Ранні репродуктивні втрати: етіологія, патогенетичні аспекти, діагностичні та лікувальні заходи

В умовах сьогодення спонтанне переривання вагітності на ранніх термінах розглядається не тільки як важлива складова та невід’ємний елемент природного відбору, але і як один із перших проявів серйозних патологічних змін репродуктивного здоров’я жінки, які майже в 30% спостережень є причинами подальших репродуктивних втрат. Ризик такого переривання становить 10-20% всіх вагітностей, а якщо ж ураховувати випадки репродуктивних втрат, які трапляються впродовж перших 14 днів після зачаття, що визначаються через динаміку рівня хоріонічного гонадотропіну людини, то цей показник може бути значно збільшений [1-3].

Згідно з міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) до ранніх репродуктивних втрат відносять такі патологічні стани: «спонтанний аборт – O03», «викидень, що не відбувся – O02.1» (або «завмерла вагітність») та «позаматкова вагітність – О00». У структурі спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах провідне місце посідають спонтанні аборти, які складають 80-90% випадків переривання вагітності в першому триместрі, кількість яких в Україні становить понад 13 тисяч на рік, а завмерлих вагітностей – понад 2 тисячі на рік [1, 4, 5].

Викидень, що не відбувся (завмерла вагітність), – комплекс патологічних симптомів, що включає внутрішньоутробну загибель плода (ембріона), патологічну інертність міометрія і порушення системи гомеостазу. Завмерла вагітність являє собою особливу форму невиношування вагітності, для якої характерним є досить тривалий прихований перебіг, що значною мірою ускладнює її своєчасну діагностику. Таким чином, за умов спонтанного аборту стимулюється скоротлива діяльність матки, і продукт зачаття видаляється самостійно, а за умов викидня, що не відбувся, спостерігається його затримка в порожнині матки, що потребує проведення оперативного вишкрібання. Останніми роками відзначається зростання частоти завмерлої вагітності ранніх термінів гестації, що, імовірно, можна пов’язати з широким впровадженням сучасних діагностичних технологій, які допомагають діагностувати цю патологію на ранніх термінах, до появи клінічних симптомів [6-8].

Загрозливий викидень, як ускладнення гестаційного процесу, зустрічається в 20-30% вагітностей, що за відсутності своєчасного лікування майже в половині випадків може завершитися спонтанним перериванням вагітності. Це зумовлює необхідність своєчасної діагностики та лікування вказаної патології з метою запобігання репродуктивним втратам [9, 10].

Як відомо, ранні репродуктивні втрати є поліетіологічною патологією, при цьому відсутня чітка класифікація етіологічних чинників, що певною мірою зумовлюється складністю ототожнення численних патогенних факторів і механізмів їхньої взаємодії. На сучасному етапі до основних причин спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах відносять генетичні, ендокринні порушення, інфекційно-запальні захворювання, імунологічні механізми та тромбофілії (табл. 1). Одні з вищевказаних причин безпосередньо призводять до закладки аномального ембріона, а інші створюють несприятливі умови для нормального розвитку вагітності. Поряд з цим у 20-40% жінок зі спонтанним перериванням вагітності на ранніх термінах етіологія захворювання залишається остаточно нез’ясованою [11-13].

Однією з основних причин ранніх репродуктивних втрат є генетичні порушення, а саме різні хромосомні аномалії. Порушення нормального каріотипу людини виникає на ранніх стадіях дроблення зиготи і супроводжується множинними вадами розвитку, більшість із яких є несумісними з життям і закінчуються спонтанним перериванням вагітності. Репродуктивні втрати починаються з моменту запліднення, при цьому від 10 до 15% запліднених клітин не здатні до імплантації. У цілому преембріонічні втрати як наслідок неповноцінної імплантації можуть сягати 50-75%. Це свідчить про те, що преклінічні втрати є своєрідним інструментом природного відбору, так само як і спорадичні ранні репродуктивні втрати. Існує думка, що хромосомна патологія людини залежить не тільки від інтенсивності мутаційного процесу, але й від ефективності відбору. У більшості випадків хромосомна патологія виникає внаслідок мутацій у статевих клітинах батьків із нормальним хромосомним набором de novo в результаті порушення процесу мейозу та мітозу [14-16].

Вагомим чинником у патогенезі репродуктивних втрат є порушення анатомії матки, що становить від 15 до 30% усіх випадків спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах. Анатомічні причини спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах умовно поділяються на три основні категорії: вроджені аномалії розвитку матки (внутрішньоматкова перетинка, однорога матка, дворога матка, подвоєння матки, рудиментарна матка або дворога з рудиментарним рогом); набуті анатомічні зміни (міома матки, поліпи ендометрія, сінехії, ендометріоз); функціональна неспроможність шийки матки (вроджена або набута істміко-цервікальна недостатність). За наявності вад розвитку матки механізм переривання вагітності зумовлений порушенням процесу імплантації плідного яйця, неповноцінністю ендометрія внаслідок недостатньої васкуляризації органа, а також змінами функціональних і просторових взаємовідносин міометрія [17, 18].

Одне з чільних місць в етіопатогенезі спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах посідають інфекційні фактори. За даними літератури, запальні захворювання органів малого таза наявні у 55-70% жінок із невиношуванням вагітності. При цьому причиною ранніх репродуктивних втрат вважається персистуюча бактеріальна та вірусна інфекція, оскільки метаболіти запального процесу спричиняють цитотоксичну дію на трофобласт і викликають відшарування хоріона [19-21].

