Ситаглиптин в лечении СД 2 типа: подводим итоги первого десятилетия

10.07.2016

Статья в формате PDF.


Даже самые первые сахароснижающие препараты – бигуаниды и производные сульфонилмочевины – обладали мощным сахароснижающим эффектом, но это, к сожалению, не обеспечило человечеству даже тактической победы над сахарным диабетом (СД) 2 типа.
Что же помешало взять под контроль это заболевание? Прежде всего, побочные эффекты препаратов. Из-за риска лактатацидоза врачи на несколько десятилетий отложили в долгий ящик бигуаниды, а применению производных сульфонилмочевины в дозах, необходимых для достижения контроля, препятствовала гипогликемия. Были и некоторые другие причины, в частности более сложный, чем казалось изначально, патогенез заболевания, включающий не только инсулинорезистентность и нарушение секреции инсулина. Значимую роль сыграл и прогрессирующий характер СД 2 типа, что требует периодической интенсификации терапии с добавлением новых сахароснижающих средств. Поэтому поиск эффективных, но в то же время безопасных и имеющих альтернативный механизм действия противодиабетических препаратов продолжался.

Первым за многие десятилетия инновационным классом сахароснижающих средств после бигуанидов и производных сульфонилмочевины стали ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Механизм действия этих препаратов основан на повышении активности инкретиновых гормонов, таких как глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, путем блокирования фермента, который инактивирует их. Наиболее изученным представителем этого класса препаратов на сегодня является Янувия (ситаглиптин, MSD). О его преимуществах, накопленной за последние 10 лет доказательной базе эффективности и безопасности, особенностях применения у разных категорий больных и перспективах более широкого использования в Украине мы расспросили ведущих специалистов нашей страны.

О предпосылках успеха ситаглиптина в мире и причинах менее широкого его использования в нашей стране рассказал член-корреспондент НАМН Украины, главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Эндокринология», заведующий кафедрой диабетологии Национальной медицинской академии им. П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский.

 

– Борис Никитич, какое место занимают ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа в экономически развитых странах мира и чем оно обусловлено?

Б.Н. Маньковский

– В последние годы ингибиторы ДПП-4 широко применяются в мире, особенно в странах Европы, Северной Америки, Японии. Безусловно, лидером среди сахароснижающих препаратов, которые назначают пациентам с СД 2 типа, остается метформин, однако наблюдается четкая тенденция к снижению частоты использования производных сульфонилмочевины и росту количества назначений более новых классов препаратов, в первую очередь ингибиторов ДПП-4. Так, по данным маркетингового агентства Cegedim Strategic Data, в 2013 году среди всех назначенных пациентам с СД 2 типа сахароснижающих средств на долю ингибиторов ДПП-4 приходилось: в США – 11%, в Великобритании – 13%, в Канаде – 20%, в Японии – 54%.

Причиной роста популярности ингибиторов ДПП-4 в мире является оптимальное соотношение эффективности и безопасности. При достаточно хорошей сахароснижающей активности препараты этого класса характеризуются низким риском гипогликемии, нейтральностью в отношении массы тела и в целом хорошо переносятся пациентами. Наиболее важное преимущество ингибиторов ДПП-4 перед другими сахароснижающими средствами – низкий риск гипогликемии – обусловлено особенностями механизма их сахароснижающего действия. Доказано, что стимуляция секреции инсулина, вызываемая ингибиторами ДПП-4, является глюкозозависимой, то есть чем выше уровень гликемии, тем сильнее эффект. При этом уровень глюкозы в крови снижается до нормальных значений, но не ниже, поскольку инкретинопосредованная стимуляция секреции инсулина прекращается при уменьшении уровня глюкозы крови до 4,4 ммоль/л. Тем самым сокращается риск гипогликемии.

 

– Какому ингибитору ДПП-4 отдают предпочтение зарубежные эндокринологи?

– Наиболее широко назначаемым ингибитором ДПП-4 в мире является самый первый представитель этого класса – ситаглиптин, внедренный в клиническую практику около 10 лет назад. Так, с октября 2006 г. по февраль 2016 г. в мире было выписано 94,1 млн рецептов на этот препарат.

Кроме этого, ситаглиптин является и наиболее изученным ингибитором ДПП-4. В многочисленных исследованиях он продемонстрировал эффективность как в монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими средствами.

