Однократная доза нового инсулина гларгин 300 Ед/мл обеспечивает длительный стабильный гликемический контроль у японских и европейских пациентов с сахарным диабетом 1 типа

03.06.2016

Одобрение и использование в Европе с 2000 года и в Японии с 2003 года инсулина гларгин 100 Ед/мл (Gla‑100) позволило установить, что базальная инсулинотерапия является надежным вариантом лечения для пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД) и нуждающихся в инсулине. Gla‑100 обеспечивает эффективный гликемический контроль у лиц с диабетом, снижая частоту тяжелой и ночной гипогликемии по сравнению с НПХ-инсулином в японской и европейской популяциях [1, 2]. Тем не менее существует потенциал для дальнейшего совершенствования лечения диабета с помощью разработки новых аналогов инсулина, которые обеспечивают достижение гликемических целей с большим снижением риска гипогликемии и большей гибкостью в выборе времени инъекций базального инсулина. Недавно был разработан новый инсулин гларгин 300 Ед/мл (Gla‑300), который обеспечивает стабильную активность и большую продолжительность действия и может способствовать оптимизации лечения СД.

Введение

Как и в Gla‑100, в Gla‑300 используется принцип подкожной преципитации для замедления высвобождения. Было сделано предположение, что скорость повторного растворения подкожного депо Gla‑300 меньше, что может обеспечить более стабильный и продолжительный фармакокинетический и фармакодинамический профили с улучшением контроля уровня глюкозы в крови по сравнению с Gla‑100.
Для того чтобы подтвердить потенциальные преимущества Gla‑300 по сравнению с Gla‑100, были выполнены исследования с использованием эугликемического клэмп-метода (ЭК), в которых оценивали фармакокинетические и фармакодинамические профили одно- и многократных инъекций Gla‑300 в сравнении с Gla‑100 в разных дозах у лиц с СД 1 типа [3, 4]. В настоящей работе рассматриваются два исследования с ЭК-тестом, посвященные сравнительной оценке фармакокинетических и фармакодинамических профилей однократных инъекций Gla‑300 и Gla‑100 и проведенные на японской (NCT01493115) и европейской когортах (NCT01195454).

Материалы и методы

Участники

Первое исследование включало японских мужчин и женщин в возрасте 20-65 лет с СД 1 типа длительностью ≥1 года, диагностированным в соответствии с рекомендациями Японского диабетического общества [5].
Во втором исследовании принимали участие европейские мужчины и женщины в возрасте 18-65 лет с СД 1 типа длительностью ≥1 года, диагностированным в соответствии с рекомендациями Американской диабетической ассоциации [6].
В обоих исследованиях критериями включения были: стабильный режим инсулинотерапии в течение ≥2 месяцев, общая доза инсулина <1,2 Ед/кг/сут, индекс массы тела (ИМТ) 18-30 кг/м2, концентрация C-пептида в сыворотке натощак <0,3 нмоль/л, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≤8,6% в японском исследовании и ≤9% – ​в европейском [7].
Основным критерием исключения было отсутствие к моменту проведения исследования и в анамнезе другого клинически значимого заболевания.

Дизайн исследования и лечение
Японское исследование было одноцентровым рандомизированным двойным слепым перекрестным с тремя группами, тремя периодами лечения и тремя разными последовательностями назначения вариантов терапии. Участники были рандомизированы в одну из трех групп с разной последовательностью назначения однократных подкожных инъекций Gla‑300 0,4 и 0,6 Ед/кг и Gla‑100 0,4 Ед/кг с периодом вымывания 6-20 дней между вариантами лечения (рис. 1А).

r1
Европейское исследование было одноцентровым рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя группами, четырьмя периодами и четырьмя разными последовательностями назначения вариантов лечения. Участники были рандомизированы в одну из четырех групп с разной последовательностью назначения однократных подкожных инъекций Gla‑300 0,4, 0,6 и 0,9 Ед/кг и Gla‑100 0,4 Ед/кг с периодом вымывания 5-18 дней между вариантами лечения (рис. 1B).

r2
Рис3
В обоих исследованиях инсулин вводили подкожно в околопупочной области живота натощак.