Серед вітчизняних і зарубіжних авторів питання щодо ролі інфекції в генезі невиношування вагітності залишається ще й досі дискутабельним. На думку одних дослідників, інфекція є одним зі значущих факторів невиношування вагітності, як спорадичного, так і звичного, проте інші дослідники вважають, що роль інфекцій можлива лише за умов спорадичного невиношування, а при звичному викидні не має істотного значення [22-25].

На особливу увагу в етіології ранніх репродуктивних втрат заслуговують інфекції, що передаються статевим шляхом. Серед них найбільш небезпечними патогенними організмами вважаються хламiдiї, які зустрічаються у близько 60% жінок із невиношуванням вагітності та здатні ускладнювати гестаційний процес. При цьому у чверті інфікованих жінок завершення вагітності є несприятливим. Найбільш частими ускладненнями вагітності у жінок з урогенітальним хламідіозом є загроза переривання вагітності, завмерла вагітність на ранніх термінах гестації, аномалії плацентації та плацентарна дисфункція [26-28].

На сучасному етапі питання патогенезу різноманітних ускладнень вагітності розглядаються з позицій клінічної імунології. На теперішній час встановлено, що для нормального перебігу процесів імплантації, росту й розвитку ембріона необхідне створення в організмі матері стану імуносупресії, що, у свою чергу, приводить до формування захисного бар’єра і попереджає відторгнення напівчужерідного плода. Зміни імунної ефекторної відповіді можуть бути причиною неадекватної відповіді матері на розвиток вагітності, що іноді призводить до безплідності або невиношування вагітності. У першому триместрі серед імунних факторів, що призводять до ускладнень і спонтанного переривання вагітності, виділяють такі: антифосфоліпідний синдром, наявність антитіл до хоріонічного гонадотропіну, сумісність подружжя за антигенами системи HLA, порушення в клітинно-опосередкованому імунному механізмі, зокрема в Т-хелперній ланці та секреції цитокінів.

Однією з імунологічних причин ранніх репродуктивних втрат є антифосфоліпідний синдром (АФС), який характеризується продукцією аутоантитіл до негативно заряджених фосфоліпідів, клінічно пов’язаний із тромбозами, тромбоцитопенією, ускладненим перебігом вагітності та невиношуванням вагітності. АФС зустрічається приблизно у 5% жінок, при цьому в 30% з них він є основною причиною невиношування. За антифосфоліпідного синдрому під час вагітності розвиваються тромбоемболічні ураження трофобласта й плаценти з формуванням плацентарної недостатності, загибелі плода, викиднів і відшарувань плаценти. Вагітних із первинним АФС виділяють в окрему групу ризику, що зумовлюється значимістю проблеми й особливостями тактики ведення вагітності, оскільки без проведення необхідного лікування загибель плода спостерігається у 90-95% випадків [29-34].

У патогенезі ранніх репродуктивних втрат особливу роль відводять гормональним чинникам. Частота ендокринної патології коливається в межах від 15 до 40%. До провідних гормональних факторів переривання вагітності відносять недостатній функціональний стан яєчників, гіперандрогенні стани, гіперпролактинемію та патологію щитоподібної залози. Варто зауважити, що гормональні чинники як причина невиношування вагітності, з одного боку, можуть бути пов’язані з розладами процесів фолікулогенезу, формування та розвитку жовтого тіла, що призводить до порушення стероїдогенезу. З іншого боку, вагомим фактором спонтанного переривання вагітності на ранніх термінах є дисфункція або руйнування рецепторного апарата ендометрія, що виникає внаслідок запальних захворювань органів малого таза та перенесених оперативних втручань [35-37].

У структурі гормональних причин невиношування вагітності провідне місце відводять порушенню функціонального стану яєчників, як первинній, так і вторинній гіпофункції. Необхідно розуміти, що гіпофункція яєчників, гіперпролактинемія та гіперандрогенія зрештою призводять до розвитку недостатності лютеїнової фази (НЛФ), що є найбільш поширеною причиною переривання вагітності на ранніх термінах (60-80% випадків). Під впливом прогестерону у середині лютеїнової фази менструального циклу відбувається секреторна трансформація ендометрія з відкриттям «вікна імплантації» протягом 3-4 діб. У цей період спостерігаються певні зміни в клітинах усіх шарів ендометрія, що спрямовані на процес імплантації бластоцисти [38, 39].

Під час вагітності на ранніх термінах прогестерон запускає каскад протекторних механізмів. Установлено, що в умовах достатньої кількості прогестерону материнські лімфоцити активують рецептори до прогестерону. Поряд із цим прогестерон, контактуючи з лімфоцитами крові, сприяє утворенню білка – прогестерон-індукованого блокуючого фактора (ПІБФ). Цьому білку відведена ключова роль у регуляції імунної відповіді матері. Саме ПІБФ має антиабортивний ефект і перешкоджає перериванню вагітності.

Антиабортивний ефект ПІБФ реалізується за рахунок таких механізмів:

• стимулює синтез асиметричних антитіл, які допомагають приховати антигени плода від материнської імунної системи;
• під час вагітності збільшується кількість природних кілерних клітин (NK), які в умовах недостатньої кількості прогестерону активуються та сприяють руйнуванню клітин трофобласта й ембріона. ПІБФ пригнічує їхню активність;
• ПІБФ змінює співвідношення цих клітин у бік переважання Т-хелперів 2 типу, яких стає більше, ніж руйнівних клітин 1 типу. В результаті ПІБФ запускає клітинно-гуморальні імунні механізми, що сприяє збереженню вагітності.