В исследованиях, в которых ситаглиптин сравнивали с плацебо, он обеспечивал снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в среднем на 0,6-0,8%, но при этом не способствовал повышению массы тела и не был связан с существенным увеличением частоты гипогликемических эпизодов, как, например, препараты сульфонилмочевины. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании V. Mohan и соавт. (2009) с участием 530 пациентов с СД 2 типа и исходным уровнем HbA1c ≥7,5% и ≤11%, в котором изучали эффективность и безопасность ситаглиптина в монотерапии, его прием в течение 18 недель привел к снижению HbA1c на 1% (p<0,001), гликемии натощак на 1,7 ммоль/л и постпрандиальной гликемии на 3,1 ммоль/л по сравнению с плацебо. К концу исследования в группе ситаглиптина достоверно большее количество пациентов достигли целевого уровня HbA1c (20,6% в группе ситаглиптина vs 5,3% в группе плацебо, соответственно).

Необходимо подчеркнуть, что ситаглиптин оказался эффективным у разных категорий пациентов, включая лиц пожилого и старческого возраста, без каких-либо дополнительных рисков. Например, N. Barzilai и соавт. (2011) показали, что ситаглиптин характеризуется высокой эффективностью у пожилых лиц с СД 2 типа (средний возраст участников составил 72 года), у которых он обеспечил снижение HbA1c в среднем на 0,7% по сравнению с группой плацебо при сопоставимой общей частоте нежелательных явлений.

Добавление ситаглиптина к метформину также ассоциировалось с существенно меньшей частотой гипогликемических состояний в сравнении с препаратами сульфонилмочевины, приводило к более длительному контролю гликемии и, соответственно, продлевало время до интенсификации лечения. Так, в исследовании M.A. Nauck и соавт. (2007), в котором сравнивали ситаглиптин и глипизид в их комбинации с метформином, через 52 недели лечения снижение HbA1c составило 0,67% в обеих группах, а доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, – 63 и 59% соответственно. В то же время количество пациентов, перенесших хотя бы один эпизод гипогликемии, было в несколько раз выше в группе глипизида (32 vs 5%; p<0,001). R. Arechavaleta и соавт. (2011) сравнили ситаглиптин с глимепиридом при добавлении к метформину и показали сопоставимую сахароснижающую эффективность при значительно большей частоте гипогликемий в группе глимепирида (22 vs 7% в группе ситаглиптина; p<0,001). Также следует обратить внимание на то, что средняя масса тела больных увеличилась на 1,2 кг в группе глимепирида и уменьшилась на 0,8 кг в группе ситаглиптина.

Изучена также возможность применения ситаглиптина в комбинации с инсулином. Это позволяет существенно сократить дозу инсулина и, следовательно, минимизировать риск ассоциированных с инсулинотерапией нежелательных явлений – гипогликемии и прибавки веса.

Стоит отметить, что безопасность сахароснижающих препаратов подразумевает не только низкий риск гипогликемии и увеличения массы тела. Очень важным аспектом является влияние на сердечно-сосудистые исходы. Как известно, в 2008 г., после отзыва с рынка розиглитазона в связи с обнаруженными у него неблагоприятными кардиоваскулярными эффектами, Управление по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) обязало производителей новых сахароснижающих средств проводить проспективные клинические исследования по изучению их долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности. В целом ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали высокую кардиоваскулярную безопасность за исключением одного «но» – повышения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности при применении некоторых препаратов данного класса. Так, саксаглиптин в исследовании SAVOR-TIMI 53 достоверно повышал риск этого неблагоприятного события (на 27% по сравнению с плацебо). Подобная тенденция была отмечена и для алоглиптина в исследовании EXAMINE. К счастью, эта участь не коснулась ситаглиптина, который в масштабном исследовании TECOS показал полную кардиоваскулярную безопасность, включая отсутствие повышения риска сердечной недостаточности и госпитализации по поводу этого патологического состояния.

Что касается других нежелательных явлений, то объединенный анализ 19 контролируемых исследований ситаглиптина с участием более 10 тыс. пациентов (S.S. Engel et al., 2013) показал отсутствие повышения риска онкологической патологии и панкреатита на фоне терапии ситаглиптином. Напомним, что ранее высказывались некоторые опасения, связанные с возможным повышением риска перечисленных выше заболеваний при использовании препаратов с инкретиновым эффектом.

 

– Как часто назначают ситаглиптин и другие ингибиторы ДПП-4 украинские врачи?