Оценка

В течение каждого периода лечения выполнялась процедура ЭК. Участников обоих исследований постепенно переводили с их текущего режима инсулинотерапии. В японском исследовании пациентов подключали к устройству для ЭК после ночного голодания (≥10 ч) и примерно за 2 ч до применения препарата. В европейском исследовании участники подключались к устройству приблизительно за 5 ч до введения дозы инсулина. Уровень глюкозы крови поддерживали в эугликемическом диапазоне 4,4-6,6 ммоль/л с помощью внутривенной инфузии инсулина глюлизин и глюкозы. Когда уровень глюкозы в крови оставался стабильным (5,5 ммоль/л ± 20%) в течение не менее 1 ч без инфузии глюкозы введение инсулина глюлизин прекращали и выполняли инъекцию Gla‑300 или Gla‑100. Целевой уровень глюкозы в крови (5,5 ммоль/л) поддерживали в течение всего периода ЭК-теста (36 ч). Дополнительные дозы инсулина короткого действия (например, инсулина глюлизин) вводили, если уровень глюкозы в крови превышал 13,9 ммоль/л или 11,1 ммоль/л в течение 30 мин в японском и европейском исследованиях соответственно. Образцы крови для оценки концентрации инсулина гларгин (INS) собирали перед введением дозы препарата и через 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 и 36 ч после. Из-за перекрестной реактивности с другими инсулинами INS определяли только до применения инсулина короткого действия, а после этого устанавливалось значение, равное нулю. В обоих исследованиях оценивали общий уровень самого инсулина гларгин вместе с его активными метаболитами (21A-Gly-инсулин и 21A-Gly-des‑30B-Thr-инсулин) с помощью радиоиммунологического анализа, а в японском исследовании дополнительно – ​отдельные концентрации инсулина гларгин и метаболитов с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии с нижним пределом количественного определения 30 пмоль/л (5,02 мкЕд/мл).
Фармакокинетическими конечными точками в обоих исследованиях были площадь под кривой «концентрация инсулина – ​время» в диапазоне от 0 до 24 и 36 ч после введения дозы (INS-AUC0-24/36), время до достижения 50% от INS-AUC0-36 (T50%-INS-AUC0-36), максимальная концентрация инсулина гларгин (INS-C max) и время до достижения INS-C max (INS-T max).
Фармакодинамическими конечными точками в обоих исследованиях были активность инсулина, оцениваемая по площади под кривой «стандартизированная по массе тела скорость инфузии глюкозы (GIR) – ​время» в диапазоне от 0 до 36 ч (GIR-AUC0-36), время до достижения 50% от GIR-AUC0-36 (T50%-GIR-AUC0-36) и длительность контроля уровня глюкозы в заранее установленном диапазоне (время от введения дозы препарата до последнего значения сглаженной кривой концентрации глюкозы крови ≤6,1; 7,2 и 8,3 ммоль/л). Вспомогательными критериями оценки были максимальные значения GIR, определенные с помощью метода локально взвешенной регрессии (GIR max) и время до достижения GIR max (GIR-T max). В европейском исследовании также оценивали GIR-AUC0-24.
Оценка безопасности выполнена у всех участников, которым была введена по меньшей мере одна доза исследуемого препарата, и включала регистрацию нежелательных явлений, электрокардиографию (ЭКГ), определение показателей жизненно важных функций, лабораторные тесты, определение уровня антител к инсулину, оценку местной переносимости препарата. Нежелательные явления оценивали по степени тяжести и возможной связи с исследуемым препаратом.

Результаты

Участники

В японском исследовании приняли участие в общей сложности 18 пациентов с СД 1 типа (16 мужчин и 2 женщины). Средний возраст составил 34,8±11,5 года, ИМТ – ​22,42±2,10 кг/м2. Все рандомизированные участники завершили исследование.
В европейское исследование включили 24 пациента с СД 1 типа (5 женщин и 19 мужчин) со средним возрастом 42,6±10,0 лет и ИМТ 25,6±2,0 кг/м2. Два человека досрочно прекратили участие в исследовании по причинам личного характера, в результате чего исследуемую когорту составили 22 пациента.