Отже, стає зрозумілим, що без достатнього рівня прогестерону неможливо отримати достатню кількість ПІБФ, це ставить під загрозу пролонгування вагітності [40, 41].

Друге місце в структурі ендокринних причин ранніх репродуктивних втрат посідають гіперандрогенні стани, які, згідно з літературними джерелами, зустрічаються у 21-48% випадків. Як правило, настання вагітності є можливим за наявності стертих або маловиражених форм гіперандрогенії, а також за змішаних форм. Як було зазначено вище, механізм переривання вагітності при гіперандрогенних станах відбувається внаслідок негативного впливу андрогенів на судини ендометрія, міометрія та хоріона, а також формування неповноцінного жовтого тіла. Окрім того, через вплив надлишку андрогенів пригнічується гормонопродукуюча функція плаценти та підвищується ризик розвитку плацентарної недостатності з внутрішньоутробною затримкою розвитку плода [2, 12, 35].

На сучасному етапі багато аспектів патогенезу акушерських ускладнень і гінекологічної патології розглядаються з позиції генетичної детермінованості. На рисунку 1 подано основні групи генів, поліморфізм яких асоційований із невиношуванням вагітності.

Протягом останніх десятиліть вітчизняні та зарубіжні дослідники досить активно проводять молекулярно-генетичні дослідження щодо визначення ролі поліморфізму генів, відповідальних за розвиток тромбофілічних ускладнень, порушень системи детоксикації, дефектів фолатного обміну, гормональної недостатності, імунологічної неспроможності як предиктора репродуктивних втрат. Встановлені несприятливі комбінації поліморфних варіантів генів, що можуть розглядатись як основні причини акушерської патології, а саме невиношування вагітності, гестозу, плацентарної дисфункції, затримки внутрішньоутробного розвитку плода.

Вважається, що зміни на генному рівні створюють лише необхідні передумови для розвитку мультифакторіальної патології. Проте за умов поєднання неповноцінних, функціонально слабких алелей на тлі дії несприятливих чинників зовнішнього середовища такі генні поліморфізми можуть відігравати важливу роль у патології вагітності та порушенні ембріонального розвитку [10, 34].

Аналіз літературних джерел встановив, що на сьогоднішній день недостатньо вивченим залишається аспект генетичної детермінованості гормональних порушень. Зарубіжні дослідники намагаються проаналізувати взаємозв’язок між поліморфними варіантами генів рецепторів стероїдних гормонів із наявністю гормон-залежних захворювань (передменструальний синдром, ендометріоз, міома матки, синдром полікістозних яєчників – СПКЯ) і ускладненнями гестаційного процесу, невдачами екстракорпорального запліднення, ранніми репродуктивними втратами і безплідністю [42-44].

Результати проведених досліджень мають суперечливий характер і не дають цілісного уявлення про можливий зв’язок між зазначеними явищами та шляхами реалізації генетичного коду, що зумовлює необхідність і актуальність проведення подальших досліджень у цьому напрямку (табл. 2).

За результатами дослідження D.W. Cramer і співавт. (2003) із залученням 317 жінок із двома і більше неуспішними перенесеннями ембріонів і 288 вагітних жінок після першої успішної спроби ембріотрансферу було встановлено, що поліморфізм гена рецептора прогестерону асоційований зі збільшенням кількості невдалих спроб імплантації [42].

Дослідження, проведені тайванськими вченими (M.T. Su et al., 2011), підтвердили, що поліморфізм гена рецептора прогестерону (PROGINS) створює передумови для ідіопатичного невиношування вагітності у жінок їхньої популяції [43].

У роботі індійських дослідників (D. Tiwari et al., 2015) було зазначено, що наявність мутацій гена MTHFR і рецептора прогестерону (PROGINS) є генетичним фактором ризику невиношування вагітності, оскільки асоціюється з достовірним збільшенням ризику передчасних пологів і негативного результату вагітності [44].

Проте в низці інших досліджень не підтвердилася наявність взаємозв’язку між поліморфізмом генів рецепторів стероїдних гормонів і спонтанним перериванням вагітності [45, 46].

Таким чином, на сучасному етапі завдяки вдосконаленню лабораторних та інструментальних методів діагностики можна отримати дані щодо різноспрямованих гормональних порушень у жінок зі спонтанним перериванням вагітності на ранніх термінах. Однак, незважаючи на вищезазначене, ще й досі остаточно не сформована думка щодо генетичних детермінант гормональних порушень у жінок із загрозою викидня та ранніх репродуктивних втрат, це потребує прискіпливого вивчення. Можливість ранньої доклінічної діагностики акушерської патології дасть змогу провести профілактичне лікування та запобігти спонтанному перериванню вагітності.

Як було зазначено вище, початкові етапи вагітності є досить значущими для подальшого розвитку плода та, відповідно, стану здоров’я дитини. Протягом першого триместру вагітності в організмі жінки відбувається ціла низка фізіологічних процесів, спрямованих на її збереження та пролонгування. Ці процеси утворюють фундамент майбутньої вагітності, проте його міцність залежить від багатьох чинників. Частина фізіологічних процесів стосується структурних змін матки, а саме її гемодинамічної перебудови. При цьому відбувається формування гемодинамічної підсистеми, перебудова маткової гемодинаміки, унікальні процеси ангіогенезу, морфофункціональна перебудова спіральних артерій з утворенням матково-плацентарних судин.

