Многофакторный подход к терапии сахарного диабета 2 типа: новый взгляд на старые проблемы

2-3 марта в г. Харькове состоялась традиционная научно-практическая конференция «Достижения и перспективы экспериментальной и клинической эндокринологии» (XIV Данилевские чтения). В рамках мероприятия были освещены практически все актуальные вопросы современной эндокринологии, но, как и в прошлые годы, наибольшее внимание было уделено вопросам профилактики и лечения осложнений сахарного диабета (СД). В работе конференции приняли участие ведущие отечественные эндокринологи, а также известные украинские специалисты из смежных областей медицины. Представленные доклады исчерпывающе осветили современные подходы к лечению СД, его сосудистых и неврологических осложнений, спорные и нерешенные вопросы. 

Концепцию эффективного и безопасного управления СД 2 типа с сопутствующими заболеваниями представила доктор медицинских наук, профессор Нонна Александровна Кравчун (ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины»).
Профессор напомнила, что современный подход к лечению СД 2 типа должен учитывать не только эффективность фармакотерапии в отношении снижения гликемии, но и ее безопасность (риск развития гипогликемии, влияние на массу тела) и возможность применения при наличии сопутствующих заболеваний (болезни сердечно-сосудистой системы, нарушения функции почек, печени). Известно, что такие препараты, как инсулин, производные сульфонилмочевины (СМ) и меглиниды, существенно повышают риск гипогликемии. В свою очередь тяжелая гипогликемия сопряжена с риском сердечно-сосудистых событий, что особенно опасно для пациентов с сердечно-сосудистой патологией в анамнезе.
Напротив, для некоторых препаратов вероятность развития гипогликемии сопоставима с плацебо. В частности, к ним относится достаточно изученный представитель класса ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) – саксаглиптин.
Оценка безопасности данного препарата проводилась в рамках масштабного исследования SAVOR. Это мультицентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание включило 16 492 пациента, которых наблюдали в среднем 2 года. Участники групп сравнения получали сопоставимую стандартную сахароснижающую терапию (70% – метформин, 40% – инсулин, 40% – препараты СМ, 6% – тиазолидиндионы), к которой после рандомизации добавляли саксаглиптин или плацебо. В исследовании принимали участие в основном больные высокого или очень высокого кардиоваскулярного риска: у 80% была диагностирована артериальная гипертензия, у 70% – дислипидемия, 38% ранее перенесли инфаркт миокарда. Многие пациенты получали статины, аспирин, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II. За 2 года наблюдения в группе саксаглиптина не было отмечено увеличения риска по первичной композитной конечной точке (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт или смерть от сердечно-сосудистого заболевания) по сравнению с группой плацебо (7,3 vs 7,2%; р<0,001).
Как показал анализ динамики гликемического контроля, в группе саксаглиптина отмечалось статистически достоверное более выраженное снижение показателя гликемии (HbA_1c) от исходного значения, которое сохранялось в течение 2 лет, в сравнении с таковым в группе плацебо (-0,5 vs -0,2%; p<0,001).
В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании в параллельных группах M. Nowicki и соавт. (2010) изучали влияние терапии саксаглиптином в дозе 2,5 мг на функцию почек по сравнению с группой контроля. В исследование включили пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин за 3 мес до начала исследования и уровнем HbA_1c 7-11%. Через 12 нед терапии саксаглиптин достоверно снижал показатель HbA_1c у пациентов с СД 2 типа и сопутствующей почечной недостаточностью в сравнении с плацебо (снижение составило 0,86 и 0,44% соответственно). Количество побочных явлений и эпизодов гипогликемии было одинаковым для саксаглиптина и плацебо. Персистирующих или клинически значимых изменений средних значений показателей почечной функции на 12-й неделе наблюдения по сравнению с исходными показателями ни в одной из групп не наблюдалось.
Известно, что у 70-100% пациентов с СД 2 типа отмечается неалкогольная жировая болезнь печени, поэтому важно, чтобы сахароснижающий препарат не оказывал негативного влияния на ее функцию. Было показано, что саксаглиптин хорошо переносился пациентами с печеночной недостаточностью. Не было выявлено статистически значимой отрицательной корреляции между общим клиренсом саксаглиптина и степенью печеночной недостаточности, поэтому коррекция дозы саксаглиптина у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности не требуется.