Фармакокинетика

Фармакокинетические профили Gla‑300 и Gla‑100 после однократной инъекции показаны на рисунке 2А для японского исследования и на рисунке 3А для европейского. Было установлено, что Gla‑300 и Gla‑100 имеют различные фармакокинетические профили независимо от дозы препарата и этнической принадлежности участников.
Кривые INS обеих доз Gla‑300 не имели ярко выраженных пиков, хотя высота кривой увеличивалась с повышением дозы. GLA‑100 показал более отчетливое повышение концентрации, достигая максимума через 12 ч с последующим снижением.
INS-C max и INS-AUC0-24 были больше для Gla‑100 по сравнению со всеми дозами Gla‑300. Только для дозы Gla‑300 0,9 Ед/кг, которую применяли в европейском исследовании, INS-AUC0-36 была больше, чем для Gla‑100.
INS-T max и T50%-INS-AUC0-36 были больше для всех доз Gla‑300 по сравнению с Gla‑100 в обоих исследованиях. Медиана INS была достигнута через 32 и 36 ч после введения дозы Gla‑300 0,6 Ед/кг (в европейском и японском исследовании соответственно) и через 36 ч после введения дозы Gla‑300 0,9 Ед/кг (только европейские участники).

Фармакодинамика

Фармакодинамические профили Gla‑300 и Gla‑100 после однократной инъекции показаны на рисунках 2В и 2С для японского исследования и на рисунках 3B и 3C для европейского.
В обоих исследованиях Gla‑300 и Gla‑100 имели различные фармакодинамические профили, что соответствует отличиям в их фармакокинетике.
В японском исследовании уровень глюкозы в крови для обеих доз Gla‑300 постепенно повышался примерно к 6 часу, а затем стабилизировался на целевом уровне до 36 ч. В отличие от него Gla‑100 поддерживал уровень глюкозы в крови на целевом уровне примерно до 24 часов, а затем ее концентрация постепенно возрастала. В европейском исследовании глюкодинамический эффект также наблюдался в течение 36 часов.
В обоих исследованиях активность инсулина для всех доз GLA‑300 нарастала плавнее, а GIR max были меньше, чем у Gla‑100 (рис. 2B и 3B). Общее потребление экзогенной глюкозы (GIR-AUC0-36) возрастало с увеличением дозы GLA‑300, но только для дозы 0,9 Ед/кг этот показатель был больше, чем у Gla‑100 0,4 Ед/кг.
В соответствии с профилями GIR показатель T50%-GIR-AUC0-36 сдвинулся примерно на 5-7 ч для GLA‑300 (до 18 ч после введения дозы). Из-за заранее установленного времени завершения ЭК-теста через 36 ч полная длительность активности Gla‑300 не могла быть оценена.

Концентрация метаболитов

В отдельном анализе японской когорты, в котором оценивали концентрацию метаболитов инсулина гларгин, было показано, что концентрация основного метаболита (21A-Gly-инсулин) для всех видов лечения примерно в три раза превышала нижний предел количественного определения (30 пмоль/л или 0,2 нг/мл). Самая высокая концентрация наблюдалась при применении Gla‑100 (104 пмоль/л или 0,628 нг/мл), а затем – ​Gla‑300 0,6 Ед/кг (75 пмоль/л или 0,452 нг/мл) и 0,4 Ед/кг (66 пмоль/л или 0,402 нг/мл). Напротив, в большинстве индивидуальных образцов крови концент­рация самого инсулина гларгин и второго метаболита была ниже нижнего предела количественного определения.

Безопасность

В обоих исследованиях Gla‑300 и Gla‑100 хорошо переносились без отличий по профилю безопасности. Титры антител против инсулина и кросс-реактивность не претерпели значительных изменений в течение всего исследования. Никаких серьезных нежелательных явлений или случаев досрочного выбывания из исследования в связи с неблагоприятными событиями не было зафиксировано ни в одном из исследований.