Головною сполучною ланкою функціональної системи мати–плацента–плід є матково-плацентарний і плодово-плацентарний кровообіг, що забезпечує безупинну доставку крові матері та плода до плацентарного бар’єра. Саме від стану матково-плацентарного кровотоку залежить розвиток вагітності, зміни в ньому є початковими ознаками можливих проблем. Порушення функціонування цієї системи відіграє провідну роль у патогенезі плацентарної дисфункції, що послідовно ускладнюється загрозою переривання вагітності з ранніх термінів.

Гемодинамічні порушення в системі мати–плацента–плід пов’язані з неповним розвитком судинної системи плаценти та матково-плацентарних судинних зв’язків і проявляються у порушенні матково-плацентарного кровотоку з виключенням з кровообігу окремих зон плаценти. Становлення адекватного матково-плацентарного кровотоку має принципове значення для нормального розвитку вагітності. У майбутньому в таких пацієнток може спостерігатися вторинна недостатність, під час якої відмічаються порушення транспортної, трофічної, ендокринної, метаболічної, антитоксичної функцій плаценти, що лежить в основі патології плода та новонародженого. Плацентарна недостатність розвивається в кожної другої жінки з високим ризиком переривання вагітності. Водночас загроза переривання вагітності в першому триместрі з наявністю часткового відшарування плідного яйця та утворення ретрохоріальної гематоми є фактором ризику первинної плацентарної недостатності та її проявом, що поглиблює порушення гемодинаміки в системі мати–хоріон–ембріон. Морфологічною основою розвитку плацентарної недостатності у жінок із загрозою переривання вагітності та викиднем, що розпочався в ранні терміни, є зміни мікроциркуляції в спіральних артеріях унаслідок первинного порушення анатомічної будови преплацентарного ложа матки [47, 48].

Незважаючи на велику кількість досліджень, присвячених вивченню перебудови маткової гемодинаміки за умов фізіологічного й ускладненого перебігу вагітності, багато патогенетичних аспектів до цього часу залишаються нез’ясованими та дискусійними, що свідчить про необхідність подальшого поглибленого вивчення й пошуку скринінгових маркерів, нових підходів до своєчасної та адекватної корекції виявлених порушень.

Перший триместр вагітності – це найбільш складний і відповідальний період, який визначає її подальший перебіг. Деякі автори називають перший триместр вагітності періодом втрачених можливостей, оскільки своєчасна діагностика та корекція патологічних відхилень, які можна виявити саме на ранніх етапах вагітності, є принципово важливими для подальшого розвитку вагітності. Отже, реальні можливості зниження частоти репродуктивних втрат і покращення показників перинатальної захворюваності та смертності полягають у якісному моніторингу під час вагітності, вчасному виявленні та корекції патологічних зрушень у разі загрози викидня на ранніх термінах гестації.

На сьогоднішній день у лікувальних підходах у разі загрозливого викидня залишаються нерозв’язаними багато питань. Досить гострими та дискусійними є питання щодо оптимального терміну початку лікування. Враховуючи зростання частоти виявлення запальних захворювань статевих органів та інфекцій, що передаються статевим шляхом, під час вагітності актуальним є питання можливості та необхідності проведення протизапального лікування у жінок, які не проходили преконцепційну підготовку.

Клінічні протоколи надання медичної допомоги МОЗ України жінкам із загрозою викидня на ранніх термінах гестації узгоджуються зі світовими стандартами, згідно з якими збереження вагітності до 8 тижнів не рекомендується і відбувається тільки на вимогу вагітної жінки.

Головною метою лікування загрозливого викидня на ранніх термінах є розслаблення матки, зупинка кровотечі та збереження вагітності за наявності в матці життєздатного ембріона чи плода. При цьому лікування має бути безпечним, із використанням медикаментозних і немедикаментозних засобів. Немедикаментозна терапія загрозливого викидня передбачає дотримання лікувально-охоронного режиму, фізичного та статевого спокою, проте ефективність такого заходу є помірною.

Не викликає сумнівів, що будь-які медикаментозні препарати, які застосовуються під час вагітності, не повинні мати тератогенного або ембріотоксичного ефекту. Медикаментозне лікування загрозливого викидня передбачає призначення спазмолітиків і седативних засобів, але слід розуміти, що не існує доказів ефективності й безпеки їх застосування з метою попередження переривання вагітності.

Ключовим компонентом базової терапії загрозливого викидня на ранніх термінах гестації є патогенетично обґрунтована гормональна терапія, що передбачає призначення препаратів прогестерону. На сьогоднішній день доцільність і ефективність застосування прогестерону на ранніх термінах гестації за умов загрозливого викидня не викликає жодних сумнівів у клініцистів. Поряд із цим протягом багатьох років проводяться дослідження, у тому числі плацебо-контрольовані, щодо вивчення безпечності й ефективності застосування прогестерону під час вагітності з метою її пролонгування та покращення результатів.

Проведений групою науковців (H.A. Wahabi et al., 2011) Кокранівський метааналіз «Progestogen for treating threatened miscarriage» чотирьох рандомізованих і квазірандомізованих досліджень із залученням 421 жінки показав істотне зниження частоти спонтанного викидня з використанням прогестагенів у порівнянні з плацебо або відсутністю лікування (відносний ризик (ВР) 0,53; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,35-0,79). При цьому частота вроджених аномалій не відрізнялася між новонародженими від матерів, які отримували прогестагени, і таких, що не отримували лікування (ВР 0,70; 95% ДІ 0,10-4,82). Це дало змогу дослідникам зробити висновок щодо ефективності та безпечності використання прогестагенів із метою лікування загрозливого викидня [49].