Новый инсулиннезависимый подход к лечению СД 2 типа представил заведующий эндокринологическим отделением Харьковской областной клинической больницы, кандидат медицинских наук Иван Иванович Смирнов.
Докладчик отметил, что у пациентов с СД 2 типа крайне важно достижение контроля гликемии (HbA_1c), поскольку его стойкая нормализация оказывает существенное положительное влияние на прогноз. К сожалению, в реальной клинической практике осуществить это достаточно сложно.
Вследствие сложного многофакторного патогенеза СД 2 типа назначаемая сахароснижающая терапия не может воздействовать на все механизмы развития этого заболевания. В настоящее время уже установлено 8 различных механизмов патогенеза СД 2 типа, получивших название «зловещий октет»: снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы, повышение секреции глюкагона α-клетками, ухудшение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышение ее продукции в печени и реабсорбции в почках, снижение инкретинового эффекта, усиление липолиза, дисфункция нейротрансмиттеров. Поэтому сегодня все чаще говорят о необходимости проведения комбинированной терапии СД 2 типа с включением препаратов с разными механизмами действия.
Одним из перспективных путей контроля гликемии представляется воздействие на почечную реабсорбцию глюкозы. Известно, что почки играют важную роль в поддержании гомеостаза глюкозы в организме, обеспечивая ее фильтрацию и реабсорбцию. В норме основное количество глюкозы реабсорбируется лишь при выраженной гипергликемии (более 10 ммоль/л), часть глюкозы уже не подвергается реабсорбции и выводится с мочой. Этот защитный механизм снижения уровня гликемии у больных СД лег в основу создания нового класса сахароснижающих средств – ингибиторов натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 типа (НЗКТГ-2) в проксимальных канальцах почек.
При назначении данных препаратов возникает вполне закономерный вопрос – к каким осложнениям может привести длительная глюкозурия? Безопасность продолжительной глюкозурии можно наблюдать на примере пациентов, страдающих семейной почечной глюкозурией, которая приводит к потере глюкозы с мочой в среднем до 134 г/сут без значимых клинических проявлений и последствий.
Первым и наиболее изученным представителем этого класса препаратов является дапаглифлозин, обеспечивающий выведение примерно 70 г/сут глюкозы с мочой. На сегодняшний день дапаглифлозин имеет уже достаточно солидную доказательную базу. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, проведенном C.J. Bailey и соавт. (2010), было убедительно показано статистически значимое и устойчивое снижение показателя HbA_1c при добавлении дапаглифлозина к метформину по сравнению с группой, получавшей метформин и плацебо. Было отмечено отсутствие эпизодов тяжелой гипогликемии и достоверное уменьшение массы тела от исходных значений.
В исследовании M.A. Nauck и соавт. (2011) сравнивалось действие комбинаций дапаглифлозина или препарата СМ с метформином. Также была продемонстрирована сопоставимая их эффективность по динамике снижения показателя НbА_1c от исходных значений. Снижение уровня НbА_1c составило по 0,5% для обеих изучаемых групп (p<0,0001). При этом количество пациентов, перенесших 1 и более эпизодов гипогликемии, было более чем в 10 раз ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с группой препаратов СМ (3,5 и 40,8% соответственно).
Дапаглифлозин показан с целью улучшения гликемического контроля у пациентов в возрасте старше 18 лет с СД 2 типа. Препарат может быть назначен как в монотерапии (когда диета и физические упражнения не обеспечивают адекватного контроля гликемии у больных, у которых применение метформина считается нецелесообразным из-за непереносимости или наличия противопоказаний к его применению), так и в составе комбинированной терапии.

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской медицинской академии Наталья Олеговна Перцева раскрыла вопрос выбора сахароснижающих препаратов с точки зрения их влияния на сосудистые осложнения СД.