Обсуждение

В этих двух исследованиях с использованием ЭК-теста, с одинаковым дизайном и участием японских и европейских пациентов с СД 1 типа были показаны различия фармакокинетических и фармакодинамических профилей Gla‑100 и Gla‑300. Концентрация инсулина и его активность при применении Gla‑300 нарастали более плавно, были более стабильными и длительными по сравнению с Gla‑100. Это сопровождалось более равномерным метаболическим эффектом Gla‑300, наблюдаемым в частности при введении Gla‑300 0,6 и 0,9 Ед/кг и проявляющимся в увеличении T50%-GIR-AUC0-36 (примерно 18 ч) по сравнению с Gla‑100 (примерно 12 ч). В результате контроль уровня глюкозы в крови был более устойчивым и сохранялся в течение 36 часов для всех доз Gla‑300. Потенциально Gla‑300 может быть активным и спустя 36 часов. Следует отметить, что самая высокая доза Gla‑300 (0,9 Ед/кг) не оценивалась в японском исследовании, поскольку это не актуально для рутинной клинической практики в этой стране, где обычно используются более низкие дозы Gla‑100 по сравнению с западными странами.
Результаты этих исследований позволяют предположить, что рН-зависимая преципитация и повторное растворение инсулина гларгин зависит от концентрации введенного раствора [9]. Это контрастирует с инсулинами, которые остаются растворимыми после инъекции. Этот специфичный для гларгина феномен может основываться на поверхность-­зависимом высвобождении, которое пропорционально объему связанного аморфного осадка.
Фармакокинетические и фармакодинамические показатели в японском и европейском исследовании в целом согласовывались друг с другом, что позволяет предположить подобные результаты при стабильных состояниях и в других популяциях [3]. На основании этого сходства можно ожидать, что потенциальные преимущества в управлении диабетом при применении Gla‑300 один раз в день в связи с более стабильными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями по сравнению с Gla‑100 будут наблюдаться в разных этнических группах. Эти преимущества включают достижение гликемических целей с меньшим риском гипогликемии и большей гибкостью в интервалах между дозированиями.
Продолжающаяся программа клинических испытаний EDITION, посвященная сравнению гликемического контроля и частоты гипогликемии на фоне терапии Gla‑300 и Gla‑100 в различных популяциях больных СД 1 и 2 типа, поможет определить, проявятся ли более стабильные и длительные фармакокинетические и фармакодинамические профили Gla‑300 в виде клинических преимуществ. Полученные к настоящему времени результаты этой программы показывают, что Gla‑300 является столь же эффективным, как Gla‑100, в достижении гликемического контроля, но с меньшим риском гипогликемии и увеличения массы тела [10-15].

Литература

1. Yamamoto-Honda R., Takahashi Y., Yoshida Y. et al. Use of insulin glargine in Japanese patients with type 1 diabetes. Intern Med 2007; 46: 937-943.
2. Pieber T.R., Eugene-Jolchine I., Derobert E. Efficacy and safety of HOE901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. The European Study Group of HOE901 in type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 157-162.
3. Jax T., Heise H., Dahmen R. et al. New insulin glargine formulation has a flat and prolonged steady state profile in subjects with type 1 diabetes. Diabetologia 2013; 56(Suppl. 1): S414.
4. Tillner J., Bergmann K., Teichert L., Dahmen R., Heise T., Becker R.H.A. Euglycaemic single dose clamp profile of new insulin glargine formulation in subjects with type 1 diabetes is flat and prolonged. Diabetologia 2013; 56(Suppl. 1): S415.
5. Seino Y., Nanjo K., Tajima N. et al. Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus. Diabetol Int 2010; 1: 2-20.
6. The Expert Committee On The Diagnosis And Classification Of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 1998; 21: S5-S19.
7. Kashiwagi A., Kasuga M., Araki E. et al. International clinical harmonization of glycated hemoglobin in Japan: from Japan Diabetes Society to National Glycohemoglobin Standardization Program values. J Diabetes Investig 2012; 3: 39-40.
8. Steinstraesser A., Schmidt R., Bergmann K., Dahmen R., Becker R.H. Investigational new insulin glargine 300 U/ml has the same metabolism as insulin glargine 100 U/ml. Diabetes Obes Metab 2014; 16: 873-876.
9. Cochran E., Musso C., Gorden P. The use of U‑500 in patients with extreme insulin resistance. Diabetes Care 2005; 28: 1240-1244.
10. Riddle M.C., Bolli G.B., Zieman M., Meuhlen-Bartmer I., Bizet F., Home P.D. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using basal and mealtime insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION1). Diabetes Care 2014; 37: 2755-2762.
11. Yki-Jarvinen H., Bergenstal R.M., Ziemen M. et al. New insulin glargine 300 units/mL versus glargine 100 units/mL in people with type 2 diabetes using oral agents and basal insulin: glucose control and hypoglycemia in a 6-month randomized controlled trial (EDITION2). Diabetes Care 2014; 37: 3235-3243.
12. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal B. et al. New insulin glargine 300 U/mL: glycemic control and hypoglycemia in insulin naive people with T2DM (EDITION3) (Abstract). Diabetes 2014; 63(Suppl. 1): A19.
13. Home P.D., Bergenstal B., Riddle M.C. et al. Glycemic control and hypoglycemia with new insulin glargine 300 U/mL in people with T1DM (EDITION4) (Abstract). Diabetes 2014; 63(Suppl. 1A): LB19.
14. Matsuhisa M., Koyama M., Cheng X.N., Shimizu S., Hirose T. New insulin glargine 300 U/mL: glycemic control and hypoglycemia in Japanese people with T1DM (EDITION JP 1) (Abstract). Diabetes 2014; 63(Suppl. 1A): LB22.
15. Terauchi Y., Koyama M., Cheng X.N., Shimizu S., Hirose T. Glycemic control and hypoglycemia in Japanese people with T2DM receiving new insulin glargine 300 U/mLin combination with OADs (EDITION JP 2) (Abstract). Diabetes 2014; 63(Suppl. 1A): LB24.