Поряд із цим результати іншого метааналізу, «Use progestagens during early pregnancy», проведеного групою інших дослідників (G. Dante et al., 2013) щодо 17 рандомізованих досліджень із вивчення ефективності використання прогестерону з метою лікування загрозливого викидня та звичного невиношування на ранніх термінах вагітності показали дещо суперечливі результати. Згідно з отриманими даними не було встановлено істотних доказів на підтримку рутинного використання прогестагенів для лікування загрозливого викидня. Водночас було встановлено достовірне зниження частоти викидня у жінок зі звичним невиношуванням вагітності. Цей висновок був отриманий із різними типами прогестагенів, тому, безумовно, заслуговує на подальше вивчення [50].

Численні вітчизняні та зарубіжні дослідження довели наявність прогестеронової недостатності у більшості жінок із загрозливим викиднем і репродуктивними втратами в анамнезі, що відбувається через різноманітні патогенетичні механізми. Тому призначення гормональної терапії прогестероном є патогенетично обґрунтованим у цієї категорії жінок. З одного боку, гестагени забезпечують адекватний процес децидуалізації ендометрія, підвищення синтезу NO та вазодилатацію, з іншого – сприяють зниженню скорочувальної активності міометрія та чинять імуномодулюючий ефект за рахунок пригнічення кілерних реакцій відторгнення в ендометрії та децидуальної тканини й індукції синтезу асиметричних антитіл, що маскують антигени плода батьківського походження [38, 40].

Показаннями до використання прогестерону є:

• наявність в анамнезі двох і більше спонтанних викиднів у першому триместрі (звичний викидень);
• доведена до вагітності НЛФ;
• безплідність в анамнезі;
• вагітність, що настала в результаті використання допоміжних репродуктивних технологій.

Таким чином, треба ще раз зауважити, що застосування прогестерону за будь-якими іншими показаннями не має доведеної ефективності.

Сьогодні з цією метою використовують різні препарати прогестерону:

• розчин прогестерону (ін’єкційне введення);
• мікронізований прогестерон (вагінальне або пероральне введення);
• синтетичні похідні прогестерону (перорально).

Потрібно наголосити, що їх не можна призначати одночасно. При цьому дози лікарських засобів підбираються індивідуально, під контролем клінічних і лабораторних показників. Гормональні препарати призначаються в мінімальних, але ефективних дозах. У будь-якому разі не слід перевищувати дози, встановлені виробником, оскільки дози прогестерону, які відповідають критеріям ефективності й безпеки, ще й досі остаточно невідомі.

Як ін’єкційну форму прогестерону застосовують 1% та 2,5% розчин натурального прогестерону по 1 мл для внутрішньом’язового введення, який протягом багатьох років залишався базовим препаратом у лікуванні невиношування вагітності. Внутрішньом’язове застосування сприяє швидшій і тривалішій дії завдяки депонуванню в жировій тканині та накопиченню прогестерону в сироватці крові. Проте варто зауважити, що внутрішньом’язове застосування препарату є інвазивним і незручним, а також асоціюється з великою кількістю можливих побічних ефектів. Було встановлено, що внутрішньом’язове застосування прогестерону підвищує ризик розвитку гестаційного діабету, тож потребує більш пильного спостереження за цією категорією жінок. Поряд із цим, окрім системної побічної дії, можливе виникнення місцевих побічних ефектів у вигляді болючості, крововиливів та інфільтратів у місцях ін’єкцій.

Недоліками перорального застосування препаратів прогестерону вважають високу частоту системних побічних ефектів, таких як запаморочення, головний біль, сонливість, нудота, блювання. Останні вказані побічні ефекти обмежують можливість використання цього методу введення за умов раннього гестозу.

Протягом останніх років усе більш широко застосовуються препарати мікронізованого прогестерону. Згідно з опублікованими в 2014 році даними світового опитування, проведеного в 408 клініках допоміжних репродуктивних технологій у 82 країнах на п’яти континентах, у 77% випадків застосовували мікронізований прогестерон інтравагінально; частота призначення ін’єкційних форм скоротилася до 5% (замість 13% в 2009 році), а пероральних форм гестагенів – до 0,5% [55].

Важливим є те, що незалежно від способу отримання прогестерону він є природним гормоном, оскільки за своєю структурою абсолютно ідентичний молекулі прогестерону, що виробляється в яєчниках, а це є найбільш безпечним по відношенню до здоров’я плода. За умов мікронізації препарату забезпечується збільшення площі всмоктування та ступеня проникнення діючої речовини, що сприяє швидкому вивільненню прогестерону і більш швидкому досягненню його стабільної концентрації.

Порівняльне дослідження застосування вагінального та перорального прогестерону показало, що за умов вагінального введення в плазмі крові утворюються значно вищі концентрації прогестерону, що пов’язують, насамперед, зі швидким та ефективним всмоктуванням мікронізованої форми зі слизової піхви, а також відсутність ефекту «першого проходження» крізь печінку. Проте порівняльне вивчення сироваткових концентрацій прогестерону після його вагінального та внутрішньом’язового введення показало, що при вагінальному введенні вони були меншими [56, 57]. Поряд із цим інші дослідження показали, що, незважаючи на невисокі концентрації прогестерону в сироватці крові, клінічно ефективні концентрації на рівні матки були отримані навіть за вагінального застосування невисоких доз мікронізованого прогестерону. Водночас при парентеральному введенні прогестерону його концентрації в матці у 8 разів нижчі, ніж при вагінальному застосуванні. Це пов’язують із тим, що за вагінального введення прогестерон транспортується безпосередньо в ендометрій унаслідок резорбції з піхви через його достатньо розвинуту венозну та лімфатичну систему, що є фізіологічним місцем накопичення гормона [55, 58]. Застосування мікронізованого прогестерону інтравагінально створює умови для зниження медикаментозного навантаження, оскільки дає змогу зменшити дози препаратів, що найбільш часто призначаються в терапії супроводу, при цьому мінімізує системні побічні ефекти, а спричиняє лише місцеві реакції у вигляді дискомфорту та виділень. Необхідна добова терапевтична доза мікронізованого прогестерону коливається і підбирається індивідуально.

