средств является ­Цефавора («Мегаком», Украина) – ​комплексный препарат, созданный на основе растительного сырья. Он представляет собой капли для перорального приема – ​100 мл средства содержат 1,3 мл экстракта гинкго билоба (Ginkgo biloba), 2,7 мл экстракта омелы белой (Viscum album) и 7,5 мл экстракта боярышника (Crataegus). Терпеноиды (гинкголиды, билобалиды) и флавоноиды гинкго билоба проявляют антиоксидантную и мембраностабилизирующую активность, препятствуя повышению уровня перекисного окисления липидов в митохондриях нейронов и нормализуя синтез супероксиддисмутазы в ткани мозга. Отмечаются следующие эффекты:

• выраженный противовоспалительный и антиагрегантный (за счет торможения высвобождения медиаторов воспаления, ингибирования фактора активации тромбоцитов и эритроцитов);
• сосудорасширяющий (за счет торможения выделения медиаторов вазоконстрикции);
• нейропротекторный (за счет торможения процессов апоптоза нейронов).
В состав омелы белой входят высокомолекулярные (вис­котоксины, лектины, полисахариды) и низкомолекулярные (флавоноиды, стеролы, тритерпеноиды, аминокислоты, амины) соединения, которые проявляют сосудорасширяющее, противовоспалительное, гемостатическое и седативное действие.

Процианидины, флавоноиды, биогенные амиды и тритерпеновые кислоты боярышника оказывают антиоксидантное и седативное действие, способствуют расширению коронарных и периферических сосудов за счет эндотелийзависимой индукции оксида азота, запускающей вазодилатацию.

По данным современной литературы, влияние Цефавора на обмен нейротрансмиттеров при старении заключается в усилении активности холинергической системы, особенно в гиппокампе.
Таким образом, компоненты препарата Цефавора потенцируют действие друг друга, значительно усиливая терапевтический эффект. При этом Цефавора, как препарат растительного происхождения, характеризуется высокими безопасностью и комплайенсом, что является важным фактором эффективности лечения.

На базе ГУ «Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева НАМН Украины» было проведено исследование по изучению воздействия растительного комплекса Цефавора на функциональное состояние ЦНС у больных с начальными проявлениями дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП). В исследовании приняли участие 40 пациентов, средний возраст которых составил 60,28±1,43 года. Пациенты принимали препарат Цефавора по 30 капель 3 р/сут в течение 2 мес.

При сравнительном анализе данных комплексного объективного неврологического и нейропсихологического обследования до и после курсового приема препарата было выявлено статистически достоверное улучшение показателей самооценки по модифицированной госпитальной шкале тревоги и депрессии (MHADS), тесту Лурия (оценка вербальной памяти), тесту Мюнстерберга (оценка восприятия и внимания). Анализ состояния мозгового крово­обращения с помощью ультрасонографии сосудов головы и шеи выявил улучшение церебральной гемодинамики, выражавшееся в повышении линейной систолической скорости кровотока в экстракраниальных (правая внутренняя сонная артерия, правая и левая позвоночные артерии) и интракраниальных (правая задняя мозговая артерия (ЗМА), базилярная артерия) сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов, а также снижение индексов периферического сопротивления в правых ЗМА и средней мозговой артерии. По данным структуры биоэлектрической активности мозга было установлено, что Цефавора достоверно повышает частоту альфа-ритма (основного ЭЭГ-ритма) во всех областях правого и в лобной и центральной областях левого полушарий; снижает интенсивность дельта-ритма в лобной и центральной областях левого полушария, тета-ритма – ​в центральных и затылочной областях обоих полушарий, в лобной и височной областях правого полушария.

Данные компьютерной стабилографии показали клинически значимое улучшение устойчивости и координации движений: уменьшение площади статокинезиограммы при закрытых глазах, нормализацию отношения отклонений вперед/назад, улучшение функции равновесия.

Результаты проведенного исследования продемонстрировали:
• растительный комплекс Цефавора оказывает мультимодальное действие на структуры ГМ (антиоксидантное, метаболическое, нейропротекторное), что сопровождается выраженным клиническим эффектом и повышением качества жизни пациентов;
• курсовой прием препарата у пациентов с когнитивными расстройствами, вызванными биологическим старением, достоверно улучшает мозговое кровообращение, психоэмоциональное состояние и мнестические функции. Это позволяет рекомендовать Цефавора как эффективное и безопасное средство в терапии церебральной патологии, ассоциированной с возрастными когнитивными нарушениями.

Подготовила Наталия Позднякова