Diabetes, Obesity and Metabolism 17: 254-260, 2015.

Статья представлена в сокращении.

Перевод с англ. Натальи Мищенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Оновлений склад препарату Еутирокс®: більша стабільність діючої речовини та безлактозна формула

Первинний гіпотиреоз є одним із найпоширеніших ендокринних захворювань, яке в більшості випадків потребує пожиттєвої гормонозамісної терапії (Taylor P. N. et al., 2018). Клінічний гіпотиреоз уражає кожного трьохсотого мешканця США; більша поширеність спостерігається серед жінок та осіб похилого віку. Симптоми гіпотиреозу варіюють від мінімальних проявів хвороби до станів, які загрожують життю (мікседематозна кома). Типові клінічні ознаки включають непереносимість холоду, швидку втомлюваність, збільшення маси тіла, потемніння шкіри, закрепи, зміни голосу. Більшість ознак і симптомів, які свідчать про дисфункцію щитоподібної залози (ЩЗ), є неспецифічними (особливо ті, що з’являються на ранніх стадіях хвороби), тому діагноз має ґрунтуватися на визначенні рівня тиреотропного гормона (ТТГ) та вільного тироксину (Wilson S. A. et al., 2021)....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Метформін при цукровому діабеті 2 типу: більше, ніж контроль глікемїї

Метформін багато років є препаратом першої лінії в лікуванні цукрового діабету (ЦД) 2 типу й напевне посідатиме цю позицію ще дуже тривалий час. Він є основою лікування ЦД 2 типу завдяки потужній цукрознижувальній дії, відмінному профілю безпеки та низькій вартості, що робить його доступним для всіх пацієнтів із цим захворюванням. Окрім того, метформін має низку плейотропних ефектів, які вигідно вирізняють його серед інших цукрознижувальних препаратів. Лікарям корисно знати про такі властивості метформіну, адже це допоможе їм краще мотивувати хворих на тривале лікування. Пропонуємо огляд свіжих досліджень метформіну, що розкривають його нові грані....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Цукровий діабет і гострі коронарні синдроми

Цукровий діабет (ЦД) – ​один з основних чинників ризику хронічного коронарного синдрому (ХКС), а в >40% пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС) спостерігається ЦД. ЦД зумовлює зростання відсотка смертності в пацієнтів із ГКС, включаючи гострий інфаркт міокарда (ІМ) без підйому сегмента ST (ІМбпST), гострий ІМ із підйомом сегмента ST (ІМпST), реваскуляризацію, зокрема тромболіз або черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) тощо....

15.06.2021 Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ліраглутид у дітей та підлітків із цукровим діабетом 2 типу

У дітей та підлітків із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу основним препаратом вибору є метформін, але за монотерапії цим цукрознижувальним засобом спостерігається досить швидка втрата глікемічного контролю. Мета цього рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження – ​підтвердити перевагу ліраглутиду над плацебо в контролі глікемії у дітей та підлітків із ЦД 2 типу при додаванні до метформіну (з інсуліном або без нього)....