Дополнительные возможности лечения сосудистых заболеваний головного мозга: роль препарата Милдронат®

09.12.2016

Статья в формате PDF.

Цереброваскулярная патология по-прежнему занимает ведущее место в структуре заболеваемости, смертности и инвалидности в различных регионах мира [1]. Она весьма разнообразна как по клиническим проявлениям, так и по патогенезу, что обусловливает необходимость обоснованного выбора лечебной тактики и адекватных терапевтических мероприятий. Во многом это определяет разделение сосудистых заболеваний мозга на острые и хронические формы; с клинической точки зрения также важны последствия перенесенных острых заболеваний, когда главное значение имеют нейропластические процессы.

Острые нарушения мозгового кровообращения – инсульты – делятся на две патогенетические разновидности: ишемический и геморрагический, лечение которых существенно отличается. В свою очередь, ишемический инсульт, или инфаркт мозга, делится на атеротромботический, тромбоэмболический и лакунарный, или инфаркт мелких сосудов. Выделяют также транзиторную ишемическую атаку, патогенез которой близок к таковому инфаркта мозга, но клинические симптомы исчезают в течение 24 ч. Хронические формы нередко обозначают как дисциркуляторную энцефалопатию, однако, согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, иx подразделяют на прогрессирующую сосудистую лейкоэнцефалопатию (I67.3), гипертензивную энцефалопатию (I67.4), церебральный атеросклероз (I67.2), хроническую церебральную ишемию (I67.8), сосудистую деменцию (F01) – с острым началом, мультиинфарктную, подкорковую или смешанную корковую и подкорковую сосудистую деменцию [2].

Как острые, так и хронические цереброваскулярные заболевания обусловлены патологическими изменениями на двух уровнях: сосудистом и нейрональном; ключевым звеном является нейроваскулярная единица, подразумеваемая нами также как гематоэнцефалический барьер [3, 4]. Неврологические проявления вызывает гибель клеток мозга по типу некроза и/или апоптоза, однако клиническая картина зависит также от быстроты развития ишемии/гипоксии мозга, варианта сосудистого механизма (тромбоз сосудов мозга, закупорка эмболом, хроническая гипоперфузия вещества мозга или др.), локализации очага и их распространения.

Но, несмотря на разнообразие патогенеза и клинических форм, нейробиологические механизмы нейронального поражения на клеточном и системном уровне во многом схожи, что обнадеживает клиницистов и ученых в поисках молекулы/вещества для обеспечения нейропротекции и нейромодуляции как при острой ишемии мозга, так и в случае хронического процесса. С этой точки зрения интерес вызывает Милдронат® – метаболический агент, который влияет на производство энергии, клеточный метаболизм и функциональную способность миокарда и других тканей, что показано в многих публикациях.

При острой ишемии редукция кровотока и уменьшение поступления в ткани мозга кислорода и глюкозы запускают комплексный ишемический каскад. Уже в острейшей фазе (в течение первых минут – часов) отмечаются нарушения ионного гемостаза, включая повышение содержания внутриклеточного кальция. Меняется осмотический градиент, развиваются цитотоксический отек, достигающий максимума на 3-4-й день, а также вазогенный отек, нарушение перфузии; повышается внутричерепное давление. Одновременно происходит высвобождение глутамата по механизму экзоцитоза, активизируются ионотропные рецепторы глутамата, селективно связывающие N-метил-D-аспартат (NMDA) и α-амино‑3-гидрокси‑5-метил‑4-изоксазолпропионовую кислоту (AMPA). Запускаются механизмы оксидативного стресса, и происходит продукция реактивных форм кислорода (РФК). В дальнейшем (на протяжении следующих часов и первых дней после начала инсульта) наблюдаются дополнительная гиперактивация протеолитических систем, дисфункция измененных протеинов и энзимов, продолжается повышение концентрации внутриклеточного кальция, имеет место связанный с этим экзоцитоз, что приводит к апоптозу клеток мозга. При реперфузии, в том числе лечебной реканализации, отмечено усиление воспалительной реакции и производства РФК [5-8].

До настоящего времени единственной общепризнанной эффективной терапией острого ишемического инсульта является реканализация: внутривенный тромболизис до 4,5 ч от начала инсульта, интраартериальный и комбинированный тромболизис до 6 ч после острой окклюзии средней мозговой артерии (CMA) или механическая тромбэктомия до 6-8 ч после закупорки проксимального отдела (сегмента М1) средней мозговой или базилярной артерии. Все прежние попытки нейропротекции – замедления и предотвращения гибели нервных клеток в остром периоде – не подтвердились [9-13], тем не менее исследования продолжаются (антитела, гипотермия) [14, 15].