Щодо сублінгвального шляху введення мікронізованого прогестерону необхідно враховувати зменшення біодоступності препарату порівняно з вагінальним введенням за рахунок проходження через травний тракт і печінку. Отже, вищезазначений шлях введення препарату прогестерону доцільний із позиції збільшення його концентрації в сироватці крові. Проте, на думку репродуктологів, за невиношування вагітності важливим є, передусім, забезпечення адекватних концентрацій прогестерону в матці, і саме вагінальний метод застосування прогестерону є найбільш ефективним [55].

Таким чином, із метою пошуку найбільш ефективної формули та форми застосування прогестерону було проведено багато порівняльних досліджень вітчизняними та зарубіжними вченими. Незважаючи на проведені дослідження, остаточно не встановлено, яким препаратам необхідно віддавати перевагу та за яких умов, тож пошук «ідеального» препарату прогестерону та способу його введення на ранніх термінах гестації ще й досі залишається актуальним.

Резюмуючи вищезазначене, слід відмітити, що ранні репродуктивні втрати є поліетіологічною патологією. Незважаючи на велику кількість проведених досліджень, що присвячені вирішенню цієї проблеми, багато аспектів етіології та патогенезу залишаються недостатньо вивченими, особливо з урахуванням досить високої частоти нез’ясованих причин спонтанного переривання вагітності. Таким чином, уточнення механізмів патогенезу, встановлення маркерів ранньої діагностики ускладненого перебігу вагітності та розроблення диференційованих підходів до лікування дасть змогу покращити результати терапевтичних заходів і зменшити частоту репродуктивних втрат, що і стало метою нашого дослідження.

Матеріали та методи дослідження

У дослідження включено 310 вагітних жінок на термінах гестації 5-12 тижнів: 200 жінок із загрозою викидня, 80 жінок із викиднем, що не відбувся, 30 жінок із нормальним перебігом вагітності. Проведено комплексне обстеження: клініко-лабораторне, ультразвукове, допплерометричне, гормональне та молекулярно-генетичне дослідження.

Результати дослідження

Аналіз допплерометричних показників маткового кровотоку в жінок із фізіологічним перебігом вагітності показав наявність достовірної різниці між показниками пульсового індексу та систоло-діастолічного співвідношення в домінантній (1,94±0,08 і 3,97±0,31) та субдомінантній матковій артерії – МА (2,29±0,07 і 5,95±0,28) за рахунок зниження судинного опору та посилення інтенсивності кровотоку по домінантній матковій артерії. Відповідність індексів судинної резистентності гестаційному терміну вагітності за наявності асиметрії між допплерометричними показниками домінантного та субдомінантного русла, що знаходилась у межах 15-20%, вважалася сприятливою ознакою (рис. 2).

За умов загрозливого викидня відзначалася протилежна спрямованість гемодинамічних процесів у басейні маткових артерій, що проявлялося достовірним підвищенням індексів судинного опору в субдомінантному судинному руслі, а саме пульсового індексу (2,89±0,22) та систоло-діастолічного співвідношення (8,48±0,61) на тлі помірного підвищення резистентності в домінантних маткових судинах (2,29±0,07 та 5,95±0,28), що свідчило про патологічне зниження інтенсивності кровотоку в маткових судинах, а також дворазовим зменшенням притаманної фізіологічному перебігу вагітності асиметрії між допплерометричними показниками (рис. 3).

Зміни маткової гемодинаміки за умов викидня, що не відбувся, полягали в достовірному зростанні показників судинного опору (пульсового індексу й систолодіастолічного співвідношення) в домінантній МА та відсутності асиметрії між показниками домінантного (2,37±0,11 і 6,61±0,47) й субдомінантного русла (2,46±0,13 і 6,37±0,52), що може вважатися проявом декомпенсації гемодинамічної системи.

Допплерометричне дослідження маткового кровотоку на рівні спіральних артерій у жінок з ускладненим перебігом вагітності показало зростання судинного опору в спіральних артеріях, що за умов загрозливого викидня та викидня, що не відбувся, проявлялося достовірним збільшенням систоло-діастолічного співвідношення.

Імовірно, виявлені порушення маткового кровотоку на рівні домінантної та субдомінантної маткових артерій, спіральних артерій, які були відзначені за умов загрозливого викидня та викидня, що не відбувся, виникають на тлі гормонального дисбалансу і свідчать про порушення процесів трофобластичної інвазії та формування преплацентарного кровотоку, а отже, є маркером ускладненого перебігу вагітності ще на доклінічній стадії, що потребує своєчасного диференційованого лікування й динамічного спостереження.