– Несмотря на клинические преимущества ингибиторов ДПП-4, частота применения препаратов данного класса в Украине все еще невелика. В структуре назначений лидируют метформин и препараты сульфонилмочевины, что связано в первую очередь с экономическими причинами. Ведь и среди производных сульфонилмочевины значительная доля по-прежнему приходится на глибенкламид, профиль безопасности которого вызывает много вопросов. Но этот препарат самый дешевый, и именно по этой причине его выбирают многие пациенты. Любые инновационные лекарственные средства, в том числе ингибиторы ДПП-4, являются более дорогостоящими, поэтому менее доступны широкому кругу пациентов.

– Можно ли изменить сложившуюся ситуацию?

– Поскольку в нашей стране лишь небольшое количество пациентов обеспечиваются пероральными сахароснижающими препаратами за счет государства, основным вариантом решения проблемы может быть уменьшение цены на инновационные препараты. На такой социально-ответственный шаг решилась компания MSD, заявив о снижении стоимости комбинированного препарата Янумет (ситаглиптин + метформин, МSD) в 2 раза. Это поможет большему числу украинских пациентов получать современную сахароснижающую терапию.

Также врачи должны сами понимать и объяснять пациентам, что затраты на терапию СД 2 типа не ограничиваются только покупкой сахароснижающих средств. Существенную долю в структуре расходов составляют затраты на лечение острых и хронических осложнений диабета, в том числе на купирование гипогликемических состояний и ликвидацию их последствий. Поэтому применение ситаглиптина может оказаться в фармакоэкономически более выгодным, чем лечение более дешевыми препаратами сульфонилмочевины, в первую очередь за счет сокращения риска гипогликемии. Так, например, по данным Laires P. и соавт. (2014) в Европе стоимость одного эпизода тяжелой гипогликемии, потребовавшего госпитализации, в среднем составляет около 3 тыс. евро и может варьировать от 230 евро до более чем 26 тыс. евро. Стоимость сахароснижающей терапии за год значительно меньше этих сумм. А.Ю. Куликов и соавт. сравнили расходы на лечение пациентов с СД 2 типа комбинациями ситаглиптин + метформин и препарат сульфонилмочевины + метформин и показали в целом сопоставимые общие затраты на лечение (разница составила всего 7,7%). Но при этом доля затрат на собственно лекарственные препараты составляла 53 и 11% соответственно, что свидетельствует о более высоком бремени отдаленных последствий (гипогликемии, осложнений сахарного диабета второго типа, перехода на инсулинотерапию) в группе сульфонилмочевины.

 

О практических аспектах ведения пациентов с СД 2 типа и в частности о влиянии сопутствующей патологии на принятие клинических решений мы побеседовали с проректором по научной работе Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктором медицинских наук, профессором Александром Викторовичем Бильченко.

 

– Александр Викторович, какие особенности течения СД 2 типа необходимо учитывать при назначении лечения пациентам?

бильченко– Прежде всего, следует отметить, что СД 2 типа – это не только хроническое, но и неуклонно прогрессирующее заболевание. Врачи должны постоянно помнить об этом и своевременно интенсифицировать лечение при утрате контроля над заболеванием. К сожалению, в реальной клинической практике мы наблюдаем значительную инерцию врачей, которые добавляют второй, а затем и третий сахароснижающий препарат только при выраженной декомпенсации. В то же время в соответствии с современными рекомендациями усиление лечения необходимо уже тогда, когда текущая терапия в течение 3 мес не обеспечила достижение или поддержание целевого уровня HbА1с (7% для большинства больных). В случае исходно выраженной декомпенсации СД на момент его выявления целесообразно сразу начинать терапию с комбинации сахароснижающих средств.

Следующий акцент необходимо сделать на том, что СД опасен не столько гипергликемией как таковой, сколько развитием отдаленных макро- и микроваскулярных осложнений. Ну а поскольку СД 2 типа в течение многих лет протекает бессимптомно, уже на момент его выявления у части пациентов обнаруживаются хронические осложнения. С увеличением длительности заболевания их частота еще больше возрастает. При этом важно понимать, что при наличии сопутствующих кардиоваскулярных заболеваний и диабетической болезни почек, прогноз у больных СД значительно ухудшается. В целом риск смерти от любой причины у больных СД повышен в 2 раза, сердечно-сосудистой – в 3 раза по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, а продолжительность жизни на 12-14 лет меньше, чем в общей популяции.