Наталья Олеговна напомнила, что диабет является тяжелым и прогрессирующим заболеванием, которое связано с развитием как микро-, так и макроваскулярных осложнений, ассоциированных в первую очередь с хронической гипергликемией. Было показано, что повышение уровня HbA_1c на 1% ведет к повышению риска развития сердечно-сосудистых (СС) заболеваний – на 18%, ишемической болезни сердца (ИБС) на 13%, ИБС со смертельным исходом – на 16%, инсульта – на 17%. Очевидно, что единственный способ предотвратить или отдалить развитие этих осложнений – контролировать уровень глюкозы, максимально приближая его к целевой отметке при минимальном риске гипогликемий.
Однако не все сахароснижающие препараты одинаково эффективно снижают HbA_1c и защищают пациента от осложнений.
В исследовании UKPDS было показано уменьшение кардиоваскулярного риска при назначении метформина. Однако кардиопротекторные свойства препарата обнаружены при применении у небольшой группы больных, а именно у 342 пациентов с избыточной массой тела, поэтому не стоит экстраполировать эти данные на всю популяцию пациентов с СД 2 типа. У пациентов с СД 2 типа и нормальной массой тела никаких преимуществ в применении метформина в плане снижения кардиоваскулярного риска не было доказано. Поэтому был сделан вывод, что метформин обеспечивает кардиопротекцию у пациентов с СД 2 типа, страдающих ожирением. Для больных без ожирения метформин существенных преимуществ перед другими сахароснижающими препаратами не имеет.
В последнее время неоднократно обсуждался вопрос назначения ингибиторов ДПП-4. Разные представители класса ДПП-4 в монотерапии снижают уровень HbA_1c в среднем на 0,6-0,8%. К сожалению, большинству пациентов как с впервые выявленным диабетом, так и тем, кто уже получает медикаментозную терапию 1-й линии, этого уже недостаточно.
В исследовании Sifri и соавт., в котором оценивалась безопасность разных сахароснижающих лекарственных средств, было доказано, что эпизоды гипогликемии на препарате ситаглиптин возникали реже, чем на глимепириде и глибенкламиде, но чаще, чем на гликлазиде.
Результаты исследований SAVOR, EXAMINE продемонстрировали, что риск развития кардиоваскулярной смертности, нефатального ИМ, нефатального ишемического инсульта был одинаковым в группе саксаглиптина и плацебо, а также алоглиптина и плацебо. То есть ни саксаглиптин, ни алоглиптин не показали снижения кардиоваскулярного риска. Кроме того, в исследовании SAVOR не было отмечено уменьшения риска развития нефропатии.
Рассматривая группу препаратов СМ, следует вспомнить об исследовании ACCORD, целью которого было продемонстрировать возможные эффекты интенсивной сахароснижающей терапии на риск развития СС осложнений и выживаемость пациентов с СД 2 типа. В основу исследования ACCORD был положен принцип достижения контроля гликемии любыми возможными средствами. Так, 78% пациентов получали глимепирид, 95% – метформин, 92% – глитазон и 77% – инсулин. В результате в группе интенсивного контроля гликемии средний уровень HbA_1c достиг 6,4%, что было достоверно ниже, чем в группе стандартного контроля гликемии, в которой уровень HbA_1c составил 7,5%.
Агрессивный контроль HbA_1c на основе назначения метформина, глимепирида с активной инсулинотерапией привел к достоверному увеличению общей смертности пациентов на 22% (р=0,04) и к значительному возрастанию кардиоваскулярной смертности на 35% (р=0,02) в сравнении с группой стандартной сахароснижающей терапии. Такое достоверное увеличение смертности вынудило к досрочному завершению исследования.
В то же время исследования с таким представителем класса препаратов СМ, как гликлазид, показывают совсем другие результаты. В исследовании ADVANCE изучались потенциальные преимущества интенсивной пошаговой сахароснижающей терапии с применением гликлазида по сравнению с традиционным режимом лечения данной категории пациентов. Основной целью было выяснить, приведет ли более жесткий контроль гликемии (до уровня HbA_1c 6,5%) при СД 2 типа к достоверному снижению риска развития опасных осложнений диабета. Длительность наблюдения составила 5 лет. В результате было показано, что интенсивная терапия гликлазидом с пошаговым (при необходимости) добавлением сахароснижающих средств других классов дает возможность безопасного снижения уровня HbA_1c крови до 6,5%.