Проведене гормональне дослідження жінок із загрозою викидня встановило, що у 33,8% жінок показник концентрації прогестерону був низьким порівняно з показником контрольної групи, у 35% пацієнток його концентрація відповідала показнику контрольної групи, у 31,2% жінок відзначався підвищений рівень цього гормона, що мало місце у жінок з обтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, які отримували препарати прогестерону з ранніх термінів гестації. За даними гормональної кольпоцитології, в усіх жінок із загрозою викидня була наявна прогестеронова недостатність. Таким чином, у 68,7% випадків спостерігалася невідповідність сироваткових концентрацій прогестерону й естрадіолу даним гормональної кольпоцитології в жінок цієї групи, що, на нашу думку, може вважатися непрямою ознакою порушення рецептивності органів-мішеней до стероїдних гормонів, а ступінь такої невідповідності свідчить про тяжкість змін, що в результаті потенціює розвиток і підтримання загрози переривання вагітності.

У жінок із викиднем, що не відбувся, спостерігалося достовірне зниження сироваткових концентрацій естрадіолу (1,68±0,69 нмоль/л) і прогестерону (48,6±16,7 нмоль/л) порівняно з відповідним показником у жінок із загрозою викидня та фізіологічним перебігом вагітності (р<0,05).

При плануванні молекулярно-генетичного дослідження було обрано гени-кандидати та їх поліморфні варіанти, які, за науковими джерелами, можуть бути причетні до підтримання гормонального гомеостазу у жінок: ген рецептора естрогенів ESR1 (T397C, A351G) та ген рецептора прогестерону PGR (T1/T2). Ураховуючи необхідність оцінювання результатів лікування вагітних жінок із загрозою викидня на ранніх термінах залежно від генетичних особливостей гормонального гомеостазу, було заплановано визначення поліморфізму гена MDR1 (C3435T), задіяного у транспорті та перетворенні гормональних сполук ендогенного походження та ліків.

Як показали дослідження, у жінок досліджуваних груп було виявлено статистично значимі відмінності в розподілі генотипів за генами PGR та MDR1. У жінок із загрозою викидня була статистично значимо збільшена частота виявлення генотипу Т1/Т1 (70,59%) на відміну від жінок із викиднем, що не відбувся (42,86%). Під час розрахунку показника співвідношення шансів було виявлено протективний ефект цього генотипу щодо завмирання вагітності на ранніх термінах гестації.

Генотип Т1/Т2 навпаки, достовірно частіше виявлявся у жінок із втратами вагітності (52,38%) на відміну від жінок із загрозою викидня (27,45%). За наявності генотипу Т1/Т2 було визначено майже трикратне зростання ризику переривання вагітності в обстежених жінок (χ²=4,08, p=0,04, ВР 2,91, 95% ДI 1,01-8,34). Для поліморфних варіантів гена ESR1 не було виявлено достовірних відмінностей у розподілі генотипів у групах обстежених жінок.

Згідно з отриманими результатами дослідження в жінок із загрозою викидня була статистично значимо більша частота виявлення генотипу 3435СС за геном MDR1 (41,18%) і менша – генотипу 3435ТТ за геном MDR1 (11,76%) порівняно з жінками з викиднем, що не відбувся, у яких частота цих генотипів становила 14,29% і 38,10% відповідно. При розрахунку показника співвідношення шансів було виявлено протективний ефект генотипу 3435СС за геном MDR1 до переривання вагітності, а для генотипу 3435ТТ за геном MDR1 встановлено асоціацію зі зростанням ризику переривання вагітності у жінок (ВР 4,62, 95% ДI 1,36-15,72).

Отримані результати свідчать про те, що раннє переривання вагітності асоціюється з наявністю в жінок несприятливих поліморфних варіантів генів рецептора прогестерону (генотип Т1/Т2) і гена, відповідального за транспорт і перетворення прогестерону MDR1 (генотип ТТ), що вказує на можливе зниження біодоступності прогестерону в цього контингенту пацієнток. Отже, за наявності комбінації несприятливих поліморфних варіантів вищевказаних генів достовірно підвищується ризик переривання вагітності (рис. 4).

Це вказує на необхідність сукупного дослідження поліморфізму генів рецептора естрогенів і прогестерону та гена, відповідального за транспорт і перетворення стероїдних гормонів (MDR1) у жінок з ускладненим перебігом вагітності й невиношуванням вагітності. Встановлення несприятливих комбінацій поліморфних варіантів зазначених генів свідчить про імовірне зниження біодоступності прогестерону, що має враховуватися під час вибору гормонального препарату та методу його введення.

Виходячи з отриманих результатів дослідження нами був розроблений диференційований підхід до комплексної терапії загрозливого викидня на ранніх термінах гестації. З метою оцінки ефективності запропонованого лікування жінки були розподілені на групи залежно від отриманого лікування. В основну групу включено 51 жінку, вибір гормонального препарату ґрунтувався на результатах молекулярно-генетичного дослідження. Групу порівняння склали 50 жінок із загрозою викидня, які отримували лікування згідно з протоколом МОЗ України (наказ МОЗ України від 03.11.2008 № 624).

Беручи до уваги те, що вагінальне застосування препарату забезпечує швидку адресну доставку діючої речовини до органів-мішеней і виключає необхідність його довгого шляху транспортування по великому колу кровообігу, це добре поєднується та узгоджується з отриманими результатами проведеного молекулярно-генетичного дослідження обстежених жінок, що засвідчили високу частоту несприятливих комбінацій поліморфізму гена рецептора прогестерону PGR та гена множинної резистентності до ліків (MDR1), що є відповідальним за транспорт прогестерону в клітину. Таким чином, було зроблено припущення про те, що завдяки виключенню необхідності взаємодії транспортних білків і прогестерону буде отримано більшу концентрацію прогестерону в кінцевому місці призначення (в ендометрії), що зумовить підвищення ефективності лікування в цієї категорії жінок.