Стоит отметить, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, инсульт) развиваются значительно раньше, чем микроваскулярные, и являются основной причиной смерти больных СД. Так, примерно 75-80% пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых катастроф. В связи с этим все международные экспертные группы определили снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как основную цель лечения пациентов с СД.

 

– Какими критериями должен руководствоваться врач при выборе сахароснижающей терапии для пациента с СД 2 типа и какое влияние на выбор оказывает наличие сопутствующей кардиоваскулярной патологии?

– В последние годы наблюдается изменение приоритетов в выборе антигипергликемических препаратов со смещением фокуса с достижения контроля уровня глюкозы в плазме на влияние на исходы, то есть на смертность и частоту осложнений. Эта смена парадигм связана с публикацией в 2008 году результатов ряда известных диабетологических исследований, таких как ACCORD, ADVANCE и VADT. Они показали, что последствия снижения уровня глюкозы в крови могут быть очень разными вплоть до увеличения смертности пациентов с СД. Причина этого состоит в том, что некоторые антигипергликемические препараты обладают серьезными нежелательными эффектами, такими как увеличение массы тела (и связанное с этим усиление инсулинорезистентности) и особенно повышение риска гипогликемии, которая, по заключению экспертов ADA, является независимым фактором риска смерти больных СД. Отдельного внимания заслуживают так называемые немые эпизоды гипогликемии. Опубликованные недавно исследования показали, что они в 3 раза увеличивают риск бессимптомной ишемии миокарда, которая, в свою очередь, может спровоцировать развитие инфаркта миокарда или даже внезапную смерть больного.

В связи с тем, что некоторые сахароснижающие препараты могут повышать сердечно-сосудистую смертность, FDA обязало производителей новых антигипергликемических препаратов проверять их кардиоваскулярную безопасность в крупных рандомизированных исследованиях.

Хочу подчеркнуть, что особенно актуален вопрос сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих средств у пациентов с уже имеющейся сопутствующей кардиоваскулярной патологией. К выбору терапии у таких больных следует подходить с особой осторожностью.

По данным крупных рандомизированных исследований, наиболее низким риском гипогликемии и наиболее высоким уровнем кардиоваскулярной безопасности обладают метформин, препараты с инкретиновым эффектом (в первую очередь ингибиторы ДПП-4) и ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа. Недавно закончившееся исследование TECOS подтвердило высокий уровень кардиоваскулярной безопасности одного из наиболее широко применяемых ингибиторов ДПП-4 ситаглиптина. Отдельно изучался вопрос о его влиянии на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, которая была повышена при применении другого ингибитора ДПП-4 саксаглиптина в исследовании SAVOR-TIMI 53. Однако исследование TECOS показало, что ситаглиптин в отличие от саксаглиптина не повышает частоту такого нежелательного явления.

 

– Безопасен ли ситаглиптин при наличии другой сопутствующей патологии, например болезни почек или печени?

– Очень важным преимуществом ситаглиптина является возможность его применения при диабетической болезни почек, в том числе у больных на гемодиализе. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у лиц с диабетической болезнью почек вынуждает врачей корректировать дозы инсулина и ряда других антигипергликемических средств из-за их кумуляции и риска гипогликемии, а также ограничивает использование некоторых препаратов, например метформина, из-за опасности развития лактоацидоза. Под большим вопросом остается возможность применения ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа у больных с патологией почек, поскольку их эффект уменьшается пропорционально снижению СКФ. В отношении ингибиторов ДПП-4 эксперты Американской диабетической ассоциации и Национального почечного фонда США сделали заключение, что они «…имеют потенциальные преимущества у больных с диабетической болезнью почек, поскольку при их применении наблюдается более низкий риск гипогликемии и они нейтральны в отношении массы тела больных…». При легком и умеренном нарушении функции почек коррекции дозы ситаглиптина не требуется, а при тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин) ее следует уменьшить вдвое – до 25 мг/сут. У этих больных такая доза обеспечивает сахароснижающий эффект, сопоставимый с 50 мг у лиц без поражения почек.

Кроме того, ситаглиптин можно применять при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести. Также следует отметить, что препарат не оказывает негативного влияния на костную ткань и не вызывает развитие остеопороза. Метаанализ, проведенный в 2011 г. M. Monami и соавт., показал, что ингибиторы ДПП-4 по сравнению с плацебо и другими сахароснижающими препаратами снижают риск развития переломов (ОР 0,6; р=0,045) в отличие от глитазонов и инсулина, которые этот риск увеличивают.