И ранее, и в последние годы как экспериментально, так и в клинических исследованиях изучались влияние препарата Милдронат® на мозговое кровообращение и возможности его применения в лечении нарушений мозгового кровообращения. Так, в 1989 г. в эксперименте было показано, что внутривенное введение метаболического корректора Милдронат® в дозе 25 мг/кг в течение 14 дней кроликам с локальным повреждением мозга приводило к более быстрому восстановлению церебрального кровотока и васкулярной реактивности и при этом сопровождалось ускорением темпов улучшения мозговой деятельности [16]. Из этого следовало и то, что Милдронат® обладает прeкондиционирующим действием на мозг.

В последующем вазогенные, протекторные и лечебные эффекты препарата Милдронат® были доказаны в моделях c нарушениями мозгового кровообращения на животных: профилактическое введение лекарственного средства Милдронат® (10 мг/кг перорально) в значительной степени предупреждало развитие нарушений гемодинамики и оптимизировало баланс кислорода, а также снижало выраженность оттека мозга.

Авторы работы объясняли это улучшением реологических свойств крови и микроциркуляции, а также известными метаболическими эффектами на клеточные мембраны [17]. Установлено выраженное положительное влияние предварительно введенного (10 мин до перевязки общей сонной артерии на 5 мин) препарата Милдронат® в дозе 200 мг/кг, оказавшее протекторное действие на снижение кровоснабжения и кислородного обеспечения мозга, по сравнению с контролем (физиологический раствор) [18]. Милдронат® в дозе 200 мг/кг в первые 2 ч после реперфузии и в последующем еще 14 дней у крыс после экспериментального инсульта, вызванного окклюзией СМА, оказывал благоприятное действие на функциональний исход (восстановление локомоторных и когнитивных функций), но не влиял на объем или размер инсульта [19]. В экспериментальной модели индуцированного эндотелином‑1 ишемического инсульта у крыс доказаны положительные эффекты лекарственного препарата Милдронат® на нев­рологические симптомы, поведенческие реакции, улучшение мышечного тонуса; также обнаружено уменьшение числа клеток коры мозга с признаками дегенерации в гистологическом исследовании после перорального введения препарата в течение 7 дней до развития инсульта, что подтверждает его нейропротекторные свойства [20].

Уже в ранних клинических исследованиях было показано влияние лекарственного средства Милдронат® на мозговое кровообращение при ишемическом инсульте. Эффективность данного препарата впервые была подтверждена в исследованиях лечебной тактики в отношении последствий ишемического инсульта (Винничук С. М., 1991) [21]. Были отмечены улучшение показателей мозговой гемодинамики и восстановление неврологических функций, Милдронат® вводили внутривенно (5 мл 10% раствора внутривенно в течение 10 дней), затем 250 мг ежедневно внутрь в течение 2-3 нед. Методом ультразвуковой допплерографии С. М. Винничук и соавт. (2006) выявили также клиническую и антиоксидантную активность препарата Милдронат®  в лечении больных с острым ишемическим инсультом наряду с нормализацией параметров мозговой гемодинамики [22].

Учитывая до сих пор не решенную проблему нейропротекции в первые часы и сутки ишемического инсульта, весьма интересными и обнадеживающими представляются результаты клинического применения препарата Милдронат® в остром и острейшем периодах ишемии мозга.

У больных с ишемическим инсультом в остром периоде его развития на фоне лечения метаболическим корректором Милдронат® (внутривенные инфузии в дозе 1000 мг в течение 20 дней с началом в первые 48 ч после появления симптомов) методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии установлено повышение церебральной перфузии в зонах ее изначального снижения, соответствующих ишемическим очагам повреждения по данным магнитно-резонансной томографии [23], что коррелировало с клиническими симптомами. Наиболее четкое улучшение мозгового кровотока наблюдалось у пациентов с ишемическим инсультом, обусловленным кардиогенной эмболией, то есть в отсутствие поражения мелких интрацеребральных или магистральных артерий головы. В качестве биохимической основы терапевтического действия препарата авторы обосновали его антиоксидантный эффект: Милдронат® существенно уменьшает окислительное повреждение липопротеиновых структур, восстанавливает активность эндогенной антиоксидантной системы.

Группа китайских ученых в рандомизированном двойном слепом мультицентровом исследовании доказала эффективность и безопасность препарата Милдронат® в дополнительном лечении 113 больных с острым инфарктом мозга (начиная в среднем в течении 3,5 дней после развития симптомов); результаты терапии были сопоставимыми с таковыми в группе лечения цинепазидом [24].