В группе интенсивного контроля гликемии в исследовании ADVANCE было в 7 раз меньше эпизодов гипогликемии, чем в такой же группе исследования ACCORD (где из препаратов СМ пациенты принимали глимепирид), и в 2 раза меньше, чем в исследовании UKPDS (в данном исследовании пациенты принимали метформин и препараты СМ).
Только в исследовании ADVANCE было показано снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений диабета на 10% в группе интенсивной сахароснижающей терапии по сравнению с группой традиционного лечения. Кроме того, в исследовании ADVANCE было доказано достоверное уменьшение риска микроваскулярных осложнений. Дополнительный анализ данных исследования ADVANCE продемонстрировал снижение риска развития диабетической нефропатии на 21%. При этом более чем у половины больных с нефропатией в группе интенсивной терапии удалось добиться обратного развития нефропатии, то есть перехода от стадии макро- к микроальбуминурии и от микро- к нормоальбуминурии.

Заведующая кафедрой внутренней медицины № 3 Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Лариса Владимировна Журавлева рассказала о возможностях оптимизации антиатеросклеротической терапии у пациентов с СД.
Профессор напомнила, что СД начинается как болезнь обмена веществ, а заканчивается как сосудистая патология. Это обусловливает необходимость проведения мощной вазопротекторной терапии. В патогенезе сосудистых осложнений СД 2 типа, помимо гипергликемии, большую роль играют дислипидемия, активация системного оксидантного стресса и системного воспаления, способствующих быстрому прогрессированию атеросклероза (макрососудистые поражения). Поэтому вазопротекторная терапия у пациентов с СД должна быть направлена на нормализацию вышеперечисленных нарушений.
Традиционно наиболее эффективными гиполипидемическими лекарственными средствами считаются статины. Результаты исследования CARDS (Collaborative atorvastatin diabetes study) показали, что применение препарата из группы статинов в стандартной дозе способствовало достоверному снижению риска развития СС осложнений на 37% по сравнению с плацебо в течение 4 лет терапии. Однако стандартная терапия статинами обеспечивает только частичное снижение риска (макроваскулярного – на 30%, микроваскулярного – на 50%), и пациенты с заболеваниями сердца и СД остаются незащищенными от высокого остаточного риска.
Перспективным дополнением гиполипидемической терапии статинами является применение естественного метаболита – α-липоевой кислоты (АЛК). Помимо гиполипидемического эффекта, АЛК обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Этот эффект обусловлен наличием в ее молекуле двух тиоловых групп, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов.
В отличие от других антиоксидантов, которые работают только в водной или липидной среде (например, витамины Е и С), липоевая кислота необычна тем, что она функционирует как гидрофильно-липофильное соединение, благодаря чему хорошо распространяется в организме – и в клеточных мембранах, и в цитоплазме клеток.
Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные подтверждают эффективность внутривенного и перорального применения препаратов АЛК. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании V. Gianturco и соавт. также сообщили о достоверном повышении уровня ЛПВП и незначительном снижении концентрации ЛПНП у больных СД 2 типа, получавших АЛК в дозировке 400 мг в сутки, в сравнении с группой контроля.
В исследовании Н. Kim и соавт. при применении АЛК в дозировке 1200 мг в сутки в течение 12 недель у пациентов с ожирением наблюдалось снижение уровня общего холестерина на 8% и недостоверное снижение уровня ЛПНП.
В исследовании Y. Zhang и соавт. изучалось влияние инъекционного введения 600 мг АЛК в течение 2 недель на липидный обмен, показатели оксидантного стресса, воспаления, инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и НТГ. Наряду с уменьшением инсулинорезистентности достоверно уменьшились уровни малонового диальдегида, провоспалительных цитокинов – TNF, IL-6, наблюдалось снижение уровня свободных жирных кислот, общего холестерина, ЛПНП, мелких плотных ЛПНП, модифицированных ЛПНП, триглицеридов (р<0,01).
Таким образом, АЛК влияет на большинство звеньев патогенеза сосудистых осложнений у больных СД 2 типа, в том числе эндотелиальную дисфункцию, дислипидемию и атеросклероз, что свидетельствует о рациональности ее использования в комплексной терапии СД. Тем не менее необходимы дальнейшие исследования, доказывающие влияние препаратов АЛК на снижение кардиоваскулярного риска у данной группы пациентов.