 

– Какие еще факторы следует учитывать при выборе сахароснижающих препаратов?

– Достаточно важными критериями выбора являются хорошая переносимость и удобство применения. Понятие переносимости препарата обычно используют отдельно от безопасности и подразумевают под этим термином частоту побочных эффектов, не несущих угрозы здоровью и жизни, но влияющих на ее качество и приверженность к лечению. Ситаглиптин хорошо переносится пациентами, в частности характеризуется низкой частотой нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, в связи с чем он может быть препаратом выбора у больных с непереносимостью метформина. Например, в исследовании TECOS подавляющее большинство пациентов успешно завершили лечение с очень низкой частотой досрочного выбывания, что свидетельствует о хорошей переносимости ситаглиптина и высокой приверженности пациентов к лечению. Кроме того, ситаглиптин применяют всего один раз в сутки, что положительно сказывается на комплайенсе.

При ведении пациентов с коморбидностью еще одним важным критерием выбора помимо отсутствия негативного влияния на течение сопутствующих заболеваний является отсутствие межлекарственных взаимодействий. Ситаглиптин в отличие от других ингибиторов ДПП-4 не метаболизируется в печени (для него характерна исключительно почечная экскреция) и не имеет клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Поэтому он может быть препаратом выбора для пациентов с сопутствующей патологией, принимающих ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, диуретики и другие препараты.

 

Настоящий материал предназначен только для медицинских специалистов и для распространения во время специализированных медицинских мероприятий и для печати в специализированных медицинских журналах (изданиях). Настоящая информация предоставлена Компанией в качестве профессиональной поддержки специалистам здравоохранения. Информация, относящаяся к любому продукту(ам) может не совпадать с Инструкцией по медицинскому применению препарата. Пожалуйста, ознакомьтесь с полным текстом инструкции для получения точной информации или данных по продуктам, рассматриваемым в настоящей публикации до назначения.

Материал утвержден к печати: июнь 2016 г.

Материал действителен до: июнь 2018 г. DIAB-1186406-0000.

Если у вас появились вопросы относительно продуктов MSD, пишите нам по следующему адресу: medinfo@merck.com либо обращайтесь на www.medical-msd.com: МСД Украина, БЦ «Горизонт Парк», ул. Николая Амосова, 12, 3 этаж,
Киев, Украина, 03038,

www.msd.ua

Написать: medinfo@merck.com

Позвонить: +38 (044) 393 74 80,

F: +38 (044) 393 74 81.

©2016 ООО «УА «ПРО-ФАРМА».

Все права защищены.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула

Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021)....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін при цукровому діабеті 2 типу: більше, ніж контроль глікемїї

Метформін багато років є препаратом першої лінії в лікуванні цукрового діабету (ЦД) 2 типу й напевне посідатиме цю позицію ще дуже тривалий час. Він є основою лікування ЦД 2 типу завдяки потужній цукрознижувальній дії, відмінному профілю безпеки та низькій вартості, що робить його доступним для всіх пацієнтів із цим захворюванням. Окрім того, метформін має низку плейотропних ефектів, які вигідно вирізняють його серед інших цукрознижувальних препаратів. Лікарям корисно знати про такі властивості метформіну, адже це допоможе їм краще мотивувати хворих на тривале лікування. Пропонуємо огляд свіжих досліджень метформіну, що розкривають його нові грані....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Цукровий діабет і гострі коронарні синдроми

Цукровий діабет (ЦД) – ​один з основних чинників ризику хронічного коронарного синдрому (ХКС), а в >40% пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС) спостерігається ЦД. ЦД зумовлює зростання відсотка смертності в пацієнтів із ГКС, включаючи гострий інфаркт міокарда (ІМ) без підйому сегмента ST (ІМбпST), гострий ІМ із підйомом сегмента ST (ІМпST), реваскуляризацію, зокрема тромболіз або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) тощо....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ліраглутид у дітей та підлітків із цукровим діабетом 2 типу

У дітей та підлітків із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу основним препаратом вибору є метформін, але за монотерапії цим цукрознижувальним засобом спостерігається досить швидка втрата глікемічного контролю. Мета цього рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження – ​підтвердити перевагу ліраглутиду над плацебо в контролі глікемії у дітей та підлітків із ЦД 2 типу при додаванні до метформіну (з інсуліном або без нього)....