Выявлен положительный результат включения мельдония (Милдронат®  внут­­ривенно капельно по 10 мл 10% раствора в течение 10 дней, а затем перорально по 250 мг в течение 2-3 нед) в комплекс базисной лекарственной терапии больных с ишемическим инсультом, поступивших в стационар позже периода терапевтического окна для проведения системной тромболитической терапии или имевших противопоказания к ее проведению [25]. Отмечены статистически значимое более выраженное снижение неврологического дефицита по шкале NIHSS, чем у пациентов из группы контроля (3,1±0,1 и 2,6±0,17 балла соответственно; p<0,05), а также увеличение уровня дееспособности по модифицированной шкале Rankin (1,3±0,03 и 1,07±0,07; p<0,01) и двигательной активности по индексу мобильности Rivermead (3,6±0,17 и 2,9±0,25; p<0,05). Авторы обращают особое внимание на гипогликемизирующие свойства мельдония, обусловленные увеличением потребления глюкозы на фоне угнетения β-окисления жирных кислот. Это действие препарата особенно значимо для неврологической клинической практики, поскольку большинство пациентов с инсультом имеют нарушения углеводного обмена.

31

Вызывает интерес опыт применения лекарственного средства Милдронат® в комбинации с тромболитической терапией при остром ишемическом инсульте у пациентов с отягощенным коморбидным фоном [26]. Отмечались более благоприятные исходы: отсутствие случаев смерти; полное функциональное восстановление или значительный регресс неврологического дефицита в 86% случаев; средняя оценка по шкале NIHSS при выписке составила 4,9 бал­ла в группе комбинированной терапии (тромболитики и Милдронат®), в то время как при изолированной тромболитической терапии соответствующий показатель оценивали в 6,8 балла. Выявлено сокращение продолжительности пребывания в стационаре пациентов, пролеченных препаратом Милдронат®: 15,2 против 17,2 койко-дня у больных, получивших только системный тромболизис.

Таким образом, при остром ишемическом инсульте комбинация системного тромболизиса с терапией метаболическим корректором Милдронат® является высокоэффективной в прогностическом, реабилитационном, а также в фармако­экономическом отношении, что открывает перспективы использования данного подхода в рутинной практике.

О нейропротекторных свойствах в определенной степени свидетельствуют данные, полученные при применении лекарственного средства Милдронат® на догоспитальном этапе в условиях скорой медицинской помощи у 119 больных с острой и хронической ишемией головного мозга [27]. Милдронат® вводился однократно внут­ривенно медленно в дозе 1000 мг (10 мл 10% раствора), у значительной части больных улучшилось состояние, оцениваемое как при клиническом обследовании, так и по результатам инструментальных исследований. При этом oтсутствует зависимость эффективности препарата от возраста и исходной тяжести клинических проявлений.

! Важно отметить, что Милдронат® не вызывает нежелательных эффектов и хорошо переносится больными.

Отмечена особая эффективность препарата Милдронат® в отношении улучшения качества жизни и восстановление функций мозга у больных в раннем периоде реабилитации после инсульта с улучшением показателей самообслуживания и мобильности [28], а также когнитивных процессов у лиц, перенесших инсульт [29].

Весьма интересенные данные получены при применении препарата Милдронат® у длительно (>6 мес) иммобилизованных пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, в основном после острых нарушений [30]. Авторы пришли к выводу, что Милдронат® (500 мг/сут внутримышечно в течение 14 дней с последующим приемом внутрь по 750 мг/сут в течение 6 мес) не влияет на функциональную недееспособность и мобильность длительно обездвиженных больных, однако существенно улучшает когнитивные функции.

Целый ряд работ подтверждают клиническую эффективность метаболического корректора Милдронат® при хронических формах нарушений мозгового кровообращения, когда хроническая гипоперфузия мозга, перерождение сосудистой стенки и нарушение функций нейрососудистой единицы приводят к изменениям по типу нейродегенеративной сосудистой деменции c вовлечением в патогенез экзоцитоза, оксидативного стресса, экспрессии патологических протеинов, нарушений холинергической нейротрансмиссии и других механизмов. Было отмечено улучшение самочувствия и качества жизни больных, неврологической симп­томатики, а также гемодинамических, электрофизиологических и нейропсихологических показателей [31-36].