Таким чином, жінкам із генотипом T1/T2 та T2/T2 за геном рецептора прогестерону PGR і генотипом 3435ТТ за геном MDR1 з метою гормональної корекції в комплексі зберігаючої терапії призначався мікронізований прогестерон вагінально, решта жінок отримували ін’єкційну форму прогестерону. З метою лікування застосовували препарат Ендометрин, який є натуральним мікронізованим прогестероном у вигляді спеціально розробленої швидкорозчинної лікарської форми – таблетки без оболонки для вагінального застосування. Препарат призначали по 100 мг 2-3 рази на добу, тривалість лікування встановлювалася в індивідуальному порядку під контролем клінічних показників і даних гормонального дослідження.

У динаміці лікування клінічне поліпшення, а саме зменшення або відсутність больових відчуттів і кров’яних виділень зі статевих шляхів, спостерігалося після першого тижня від початку лікування у більшості пацієнток обох груп.

Поліпшення гормонального гомеостазу, зменшення ступеня прогестеронової недостатності відзначалося в середньому майже в половини жінок через 2 тижні і в більшості жінок через 3 тижні на тлі нормалізації сироваткових показників прогестерону й естрадіолу.

За результатами ехографії, позитивна динаміка відзначалася через 8-10 днів, що проявлялось у зникненні гіпертонусу матки та наявності інволютивних змін із боку субхоріальної гематоми в більшості жінок.

Проведена терапія сприяла поліпшенню маткової гемодинаміки, що полягало в зменшенні судинного опору та зростанні інтенсивності кровотоку в маткових і спіральних артеріях, що проявлялося зменшенням систоло-діастолічного співвідношення. Відтак середній показник пульсового індексу в домінантній і субдомінантній артерії у динаміці лікування в обстежених жінок за групами склав, відповідно, в основній групі 1,93±0,11 і 2,33±0,12, у групі порівняння – 1,98±0,11 та 2,42±0,18, що відповідало показникам контрольної групи – 1,94±0,08 і 2,29±0,07 (р>0,05).

Аналіз змін систоло-діастолічного співвідношення в домінантній і субдомінантній артерії в динаміці лікування в обстежених жінок свідчить, що його середні показники становили в основній групі 4,43±0,38 і 6,49±0,33, у групі порівняння – 5,21±0,43 та 6,82±0,41, що також відповідало показникам контрольної групи – 3,97±0,31 та 5,95±0,28 (р>0,05).

Аналіз поліморфних варіантів генів PGR (T1/T2), ESR1 (T397C, A351G), MDR1 (C3435T) в обстежених жінок із пролонгованою вагітністю показав, що лікування прогестеронової недостатності було ефективним за умови оптимального вибору препарату з урахуванням генетичних особливостей пацієнток. При встановленні генотипів T1/T2 по гену PGR і 3435ТТ по гену MDR1 оптимальним і ефективним є вагінальне застосування мікронізованого прогестерону з метою корекції прогестеронової недостатності.

Як показали результати дослідження, за умов дотримання запропонованої схеми лікування у жінок основної групи репродуктивною втратою завершилися 5% вагітностей проти 14,0% втрат у групі порівняння, а середній сумарний показник ефективності лікування в основній групі склав 95% проти 86,0% у групі порівняння.

Таким чином, для підвищення ефективності лікування невиношування вагітності необхідно на прегравідарному етапі проводити визначення поліморфізму генів рецептора прогестерону PGR (Т1/Т2), рецептора естрогенів ESR1 (T397C), ESR1 (A351G), а також визначення поліморфізму гена MDR1 (C3435T), відповідального за транспорт і перетворення стероїдних гормонів, з метою підбору оптимальної мінімальної дози та методу введення препарату для отримання достатнього ефекту й безпечного пролонгування вагітності.

Розроблений і впроваджений диференційований комплексний підхід сприяв підвищенню ефективності лікування та зменшенню частоти репродуктивних втрат в 2,8 рази, а це свідчить про те, що цей напрямок є перспективним як для науки, так і для практики.

Таким чином, особливо важливим є той факт, що при встановленні генотипів T1/T2 по гену PRG та 3435TT по гену MDR1 вагінальне застосування мікронізованого прогестерону з метою корекції прогестеронової недостатності є найбільш оптимальним та ефективним.

Висновки

Ранні втрати вагітності характеризуються багатофакторністю етіології та патогенезу. Виявлення причин виникнення ускладнень у цей період є ключовим моментом для кожного лікаря.

Використання сучасних інноваційних технологій, таких як допплерометричне дослідження, вкаже на доклінічні ознаки порушень формування матково-плацентарного кровообігу, що забезпечить можливість провести своєчасну корекцію.

Численні дослідження підтверджують, що жінки групи ризику з невиношуванням вагітності потребують проведення генетичного обстеження (вивчення поліморфізму генів рецепторів прогестерону й естрадіолу, а також гена, відповідального за їх транспорт і перетворення) з метою призначення гормонотерапії з ранніх строків гестації.

Використання мікронізованого прогестерону (Ендометрин) вагінально в комплексі зберігаючої терапії загрози переривання вагітності ранніх термінів найбільш прийнятне з позиції гормональної корекції, а також сприяє поліпшенню маткового кровотоку завдяки високій біодоступності, що є однією з умов успішного завершення вагітності.

Список літератури знаходиться в редакції.