О современных подходах к профилактике и лечению диабетической ретинопатии (ДР) рассказал заведующий кафедрой глазных болезней Харьковского национального медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Павел Андреевич Бездетко.
В самом начале доклада профессор обратил внимание на то, что ключевым фактором развития ДР является дефицит инсулина, вызывающий внутриклеточное накопление сорбитола и фруктозы и, как следствие – повышение осмотического давления и развитие внутриклеточного отека. В дальнейшем происходит утолщение эндотелия капилляров, сужение их просвета, нарушение проницаемости сосудистой стенки и межклеточный отек тканей сетчатки. Прогрессирующая облитерация ретинальных капилляров приводит к ишемизации сетчатки. Ишемизированная ретинальная ткань не погибает, а вырабатывает вазопролиферативный фактор, способный стимулировать образование новых сосудов. Именно пролиферация новообразованных сосудов является непосредственной причиной слепоты.
Основные цели медикаментозного лечения ДР – остановка/замедление прогрессирования заболевания и предотвращение потери зрения. Важную роль играет надлежащий контроль у пациентов с диабетом. В ряде исследований было убедительно доказано, что интенсивная сахароснижающая терапия на 23% уменьшает риск возникновения ДР и на 58% – риск дальнейшего развития диабетического макулярного отека.
Однако, несмотря на интенсивное многофакторное лечение диабета, ДР развивалась или прогрессировала у 25% пациентов спустя 4 года и у половины пациентов в течение 8 лет (P. Gaede et al., 2003). Поэтому контроль HbA_1c – единственное условие эффективной профилактики ДР.
Важной составляющей профилактики и терапии ДР являются препараты, содержащие ксантофильный каротиноид лютеин. В экспериментальных работах было доказано, что лютеин оказывает протекторное действие на нейроны сетчатки и способствует повышению их выживаемости.
В комплексную схему лечения ДР целесообразно также включать омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые являются конкурентными антагонистами арахидоновой кислоты – основного субстрата провоспалительных цитокинов. Установлено, что на фоне использования препаратов омега-3 ПНЖК отмечается уменьшение продукции метаболитов простагландина Е2, снижение уровня мощного вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2, что обеспечивает вазопротекцию сетчатки.
Хороший лечебный и профилактический эффект при ДР оказывают фибраты. В исследовании ACCORD-EYE включение фенофибрата в комплексную терапию у пациентов с СД 2 типа способствовало снижению прогрессирования ДР на 40%, а в исследовании FIELD на фоне раннего начала лечения фенофибратом наблюдалось снижение потребности в проведении первой лазерной фотокоагуляции на 31%.
На пролиферативной стадии ДР показаны ретинодеструктивные вмешательства. Общепринятым показанием для их проведения является пролиферативная ретинопатия с высоким риском. С точки зрения уменьшения неоваскуляризации наиболее эффективной считается панретинальная лазеркоагуляция. Данная методика эффективна в 89% случаев и характеризуется минимальной частотой геморрагий в ходе коагуляции (в 3% случаев) и ухудшения зрения (в 11% случаев) в течение более 12 мес наблюдения. Считается, что положительное воздействие панретинальной лазеркоагуляции при ДР обеспечивается: снижением ретинальных потребностей в кислороде и использованием большего количества кислорода интактной сетчаткой; разрушением гипоксичной ткани, продуцирующей вазопролиферативный фактор; устранением неперфузируемых капилляров; открытием новых каналов для метаболического транспорта путем образования «отверстий» в пигментном эпителии.
В развитых странах мира широкое распространение получила ангиостатическая медикаментозная терапия, направленная на ингибирование вазопролиферативного фактора. К таким препаратам относятся моноклональные антитела к ангиогенным ростковым факторам, ингибиторы ферментов (маталлопротеаз, тирозинкиназ, протеинкиназы С), кортикостероиды, интерфероны и др. К сожалению, в основном это очень дорогостоящие препараты, и поэтому они недоступны большинству пациентов.

Подготовил Вячеслав Килимчук