В течение последних лет накопленный положительный опыт продолжает расширяться. Так, отмечены достоверная положительная динамика при нейропсихологическом тестировании в группе больных, получавших Милдронат® по 1000 мг (2 ампулы) внутривенно ежедневно в течение 8-10 дней, затем по 500 мг внутрь 2 р/сут в течение 30 дней [37]; значительный регресс нев­рологических симптомов/синдромов и когнитивных нарушений, нормализация биоэлектрической активности головного мозга [38]; положительное влияние на ко­гнитивные функции, кохлеовестибулярный, астеноневротический и цефалгический синдромы на фоне приема препарата Mилдронат® в суточной дозе 500 мг парентерально в течение 20 дней [39]. Ряд упомянутых и других клинических исследований подтверждают модифицирующее влияние лекарственного средства Mилдронат® на патогенетические звенья сосудистых заболеваний мозга: снижение уровня холестерина и триглицеридов, антиоксидантное действие, нормализующее влияние в отношении повышенного артериального давления.

В данном обзоре не рассматриваются все известные клинические и патогенетические аспекты влияния препарата Mилдронат® на мозговое кровообращение и функции мозга. Важно также системное метаболическое и антиишемическое действие препарата за счет улучшения функциональной способности миокарда, влияния на биосинтез оксида азота и положительного воздействия на гладкомышечныe клетки кровеносных сосудов, обмен глюкозы и течение сахарного диабета, липидный профиль и торможение процессов атеросклероза [40].

Следует подчеркнуть и так называемое прекондиционирующее действие метаболического корректора Mилдронат® (повышение устойчивости к вредным воздействиям), по сути, имеющее нейропротекторное значение. Это подтверждается не только результатами преклинических опытов [19, 20], но и клиническими данными: Mилдронат® использовался в коррекции когнитивных нарушений и астенических расстройств у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией [41, 42], а также для улучшения адаптации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями к аномальным климатическим условиям [43, 44].

Таким образом, Mилдронат® демонстрирует уникальную способность действовать на разных этапах патологического процесса – как предотвращать развитие заболевания, так и способствовать восстановлению. Это имеет огромное значение, поскольку в условиях реальной практики, особенно при oстрых нарушениях мозгового кровообращения, мы имеем дело с результатом болезни – клинической картиной инсульта или другой патологии, тогда как время на протекцию уже потеряно.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

26.03.2024 Неврологія Кардіоваскулярна безпека під час лікування нестероїдними протизапальними препаратами: збалансований підхід

Хоча нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) мають численні серйозні побічні ефекти, вони належать до найчастіше застосовуваних препаратів у всьому світі (McGettigan P., Henry D., 2013). Через часте застосування побічні дії НПЗП становлять значну загрозу для громадського здоров’я. Так, уже декілька декад тому було описано підвищення артеріального тиску та ризик загострень серцевої недостатності на тлі прийому цих препаратів (Staessen J. et al., 1983; Cannon P.J., 1986)....

24.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Діагностика і лікування потиличної невралгії та цервікогенного головного болю

У лютому відбувся медичний форум Ukraine Neuro Global 2024, організований ГО «Українська асоціація медичної освіти» (м. Київ). Під час заходу обговорювалися найактуальніші проблеми сучасної неврології. У рамках форуму відбувся сателітний симпозіум «Актуальні питання фармакотерапії в неврології». Слово мала в.о. завідувача кафедри неврології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Марина Анатоліївна Тріщинська з доповіддю «Краніоцервікалгії: особливості діагностики та лікування»....

24.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Вестибулярні наслідки легкої черепно-мозкової травми і вибухової дії

Запаморочення є поширеним та іноді стійким симптомом після струсу мозку чи легкої черепно-мозкової травми (лЧМТ). Терміном «запаморочення» часто описують декілька симптомів, як-от головокружіння (вертиго; ілюзія руху), порушення рівноваги (нестійкість, нестабільність) і, власне, запаморочення (пресинкопальний стан). Запаморочення після струсу мозку є клінічним викликом, оскільки існує багато причин цього розладу, а його ведення залежить від етіології [1-3]. Однією з таких причин є пошкодження периферичної вестибулярної системи (внутрішнього вуха). У разі травм, отриманих під час війни, лЧМТ часто пов’язана з вибуховою дією, яка може пошкоджувати внутрішнє вухо. Лікарям важливо розуміти вестибулярні наслідки вибухової лЧМТ, оскільки ЧМТ є дуже характерною для сучасних війн [4]....

22.03.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Урахування гендерних особливостей за призначення психофармакотерапії

Морфологічні й фізіологічні відмінності чоловічого і жіночого організму є підставою для гендерного підходу до вивчення та застосування лікарських засобів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті I. E. Sommer et al. «Sex differences need to be considered when treating women with psychotropic drugs» видання World Psychiatry (2024; 23 (1): 151–152), присвяченій дослі дженню питання вибору фармакотерапії з урахуванням фізіологічних, а відтак — фармакокінетичних і фармакодинамічних — особливостей у представників різних статей....